Luận văn Nghiên cứu tác dụng của carvedilol trên chức năng tâm trương thất trái trong điều trị tăng huyết áp

- 1 - Đặt vấn đề Trên thế giới, hàng năm có khoảng 13 triệu ca tử vong do các bệnh tim mạch và tại các n−ớc phát triển, có tới 50 % các tr−ờng hợp tử vong có liên quan đến bệnh tim mạch. Trong các bệnh tim mạch, tăng huyết áp hiện là mối đe doạ lớn đối với sức khỏe cộng đồng vì tỷ lệ mắc ngày một nhiều và tỷ lệ tử vong ngày một cao do các biến chứng của bệnh. Một trong các biến chứng th−ờng gặp nhất của tăng huyết áp là suy tim [17]. Quá trình tiến triển từ tăng huyết áp đến suy tim đã đ−ợc nghiên cứu khá kỹ, ở đó ng−ời ta khẳng định sự tồn tại của một tình trạng rối loạn chức năng của tim là suy chức năng tâm tr−ơng (CNTTr) thất trái. Suy CNTTr th−ờng xuất hiện rất sớm ở bệnh nhân tăng huyết áp tr−ớc khi có những triệu chứng đầu tiên của suy tim và đ−ợc coi là biểu hiện sớm của bệnh tim do tăng huyết áp. Điều trị tăng huyết áp có thể giúp cải thiện chức năng tâm tr−ơng và từ đó hạn chế đ−ợc quá trình tiến triển thành suy tim [4], [49], [61]. Các thuốc chẹn beta giao cảm (chẹn beta), thuốc chẹn kênh calci, thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin II đã đ−ợc chứng minh là có tác dụng cải thiện CNTTr thất trái ở các bệnh nhân tăng huyết áp. Chẹn beta là nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp kinh điển và nhiều thuốc trong nhóm đã chứng minh đ−ợc tác dụng cải thiện CNTTr trên bệnh nhân suy tim, khi mà CNTTr đã trở nên rất hạn chế [15], [49]. Trong tr−ờng hợp tăng huyết áp nhẹ và vừa, đa số bệnh nhân chỉ mới bắt đầu có suy giảm chức năng tâm tr−ơng và với việc sử dụng phổ biến các thuốc chẹn beta trên những bệnh nhân này đã đặt ra câu hỏi liệu bên cạnh lợi ích kiểm soát huyết áp, CNTTr đã bắt đầu suy giảm có thể đ−ợc cải thiện hay không. Carvedilol là một thuốc mới trong nhóm chẹn beta đ−ợc nghiên cứu khá kĩ về tác dụng d−ợc lý cũng nh− các thử nghiệm lâm sàng. Tác dụng làm chậm nhịp của thuốc này đối với các bệnh nhân tăng huyết áp vốn th−ờng có nhịp - 2 - tim nhanh sẽ giúp kéo dài thời kỳ tâm tr−ơng, tăng c−ờng dòng máu đổ đầy thất trái [7], [37], [39], [53]. Bên cạnh đó, tác dụng giãn mạch do chẹn thụ thể alpha và tạo oxid nitric, tác dụng chống oxy hoá có thể cũng hứa hẹn góp phần cải thiện CNTTr [47], [38]. Căn cứ vào cơ chế d−ợc lý cùng với sự hạn chế về dữ liệu lâm sàng của thuốc nói chung và của carvedilol nói riêng trên CNTTr thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp, chúng tôi thực hiện đề tài "Nghiên cứu tác dụng của carvedilol trên chức năng tâm tr−ơng thất trái trong điều trị tăng huyết áp" với các mục tiêu sau: 1. Đánh giá tác dụng của carvedilol trên huyết áp ở các bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ và vừa. 2. Đánh giá tác dụng của carvedilol trên một