Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh

Chương 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Chương 2: Tổng quan tài liệu 4 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ 2.1. Rối loạn chuyển hóa lipid và lipoprotein 2.1.1. Chuyển hóa lipid và lipoprotein 2.1.1.1. Các thành phần lipid máu Lipid trong cơ thể sinh vật gồm các dạng sau đây: Triglycerid (TG), phospholipid, cholesterol (CT) và một số chất khác ít quan trọng hơn [2]. Lipid của tế bào: Lipid trong tế bào gồm hai thành phần chính, lipid cấu trúc (là thành phần của màng tế bào và các phần khác trong tế bào) và mỡ trung tính được dự trữ trong các tế bào mỡ. Khi nhịn đói cơ thể sẽ huy động mỡ dự trữ nhưng vẫn duy trì các lipid cấu trúc. Lipid trong huyết tương: Các lipid trong huyết tương không lưu thông dưới dạng tự do. Acid béo tự do (do sự thuỷ phân TG trong mô mỡ) gắn kết với albumin; còn CT,TG và phospholipid được chuyên chở dưới hình thức các tiểu phân lipoprotein (LP). * Triglycerid : TG huyết tương được tái tổng hợp chủ yếu tại ống tiêu hoá và sinh tổng hợp tại gan, sau đó đi vào máu dưới dạng lipoprotein. TG tạo năng lượng sẵn sàng cho cơ thể sử dụng, qua tác dụng của men lipoprotein lipase (LPL). Acid béo tự do từ phản ứng thuỷ phân TG sẽ được tế bào bắt giữ, hoặc để dự trữ tại mô mỡ, hoặc oxy hoá tại cơ. Như vậy tăng TG máu có thể là hậu quả của tổng hợp TG quá mức hoặc giảm thoái biến TG hoặc cả hai. * Phospholipid : Phospholipid là thành phần của màng tế bào, có thành phần hoá học gồm một hay nhiều acid béo, một gốc acid phosphoric và một base nitrogen. Có ba loại phospholipid chính là lecithin, cephalin, sphingomyelin. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 5 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Phospholipid được tổng hợp tại gan và tế bào ruột. Phospho từ thức ăn không được hấp thu mà bị phospholipase trong dịch tiêu hoá ruột thuỷ phân cho ra lypophosphatid và acid béo. *Cholesterol : Khác hẳn cấu trúc của một số dạng lipid chính của cơ thể như TG và phospholipid, cholesterol có cấu trúc nhân vòng steroid (Hình 2.1), nhóm ở vị trí thứ 3 có thể tự do hoặc kết hợp với một gốc acid béo, vì vậy có 2 loại cholesterol là cholesterol tự do và cholesterol ester hoá [37]. Hình 2.1: Công thức cấu tạo của Cholesterol Chức năng của cholesterol: cholesterol là thành phần cần thiết của màng tế bào, cần thiết cho sự vận chuyển qua màng của các LP trong huyết thanh, cần thiết cho sự vận chuyển TG. Cholesterol là tiền chất của acid mật, các steroid thượng thận và các hormone sinh dục. Cholesterol không thể vận chuyển tự do trong huyết tương vì là chất không tan trong nước [2], [11], [32] cho nên nó phải vận chuyển trong những phức hợp với protein gọi là lipoprorein. Protein trong thành phần của LP được gọi là apoprotein. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 6 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Phân loại bằng phương pháp điện di : - Từ cực âm sang cực dương, chúng ta có : + Chylomicron. + β lipoprotein tương ứng với LDL. + Pre β lipoprotein tương ứng với VLDL. + α lipoprotein tương ứng với HDL. Hình 2.2: Điện di lipoprotein [17] Ngoài các thành phần trên, người ta phát hiện thêm Lipoprotein (a), lipoprotein này do gan tổng hợp với số ít có cấu trúc tương tự như LDL nhưng có thêm một protein gắn vào ApoB100 gọi là Apo(a). Apo(a) là một lycoprotein có phân tử lượng cao, có cấu trúc rất giống plasminogen và có thể gắn với fibrin ngăn sự ly giải fibrin, khởi đầu cho quá trình tạo mãng xơ vữa từ fibrin đọng ở các vị trí tổn thương mạch máu và tạo điều kiện cho tắc mạch. Theo nghiên cứu hiện nay Lp(a) có thể là YTNC độc lập của bệnh ĐMV, nếu nồng độ > 25- 30mg/d [8], [13]. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 7 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Bảng 2.1: Thành phần và tính chất của lipoprotein [17] Thành phần và tính chất Chylomicron VLDL LDL HDL Tỷ trọng Hệ số nổi: Sf (1,063) Kích thước (nm) Thành phần %: + Protein +Triglycerides + Cholesterol + Phospholipdes 0,93-0,94 >400 >120 0,5-2 84-87 5-7 4-7 0,9-1,006 20-400 30-100 7-13 50-60 13-18 12-19 1,006-1,063 0-20 21-25 21-25 10-12 35-45 22-24 1,063-1,210 <0 7-15 45-55 3-7 17-22 27-30 2.1.1.2. Cấu trúc của lipoprotein Lipoprotein là những tiểu phân hình cầu gồm phần lõi kỵ nước có chứa TG, cholesterol ester không phân cực được bao quanh bởi lớp vỏ gồm phospholipid, cholesterol tự do (không ester hóa) và apoprotein. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 8 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Hình 2.3: Cấu trúc của lipoprotein [2] Các Apolipoprotein Apolipoprotein được viết tắt là Apoprotein. Các Apoprotein được đặt tên theo chữ cái Latinh và chữ số kèm theo như ApoA1, ApoA2, ApoB48, ApoB100, ApoCI, ApoE … Apoprotein có các chức năng sau + Vận chuyển lipid. + Hoạt hóa hoặc ức chế một số ezym trong chuyển hóa lipoprotein như ApoA1 hoạt hóa LCAT, ApoCIII ức chế LPL, … + Nhận diện các thụ thể trên bề mặt tế bào là lipoprotein được gắn kết thu nạp vào tế bào và sau đó được chuyển hóa. Apoprotein gắn kết không đồng hóa trị với lipid và nằm trên bề mặt của hạt lipoprotein. Thành phần Apoprotein khác nhau tùy loại lipoprotein. Ví dụ: LDL có ApoB100, HDL có ApoA1, ApoA2. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 9 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ 2.1.1.3. Chuyển hóa lipid và lipoprotein [2], [13], [17] Lipoprotein được chuyển hóa theo 2 con đường: ngoại sinh và nội sinh. Hình 2.4: Chuyển hóa lipoprotein qua đường nội sinh và ngoại sinh [12] * Đường ngoại sinh Chylomicron (CM) Chylomicron được hình thành từ ruột non chứa nhiều TG có nguồn gốc thức ăn. CM được hấp thu qua niêm mạc ruột vào mạch bạch huyết rồi vào ống ngực trước khi vào hệ thống tuần hoàn. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 10 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ - Trong máu, dưới tác dụng của men LPL, 70-80% TG trong nhân của CM được thủy phân. Chính sự thủy phân này đã phóng thích acid béo tự do cho mô sử dụng. - CM sau khi bị thủy phân TG gọi là CM tàn dư (Remnant) có thành phần cholesteryl ester cao hơn TG. CM tàn dư được TB gan nhận dạng giữ lại (qua thụ thể CM tàn dư) và thoái hóa trong TB gan. Quá trình chuyển hóa CM kéo dài 8- 10 giờ (lấy máu XN lúc đói, cách bữa ăn cuối cùng 12 giờ, sẽ không có CM trong huyết tương). CM và CM tàn dư chuyên chở lipid trong khẩu phần ăn từ ruột. Đây là đường chuyển hóa ngoại sinh. * Đường nội sinh Các lipoprotein: VLDL, IDL, LDL và HDL được chuyển hóa theo con đường nội sinh và thông qua con đường này các lipoprotein làm nhiệm vụ vận chuyển cholesterol theo những con đường trái ngược nhau: - VLDL, IDL và LDL vận chuyển cholesterol từ gan tới các TB ngoại biên. - Ngược lại HDL có nhiệm vụ vận chuyển lượng cholesterol từ TB ngoại biên về gan để gan oxy hoá và đào thải ra ngoài theo đường mật. Chuyển hóa VLDL VLDL được tổng hợp ở gan. Nhân VLDL chứa chủ yếu là TG, vỏ ngoài của VLDL gồm có phospholipids, cholesterol không ester và ApoB100. Gan phóng thích VLDL vào huyết tương. Trong huyết tương, dưới tác dụng của men LPL (ở nội mạc mao mạch), thành phần TG trong VLDL được thuỷ phân. Sự thủy phân này xảy ra từ từ làm cho VLDL nhỏ dần và đặc dần lại. Phần tàn dư của VLDL gọi là IDL . tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 11 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Chuyển hóa IDL Chuyển hóa của IDL cũng giống như CM tàn dư, một phần bị bắt giữ ở gan, phần IDL còn lại tiếp tục bị thủy phân bởi LPL chuyển thành LDL. Như vậy, lượng LDL trong huyết tương bị ảnh hưởng trực tiếp bởi sự tổng hợp và thoái giáng của VLDL . Chuyển hóa LDL - LDL được tạo ra từ sự chuyển hóa của IDL. - IDL bị lấy đi nhiều TG trong nhân, nhiều protein bề mặt và nhận thêm cholesterol ester để chuyển thành LDL. Vậy khi LDL được hình thành thì nhân của nó chủ yếu là cholesterol ester trong khi nhân của VLDL và IDL chủ yếu là TG và apoprotein B100 là protein bề mặt duy nhất còn lại từ các protein bề mặt của VLDL.. - Chức năng chính của LDL là vận chuyển cholesterol đến gan và các tế bào ngoài gan để tạo cấu trúc cơ thể và chuyển hóa. Mặc dù có kích thước nhỏ nhưng nó chuyên chở vào khoảng 70% tổng lượng cholesterol trong huyết tương. - Khoảng 80% LDL bị loại khỏi huyết tương qua thụ thể LDL ở tế bào gan và ở tế bào ngoại biên (không phải tế bào gan). + Ở cơ thể người bình thường, LDL thoái giáng chủ yếu theo con đường receptor nội bào. Con đường này được điều hòa trực tiếp bởi lượng cholesterol tự do nội bào. Khi cholesterol trong nội bào tăng, TB sẽ tự điều hòa theo 3 cơ chế : (l) Ức chế HMG-CoA reductase, làm giảm cholesterol nội bào. (2) Ức chế tổng hợp thụ thể LDL, làm giảm quá trình bắt giữ LDL và giảm lượng cholesterol tự do nhập TB. (3) Kích thích quá trình tạo cholesterol ester nhờ enzym ACAT. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 12 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Khi lượng cholesterol dự trữ bị cạn, cơ chế ức chế ngược sẽ mất đi và tế bào bắt đầu tạo ra thụ thể LDL mới (để tăng thu nhận LDL) và tiếp tục sinh tổng hợp cholesterol nội bào. Hình 2.5: Chuyển hóa LDL bằng con đường thụ thể LDL [2] Tuy nhiên có một số LDL bị biến đổi dưới tác nhân hóa học trong máu. Những tác nhân này tác động trên lớp vỏ LDL, làm lớp apo bị biến đổi khiến cho các thụ thể LDL (ở tế bào gan và các tế bào có nhân khác) không nhận dạng được, nên tiếp tục đi lơ lửng trong máu và lại tiếp tục bị biến đổi. LDL càng bị biến đổi thì càng trở nên xa lạ và cuối cùng bị TB thực bào nuốt. TB thực bào cũng có thụ thể nhận dạng LDL biến dạng nhưng không điều hòa được. Vì vậy TB thực bào nuốt LDL liên tục. TB thực bào này len lõi vào nội mạc mạch máu để bắt đầu tiến trình XVĐM. Ở người bình thường chỉ có 10% LDL thoái giáng theo con đường này. + Ở người bệnh, trong trường hợp LDL bị thay đổi do tác động của gốc tự do (peroxy hóa,đường hóa) làm tăng thoái giáng LDL theo con đường thực bào và do đó nguy cơ XVĐM cũng tăng. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 13 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Một số bệnh di truyền như thiếu thụ thể LDL, dẫn đến LDL tích tụ nhiều trong máu, LDL đi lang thang trong máu nên dễ bị oxy hóa và bị TB thực bào nuốt, từ đó khởi đầu cho quá trình XVĐM. Chuyển hóa HDL (Sự vận chuyển ngược cholesterol) Thành phần cholesterol trong tế bào cũng được điều hoà một phần bởi hệ thống vận chuyển ngược. Apoprotein chủ yếu của HDL là ApoA-I được tổng hợp tại gan và ruột non. Các HDL mới được tổng hợp này sẽ tương tác với các tế bào ngoại biên để lấy đi CT tự do dư thừa ở màng tế bào, ở các tế bào chết và cholesterol được phóng thích từ các tế bào tái sinh. Cholesterol này, dưới tác dụng của men LCAT, sẽ được ester hoá thành cholesterol - ester bằng cách chuyển các acid béo từ phospholipid tới gắn vào nhóm OH của cholesterol [53]. Quá trình này xảy ra ở trong những đĩa HDL mới được hình thành để tạo ra đĩa HDL có hình cầu lớn hơn gọi là HDL3. HDL3 tiếp tục bị men LCAT chuyển hoá tích tụ thêm cholesterol - ester để thành phân tử HDL2. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 14 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Hình 2.6: Vận chuyển ngược Cholesterol HDL2 có thể chuyển chọn lọc các cholesterol - ester của nó cho gan hoặc cho các LP có thành phần Apo B100 dưới tác dụng của CETP. Gan thu nhận LDL nên các cholesterol - ester này cuối cùng cũng trở về gan. Ngoài ra HDL2 có thể bị thuỷ phân thành HDL3 dưới tác dụng của HL. Tại gan, cholesterol - ester có nguồn gốc từ HDL2 hoặc LDL đều tập trung vào hồ chứa cholesterol của gan để dùng cho việc tổng hợp acid mật. Cuối cùng CT được bài tiết ra khỏi cơ thể dưới dạng acid mật hay dạng cholesterol tự do trong mật. 2.1.2. Rối loạn chuyển hóa lipid và lipoprotein 2.1.2.1. Định nghĩa rối loạn chuyển hóa lipid và lipoprotein [26],[30], [42] tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 15 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ Không bệnh ĐMV Mong muốn Giới hạn Cao - Cholesterol TP 240mg/dl - Triglycerid 200 mg/dl - LDL-Cholesterol 160mg/dl - HDL-Cholesterol > 40 mg/dl ( 60mg/dl là cao) - Đo CT, TG, HDL-C và LDL-C có thể giúp biện luận rối loạn chuyển hóa lipid trong đa số trường hợp. - Thông thường, người ta chỉ XN CT, TG và HDL-C, từ đó tính ra LDL-C theo công thức của Friedwald : LDL-C (mmol/l) = CT - HDL-C - TG/ 2,2. Hoặc LDL-C (mg/dl) = CT - HDL-C - TG/ 5. TG/ 5 = Cholesterol của VLDL. Công thức nầy chỉ áp dụng được nếu TG < 4,5mmol/ 1 hoặc < 400mg/dl. Bảng 2.2: Phân loại Cholesterol toàn phần, LDL-C, HDL-C và Triglycerid theo NCEP-ATP III Lipid máu (mg/dl) Phân loại Cholesterol toàn phần: <200 200-239 > 240 - Mong muốn - Giới hạn cao - Cao LDL-C: <100 100-129 130-159 - Tối ưu - Gần tối ưu - Giới hạn cao tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 16 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ 160-189 >190 - Cao - Rất cao HDL-C <40 >60 - Thấp - Cao Triglycerid : <150 150 -199 200 – 499 500 - Bình thường - Giới hạn cao - Cao - Rất cao 2.1.2.2. Phân loại rối loạn lipid máu Bảng 2.3: Phân loại rối loạn chuyển hóa lipid kiểu Fredrickson [13] Lipid Type I Type IIa Type IIb Type III Type IV Type IIV - CT - CT - Tăng Lipoprotein + +++ Chylomicron (CM) ++ BT LDL ++ ++ LDL VLDL + ++ -Tàn dư VLDL Tàn dư CM BT/+ ++ VLDL + +++ VLDL CM và tàn dư CM Phân loại theo Degennes - Tăng CT đơn thuần: CT > 200mg/dl và TG < 200mg/dl. - Tăng TG đơn thuần CT 200mg/dl. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 17 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ - Tăng lipid máu hổn hợp: CT > 200mg/dl và TG > 200mg/dl. Nhược điểm của cả hai phân loại này là không đề cập đến HDL-C thấp, mặc dù HDL-C thấp thường đi kèm với TG tăng, nhưng cũng không ít trường hợp HDL-C thấp đơn thuần, mà HDL-C thấp được nhiều công trình chứng minh là YTNC độc lập của bệnh ĐMV. 2.1.2.3 Vai trò của rối loạn lipid và lipoprotein trong XVĐM [2], [13], [17], [20] * Tăng TG Lipoprotein chuyên chở TG bao gồm: Chylomicron ( CM ) và VLDL. Tuy nhiên tăng CM nguyên phát thì ít bị XVĐM, ngược lại tăng VLDL nhất là VLDL tàn dư có khả năng gây XVĐM cao. Theo các nghiên cứu trước đây thì tăng TG yếu tố nguy cơ kết hợp đối với bệnh ĐMV. Nghiên cứu PROCAM trên 1000 người trên 6 năm cho thấy tỷ lệ bệnh ĐMV tăng gấp đôi khi có sự kết hợp tàng TG với tỷ số LDL-C / HDL-C > 5 so với chỉ có tỷ số LDL-C / HDL-C > 5. Tuy nhiên trong những nghiên cứu gần đây (kể từ năm 1995) lại cho biết tăng TG là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh ĐMV. * Tăng LDL Hầu hết các nhà nghiên cứu đều cho rằng trong các loại cholesterol thì loại cholesterol được mang trong LDL là loại sinh ra XVĐM nhiều nhất. Dựa vào các nghiên cứu dịch tể học, giải phẫu bệnh và chụp động mạch vành vai trò của LDL trong sinh bệnh học và tiến triển của XVĐM giờ đây đã sáng tỏ. Tác dụng gây XVĐM của LDL, chủ yếu do : + LDL nhỏ đậm đặc. + LDL oxy hóa. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 18 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ + Những thụ thể LDL ở TB gan và các TB có nhân khác. Khi thụ thể LDL giảm thì sự dị hoá LDL sẽ giảm, dẫn đến lăng LDL trong máu : Nguy cơ gây XVĐM khi nồng độ LDL-C từ 100mg/dl trở lên. * Giảm HDL HDL cao là yếu tố bảo vệ tim thiên nhiên thông qua các cơ chế : - Duy trì chức năng nội mạc, làm chậm XVĐM. - Giảm tiếp nhận LDL. - Chống tạo huyết khối . HDL bảo vệ tim cả khi tồn tại rất nhiều yếu tố nguy cơ. * Tăng Lp (a) Theo nghiên cứu hiện nay tăng Lp(a) là YTNC độc lập của bệnh ĐMV. Tăng Lp(a) được tìm thấy ở 15-20% BN có bệnh ĐMV xảy ra sớm. 2.1.2.4. Sinh bệnh học của XVĐM * Giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của xơ vữa ĐM [13] Hiện nay có 2 giả thuyết nổi bật về cơ chế bệnh sinh của XVĐM: + Giả thuyết thứ nhất: Lipid thặng dư trong máu dưới hình thức lipoprotein thấm vào thành mạch, giả thuyết này có cơ sở dịch tể và có xác định được một số lipoprotein sinh XVĐM. + Giả thuyết thứ hai: Nội mạc bị tổn thương sẽ biểu lộ bề mặt cho tiểu cầu kết dính. Sau khi kết dính, tiểu cầu sẽ tiết ra yếu tố tăng trưởng dẫn xuất từ tiểu cầu (PDGF), chất này sẽ kích thích sự tăng sinh và di chuyển của tế bào cơ trơn. Đây là sang thương khởi đầu. Rào cản nội mạc không còn, lipoprotein sẽ vào trong thành mạch. Ngày nay người ta chấp nhận cả 2 giả thuyết, tuy nhiên các TB nội mạc không cần phải bị mất đi cho mảng xơ vữa được thành lập, vì các lipoprotein sinh xơ vữa có thể thấm qua lớp nội mạc còn nguyên vẹn để vào thành mạch. tiền mãn kinh và mãn kinh Chương 2: Tổng quan tài liệu 19 Khảo sát rối loạn chuyển hóa lipid, lipoprotein và dấu ấn tiêu xương ở phụ nữ * Quá trình XVĐM [2][13] Khởi đầu cho quá trình XVĐM là đơn bào dính vào TB nội mạc Sự kết dính này có lẽ do tác động của LDL bị oxy hóa, các lipoprotein sinh xơ vữa và có thể của cả cá