số thông số siêu âm Doppler tim phản ánh chức năng tâm tr−ơng thất trái ở bệnh nhân trong nghiên cứu. 3. Theo dõi các ADR gặp phải trong quá trình nghiên cứu. Qua đó, đề tài có thể đóng góp thêm bằng chứng nhằm hiểu rõ hơn tác dụng của carvedilol trên chức năng tâm tr−ơng thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp, giúp ng−ời thầy thuốc có thêm cơ sở khi theo dõi và điều trị cho các bệnh nhân này. - 3 - Phần 1 Tổng quan 1.1. Bệnh tăng huyết áp 1.1.1. Định nghĩa Bệnh tăng huyết áp là tình trạng tăng huyết áp tâm thu (≥ 140 mmHg) và/hoặc huyết áp tâm tr−ơng (≥ 90 mmHg) có hoặc không có nguyên nhân [2]. 1.1.2. Phân loại tăng huyết áp Theo Hội tăng huyết áp quốc tế - Tổ chức Y tế thế giới (WHO - ISH) thì tăng huyết áp đ−ợc chia ra làm 3 mức độ đ−ợc trình bày d−ới bảng 1.1 [62]. Bảng 1.1. Phân loại mức độ tăng huyết áp ở ng−ời ≥ 18 tuổi Giai đoạn HATT (mmHg) HATTr (mmHg) Tăng huyết áp độ I (nhẹ) 140 - 159 90 - 99 Tăng huyết áp độ II (vừa) 160 - 179 100 - 109 Tăng huyết áp độ III (nặng) ≥ 180 ≥ 110 1.1.3. Sinh lý bệnh học của tăng huyết áp Huyết áp đ−ợc quyết định bởi cung l−ợng tim và tổng sức cản ngoại vi, điều này đ−ợc thể hiện qua công thức: Huyết áp = cung l−ợng tim ì tổng sức cản ngoại vi Rất nhiều nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp đã đ−ợc thực - 4 - hiện, và ng−ời ta đ−a ra rất nhiều yếu tố có thể là nguyên nhân của tăng huyết áp. Dựa vào công thức trên, các yếu tố nào làm ảnh h−ởng đến cung l−ợng tim hay sức cản ngoại vi sẽ ảnh h−ởng đến trị số huyết áp. hình 1.1 mô tả cơ chế gây tăng huyết áp của các yếu tố này [30]. Hình 1.1. Cơ chế ảnh h−ởng của một số yếu tố lên huyết áp 1.1.4. Điều trị tăng huyết áp 1.1.4.1. Điều chỉnh lối sống Điều chỉnh lối sống giúp giảm huyết áp, tăng c−ờng hiệu lực của thuốc và giảm nguy cơ tim mạch. ISH - WHO và Liên uỷ ban Quốc gia Hoa Kỳ về dự phòng, phát hiện đánh giá và điều trị tăng huyết áp (The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure, JNC VII) khuyến cáo việc điều chỉnh lối Huyết áp = Cung l−ợng tim ì sức cản ngoại vi Tăng HA = Tăng cung l−ợng tim và/hoặc tăng sức cản ngoại vi Tự điều chỉnh Tăng nạp Na+ Giảm số l−ợng nephron Stress Thay đổi gen Béo phì Nội tiết Tái hấp thu Na+ tại thận Giảm diện tích lọc Tăng hoạt động giao cảm Renin - angiotensin Thay đổi màng tế bào Tăng insulin Tăng sinh cấu trúc nội mạch Co mạchTăng co bóp cơ tim Co tĩnh mạch Tăng thể tích dịch Tăng tiền gánh (+) (+) - 5 - sống nên thực hiện ở mọi giai đoạn của tăng huyết áp kể cả khi dùng thuốc hay không dùng thuốc [60], [62]. 1.1.4.2. Thuốc điều trị tăng huyết áp Do có rất nhiều yếu tố ảnh h−ởng trên huyết áp với các cơ chế khác nhau nên thuốc điều trị tăng huyết áp cũng rất đa dạng. Tuy nhiên, chúng đều có tác dụng hạ huyết áp do làm giảm tổng sức cản ngoại vi hoặc làm giảm cung l−ợng tim hoặc cả hai [30]. ƒ Thuốc lợi tiểu: các thuốc lợi tiểu làm giảm thể tích tuần hoàn dẫn đến làm giảm cung l−ợng tim và hạ huyết áp. Nếu điều trị lâu dài, tuần hoàn và cung l−ợng tim sẽ tự điều chỉnh dần trở lại mức cũ. Tác dụng hạ huyết áp vẫn đ−ợc duy trì do giảm sức cản ngoại vi [30]. ƒ Thuốc chẹn beta giao cảm (gọi tắt là thuốc chẹn beta) Hình 1.2. Phân loại thuốc chẹn beta adrenergic theo tính chọn lọc trên tim, hoạt tính giao cảm nội tại và tác dụng giãn mạch ngoại vi [30] Thuốc chẹn beta adrenergic Chọn lọc Không chọn lọc Có tác dụng giãn mạch Nadolol Propranolol Timolol Sotalol Tertalol Pindolol Carteolol Penbutolol Alprenolol Oxprenolo Atenolol Esmolol Metoprolol Bisoprolol Betaxolol Bevantolol Acebutolol Celiprolol Labetalol Bucidolol Carvedilol Celiprolol Nebivolol -ISA + ISA + ISA -ISA - 6 - Thuốc chẹn beta có cấu trúc t−ơng tự các chất chủ vận trên receptor beta. Sự ức chế thụ thể beta của các thuốc chẹn beta có thể tạo ra một loạt các tác dụng giúp điều hoà huyết áp bao gồm giảm cung l−ợng tim, hạn chế giải phóng renin, ức chế giải phóng catecholamin tr−ớc sinap, giảm sức cản của mạch ngoại vi... Sự phân loại của nhóm thuốc chẹn beta đ−ợc trình bày ở hình 1.2. Một thế hệ mới của nhóm thuốc này còn có tác dụng giãn mạch do ức chế thụ thể alpha1 (labetalol, bucidolol, carvedilol) và tạo oxid nitric (NO) (carvedilol, nebivolol, celiprolol). Ưu điểm của các thuốc này là có thêm tác dụng giảm sức cản ngoại vi rõ rệt do đó hạn chế đ−ợc tác dụng giảm cung l−ợng tim quá mức so với các thuốc thế hệ cũ [30]. Hiện nay các thuốc này đang đ−ợc nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm hiểu những lợi ích khác bên cạnh việc hạ huyết áp đơn thuần mang lại [16], [42], [44], [46], [98]. ƒ Thuốc ức chế men chuyển: thuốc ức chế sự tạo thành angiotensin II, một chất co mạch nội sinh rất mạnh từ đó làm giảm sức cản ngoại vi và hạ huyết áp. ƒ Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II: (còn gọi là các thuốc ức chế thụ thể AT1). Thuốc có tác dụng liên kết đặc hiệu với thụ thể AT1 của angiotensin II, do đó ức chế tác dụng của thụ thể này và làm mất hiệu lực của agiotensin II. ƒ Thuốc chẹn kênh calci: thuốc có tác dụng ức chế kênh calci chậm phụ thuộc điện thế ở các sợi cơ trơn, ngăn cản calci vào trong tế bào từ đó làm giãn mạch và hạ huyết áp. ƒ Thuốc chủ vận alpha trung −ơng: thuốc kích thích các thụ thể alpha 2 trung −ơng từ đó làm giảm tr−ơng lực giao cảm ngoại vi và hạ huyết áp. - 7 - ƒ Thuốc giãn mạch trực tiếp: thuốc kích thích mở các kênh kali phụ thuộc ATP ở màng các tế bào cơ trơn thành mạch làm cho kali thoát ra ngoài tế bào, hạn chế mở kênh calci phụ thuộc điện thế dẫn tới thiếu calci trong tế bào và gây giãn các sợi cơ [8], [30], [59]. 1.2. Suy chức năng tâm tr−ơng thất trái 1.2.1. Mức độ phổ biến của suy chức năng tâm tr−ơng thất trái Theo các nghiên cứu trong cộng đồng, với ph−ơng pháp đánh giá dựa trên siêu âm tim, ng−ời ta đã xác định đ−ợc mức độ phổ biến của suy CNTTr thất trái (suy CNTTr) vào khoảng 3% - 20%. Sở dĩ có sự dao động lớn nh− vậy vì các nghiên cứu này sử dụng các tiêu chuẩn đánh giá khác nhau [61]. Một nghiên cứu cắt ngang của Margaret và cộng sự tiến hành trên 2042 c− dân tại Olsmted County - Mỹ cho thấy khoảng 20,8% dân số có suy CNTTr mức độ nhẹ, 6,6% có suy CNTTr mức độ vừa và 0,7% có suy CNTTr mức độ nặng [35]. Nhánh nghiên cứu Augsburg MONICA (trong dự án nghiên cứu MONICA của WHO) đã thực hiện một nghiên cứu cắt ngang khác trên 1274 ng−ời dân Augsburg - Đức cho thấy có khoảng 2,8 % ng−ời trẻ và 15,8% ng−ời cao tuổi có suy CNTTr [21]. ở Canberra, Australia tỷ lệ bệnh nhân suy CNTTr là khá cao (34,7%) [10]. 1.2.2. Sinh lý thời kỳ tâm tr−ơng Thời kỳ tâm tr−ơng đ−ợc bắt đầu từ khi đóng van động mạch chủ và kết thúc khi van hai lá đóng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy thời kì tâm tr−ơng không phải là một giai đoạn thụ động của cơ tim. Có thể chia thời kỳ tâm tr−ơng ra làm 4 pha: Pha 1. Giãn đồng thể tích: đây là giai đoạn bắt đầu từ khi đóng van động mạch chủ đến khi mở van hai lá. - 8 - Pha 2. Đổ đầy nhanh: bắt đầu từ khi mở van hai lá, dòng máu đ−ợc hút từ tâm nhĩ xuống tâm thất. Quá trình này có sự giãn chủ động của tâm thất. Pha 3. Giãn tâm tr−ơng: dòng máu vẫn đ−ợc chuyển xuống tâm thất và tâm thất nhận máu một cách thụ động không tiêu hao năng l−ợng. Pha 4. Nhĩ thu: giai đoạn này t−ơng ứng với sự co của tâm nhĩ để tống máu xuống tâm thất và kết thúc khi đóng van hai lá. Đối với tâm thất, sự giãn chủ động (relaxation) xảy ra ở pha 1 và pha 2 còn sự nhận máu thụ động (compliance) đặc tr−ng cho pha 3 và pha 4. [37] 1.2.3. Sinh lý bệnh học của suy chức năng tâm tr−ơng Thời kỳ tâm tr−ơng có liên quan đến hai đặc tính cơ bản là giãn chủ động và nhận máu thụ động của thất trái. Sự suy giảm hai chức năng này gây ra sự suy giảm CNTTr: Bất th−ờng về chức năng giãn: đây là những biểu hiện sớm của bệnh tăng huyết áp hay mạch vành và có thể tiến triển nhanh hơn trong các bệnh cấp tính, ví dụ nh− thiếu máu cục bộ. Sự suy giảm chức năng giãn tâm tr−ơng có thể do nhiều nguyên nhân nh− chậm bất hoạt giai đoạn co cơ của kỳ tâm thu, thiếu đồng bộ trong quá trình giãn. Về góc độ tế bào, giãn tâm tr−ơng là quá trình chủ động do đó đòi hỏi phải có năng l−ợng. Sự suy giảm chức năng này liên quan đến sự suy giảm ATP trong tế bào cơ tim, suy giảm hoạt tính của Ca2+ATPase l−ới cơ t−ơng và tăng hoạt tính phospholamban (một protein ức chế Ca2+ATPase l−ới cơ t−ơng). Suy giảm về khả năng nhận máu: Điều này th−ờng xuất hiện ở giai đoạn muộn hơn và phản ánh tình trạng mạn tính ví dụ nh− phì đại thất trái hay xơ hoá cơ tim. Phì đại thất trái th−ờng là hậu quả của tăng huyết áp và hẹp van động mạch chủ làm tăng tính cứng (stiffness) của thành tâm thất do đó làm - 9 - tâm thất trở nên hạn chế trong việc nhận máu. Xơ hoá cơ tim do sự lắng đọng dần collagen ở khoảng gian bào cũng là một cơ chế khác gây suy CNTTr ở bệnh nhân tăng huyết áp. Ng−ời ta nhận thấy có mối quan hệ chặt giữa l−ợng collagen cơ tim cũng nh− nồng độ các yếu tố gây xơ hoá trong máu với độ cứng của thất trái ở các bệnh nhân tăng huyết áp. Ngoài ra, khả năng nhận máu còn chịu ảnh h−ởng của nhiều yếu tố nh− t−ơng tác giữa các tâm thất, đặc tính quánh đàn hồi của cơ tim, sức cản của màng ngoài tim, ứ máu mạch vành [7], [16], [28], [37], [61], [95], [39]. 1.2.4. Chẩn đoán suy chức năng tâm tr−ơng 1.2.4.1. Các ph−ơng pháp chẩn đoán suy chức năng tâm tr−ơng Để đánh giá xem liệu có dấu hiệu suy CNTTr hay không hiện nay có hai quan điểm chính: Các tác giả Mỹ (nhóm nghiên cứu Framingham Heart Study) vẫn duy trì quan điểm đánh giá CNTTr thông qua thăm dò huyết động bằng thông tim (cardiac catheterization). Đây là một ph−ơng pháp kinh điển và đ−ợc coi là "tiêu chuẩn vàng" trong chẩn đoán suy CNTTr. Tuy nhiên do là một ph−ơng pháp can thiệp có chảy máu nên khi đánh giá yếu tố lợi ích - rủi ro thì khó có thể sử dụng th−ờng quy đ−ợc. Các tác giả Châu âu trong Nhóm nghiên cứu Châu Âu về suy tim tâm tr−ơng (European Study Group on Diastolic Heart Failure) thì lại chọn siêu âm Doppler. Siêu âm Doppler là một ph−ơng pháp không can thiệp chảy máu và hiện nay đ−ợc sử dụng rất rộng rãi trong đánh giá chức năng tim. Việc áp dụng ph−ơng pháp siêu âm Doppler vào chẩn đoán suy CNTTr đ−ợc coi là một tiến bộ v−ợt bậc, mở ra một loạt nghiên cứu lớn giúp ng−ời ta hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh cũng nh− tác dụng của thuốc trên CNTTr nói chung và suy tim tâm tr−ơng nói riêng. Trong chẩn đoán suy CNTTr, ng−ời ta th−ờng sử dụng siêu âm Doppler tim để đánh giá dòng chảy qua van hai lá [37], [40]. - 10 - 1.2.4.2. Đánh giá dòng chảy qua van hai lá bằng ph−ơng pháp siêu âm Doppler Trên hình ảnh siêu âm dòng chảy qua van hai lá ở ng−ời bình th−ờng sẽ có dạng chữ M, tức là có hai cực đại. Hai cực đại này t−ơng ứng với tốc độ đỉnh của dòng máu tại pha đổ đầy nhanh (đỉnh tốc độ E, early diastolic velocity peak) và pha nhĩ thu (đỉnh tốc độ A, atrial contraction velocity peak). Thời gian giảm tốc độ E viết tắt là EDT (Early velocity deceleration time) đ−ợc xác định nh− trên hình 1.3. [4], [37]. Nếu đ−a chùm tia Doppler h−ớng lên van động mạch chủ, ta sẽ đ−ợc hình ảnh siêu âm Doppler của dòng máu qua van động mạch chủ. Do dòng máu đi xa h−ớng đầu dò Doppler nên tốc độ có giá trị âm. Khoảng thời gian từ lúc đóng van động mạch chủ tới lúc mở van hai lá (bắt đầu sóng E) sẽ là thời gian giãn đồng thể tích viết tắt là IVRT (isovolumetric relaxation time) [4]. Hình 1.3. Đ−ờng mô tả hình ảnh siêu âm Doppler qua van hai lá Đổ đầy nhanh Giãn tâm tr−ơng Nhĩ thu 0,5 1,0 v (m/s) E EDT IVRT t (ms) A - 11 - Bình th−ờng Mức độ I Mức độ II Mức độ III và IV E/A > 1 2 EDT (ms) 160 - 210 > 220 150 - 200 < 150 IVRT (ms) 70 - 90 > 95 60 - 95 < 60 Valsalva (+) Rối loạn giãn Giả bình th−ờng Hạn chế Giảm khả năng nhận máu 1.2.4.3. Phân loại suy chức năng tâm tr−ơng dựa trên siêu âm Doppler tim Các thông số cần đ−ợc quan tâm trong đánh giá CNTTr thất trái là đỉnh tốc độ E (E), đỉnh tốc độ A (A), tỷ lệ E/A, EDT, IVRT [29]. Các chỉ số này bên cạnh việc xác định có suy CNTTr thất trái hay không còn giúp đánh giá các mức độ rối loạn của chức năng này. Ng−ời ta chia rối loạn CNTTr ra làm 3 mức độ, đ−ợc mô tả và trình bày trên hình 1.4 [22], [37], [61]. Hình 1.4. Phân loại mức độ suy chức năng tâm tr−ơng thất trái trên hình ảnh siêu âm Doppler qua van 2 lá. Dựa vào một hoặc phối hợp các tiêu chuẩn trên, ng−ời ta có thể xác định và phân loại các mức độ khác nhau của suy chức năng tâm tr−ơng [37]. Mức độ I: ở ng−ời bình th−ờng, tỷ số E/A lớn hơn 1 nh−ng khi có rối loạn giãn tâm tr−ơng, tỷ số này bị đảo ng−ợc do đỉnh E giảm xuống và đỉnh A tăng lên đồng thời kéo dài EDT và IVRT. Trên lâm sàng, có thể có rối loạn cơ năng ở mức độ tối thiểu hoặc hoàn toàn bình th−ờng. Gần đây, nhiều nghiên cứu về các chỉ số này cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa giữa ng−ời bình th−ờng và bệnh nhân tăng huyết áp chứng tỏ ở bệnh - 12 - nhân tăng huyết áp th−ờng có rối loạn CNTTr [4], [32], [64]. Đa số các bệnh nhân tăng huyết áp đều có xu h−ớng tiến triển thành rối loạn mức độ I và điều này đặt ra câu hỏi liệu điều trị tăng huyết áp có giúp cải thiện các chỉ số này không [61]. Mức độ II: Khi tình trạng rối loạn tiếp tục tiến triển thì bệnh nhân chuyển sang giai đoạn giả bình th−ờng và các chỉ số siêu âm đ−ợc bình th−ờng hoá (hình 1.4). Trên lâm sàng, bệnh nhân có thể có hội chứng gắng sức ở mức độ vừa phải. Để xác định đ−ợc các bệnh nhân này, phải tiến hành thêm nghiệm pháp Valsalva. Trong quá trình tiến hành làm nghiệm pháp Valsalva, những ng−ời bình th−ờng vẫn duy trì đ−ợc trị số E/A. Với những ng−ời suy CNTTr ở giai đoạn giả bình th−ờng có sự giảm tỷ lệ E/A và sự thay đổi này là do đỉnh E giảm xuống còn đỉnh A không thay đổi hoặc tăng lên [11]. Mức độ III và IV: ở hai mức độ này, tỉ lệ E/A tăng cao trong khi EDT và IVRT rút ngắn lại. Trên lâm sàng, bệnh nhân th−ờng có khó thở khi gắng sức và có thể v−ợt qua giai đoạn III theo phân độ suy tim của Hội Tim New York (NYHA). Mức độ III khác mức độ IV là có thể có tiến triển hồi phục đ−ợc [49]. 1.2.5. Mối liên quan giữa tăng huyết áp, suy chức năng tâm tr−ơng và suy tim tâm tr−ơng. Có đến khoảng 50% bệnh nhân có dấu hiệu suy tim trong khi vẫn duy trì đ−ợc chức năng tâm thu bình th−ờng (EF > 45%) và đ−ợc gọi là suy tim tâm tr−ơng. Mặc dù tỷ lệ tử vong của suy tim tâm tr−ơng thấp hơn so với suy tim tâm thu nh−ng vẫn cao hơn đáng kể so với cộng đồng chung. Hơn nữa khi suy tim tâm tr−ơng tiến triển thì chức năng tâm thu cũng bị suy yếu và làm cho tình trạng của bệnh càng nặng nề hơn [13], [23], [34], [48]. Tăng huyết áp đ−ợc coi là một trong những nguyên nhân hàng đầu dẫn - 13 - tới suy tim tâm tr−ơng và suy CNTTr đóng vai trò hết sức quan trọng trong quá trình tiến triển này. Trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tăng huyết áp, các chỉ số phản ánh CNTTt đã thay đổi một cách có ý nghĩa so với ng−ời bình th−ờng và đa số đều có suy CNTTr ở mức độ I (rối loạn giãn). Điều này cho thấy suy CNTTr th−ờng xuất hiện sớm trong bệnh tăng huyết áp ngay cả khi ch−a có các triệu chứng suy tim trên lâm sàng. Thậm chí, ng−ời ta còn gọi đây là "bệnh suy tim tiền lâm sàng" (preclinical heart disease) và phản ánh giai đoạn sớm của bệnh tim do tăng huyết áp [30], [61]. Hình 1.5. Phân biệt suy tim tâm thu, suy tim tâm tr−ơng và suy CNTTr đơn thuần [15] Phì đại và xơ hoá cơ tim vẫn đ−ợc coi là hậu quả của tăng huyết áp cũng là một nguyên nhân gây suy CNTTr. Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ đáng kể (40% - 80%) bệnh nhân tăng huyết áp có biểu hiện của suy CNTTr tr−ớc khi xuất hiện những dấu hiệu đầu tiên của phì đại thất trái [4]. 1.2.6. Các nghiên cứu đánh giá tác dụng của thuốc trên chức năng tâm tr−ơng. Tr−ớc đây, đánh giá CNTTr là một việc hết sức khó khăn và không thể Suy chức năng tâm tr−ơng Có triệu chứng suy tim EF < 45% D ấu h iệ u Suy tim tâm thu Suy tim tâm tr−ơng Suy CNTTr đơn thuần - 14 - tiến hành th−ờng quy do sự phức tạp cũng nh− rủi ro của các ph−ơng pháp cũ. Ph−ơng pháp siêu âm tim Doppler đ−ợc ứng dụng trong đánh giá CNTTr đã mở ra một thời kì nghiên cứu về sinh lý, sinh lý bệnh học tâm tr−ơng và tác dụng của thuốc lên CNTTr. Có nhiều yếu tố có thể ảnh h−ởng lên CNTTr nên cũng có nhiều nghiên cứu về các thuốc có tác dụng trên các yếu tố này nhằm tìm ra thuốc cải thiện tình trạng suy CNTTr. Tăng huyết áp, phì đại thất trái, nhịp tim nhanh là những yếu tố th−ờng gặp nhất và có mối liên quan đến nhau trong tiến trình dẫn đến suy CNTTr, suy tim tâm tr−ơng và cuối cùng là suy tim mạn tính. Có thể đó là lý do ng−ời ta tập trung rất nhiều vào các nhóm thuốc có khả năng cải thiện các yếu tố này bao gồm nhóm thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin, thuốc chẹn kênh calci và thuốc chẹn beta. 1.2.6.1. Các nghiên cứu đánh giá tác dụng của thuốc trên CNTTr ở bệnh nhân tăng huyết áp Nh− đã trình bày, ở bệnh nhân tăng huyết áp, ng−ời ta nhận thấy có sự suy giảm CNTTr và đa số là ở mức độ rối loạn giãn. Sự suy giảm này có thể đ−ợ