24 tình trạng đồng nhiễm các týp siêu vi dengue và mức độ nặng của bệnh sốt xuất huyết

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Chuyên Đề Nhi Khoa 168 24 TÌNH TRẠNG ĐỒNG NHIỄM CÁC TÝP SIÊU VI DENGUE VÀ MỨC ĐỘ NẶNG CỦA BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Thanh Hùng*, Lê Bích Liên*, Hà Mạnh Tuấn**, Nguyễn Văn Vĩnh Châu***, Hoàng Thọ Mẫn****, Tạ Văn Trầm****, Nguyễn Lê Đa Hà*****, Hàn Khởi Quang******, Phan Lợi*******, Cameron Simmons********, Jeremy Farrar******** TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định tỉ lệ phân bố các týp siêu vi Dengue, tỉ lệ và mức độ nặng của các trường hợp đồng nhiễm siêu vi Dengue Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu mô tả hàng loạt ca đa trung tâm. Những bệnh nhân từ 1-15 tuổi sốt nghi ngờ nhiễm Dengue trong 72 giờ đầu được chọn vào nghiên cứu và xác định chẩn đoán bằng RT-PCR dương tính. Kết quả: 926 trường hợp có chẩn đoán xác định nhiễm Dengue bằng RT-PCR trên tổng số 2912 trường hợp có triệu chứng sốt nghi nhiễm Dengue ≤72 giờ đầu. Trong số các trường hợp nhiễm Dengue, tỉ lệ nhiễm các týp siêu vi là: 42,4% (393) DENV-1; 29,5% (273) DENV-2; 10,9% (101) DENV-3; 15,8% (146) DENV-4 và tỉ lệ đồng nhiễm 1à 1,4% (13). Kiểu đồng nhiễm thường gặp nhất là DENV-1/DENV-2 và DENV-1/DENV-4. Trong nhóm đồng nhiễm, 15,4% là SXH Dengue có dấu hiệu cảnh báo và 7,7% là SXH Dengue nặng. Kết kuận: Có sự hiện diện của tình trạng đồng nhiễm siêu vi Dengue ở bệnh nhân SXH. Tình trạng đồng nhiễm có thể là một trong những nguyên nhân ảnh hưởng đến diễn tiến của bệnh và cần được đánh giá ở những nghiên cứu lớn hơn về mối liên quan này. Từ khóa: Đồng nhiễm, sốt xuất huyết Dengue ABSTRACT CONCURRENT INFECTIONS BY DIFFERRENT DENGUE VIRUS SEROTYPES AND THE SEVERITY OF DENGUE HEMORRHAGIC FEVER Nguyen Minh Tuan, Nguyen Thanh Hung, Le Bich Lien, Ha Manh Tuan, Nguyen Van Vinh Chau, Hoang Tho Man, Ta Van Tram, Nguyen Le Da Ha, Han Khoi Quang, Phan Loi, Cameron Simmons, Jeremy Farrar * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 2 - 2012: 168 - 171 Objectives: To determine the frequencies of different Dengue virus serotypes, the overall prevalence of concurrent Dengue infections and the severity of these patients. Materials and Methods: Prospective multicenter case series. Patients presenting with high fever within 72 hours of onset and clinical suspicion of Dengue to the outpatient clinic were enrolled in the study and confirmed Dengue infection by positive RT-PCR. Results: 913 out of 2912 patients with ≤ 72 hours of fever were confirmed Dengue infection by positive RT- PCR. Of these true Dengue infections, the frequencies of different serotypes were: 42.4% (393) by DENV-1; 29.5% (273) by DENV-2; 10.9% (101) by DENV-3; 15.8% (146) by DENV-4 and 1.4% (13) had concurrent * Bệnh viện Nhi Đồng 1 ** Bệnh viện Nhi Đồng 2 *** Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới **** Bệnh viện Đa khoa Trung tâm Tiền Giang ***** Bệnh viện Nhi Đồng Đồng Nai ****** Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Bình Dươn ******* Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Long An ******** Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Đại học Oxford Tác giả liên lạc: ThS.BS Nguyễn Minh Tuấn, ĐT: 0938 007313, Email: minhtuandr@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 169 infections. The most common concurrent infections were DENV-1/DENV-2 and DENV-1/DENV-4. Of these total concurrent infections, 15.4% were Dengue with warning signs and 7.7% were severe Dengue. Conclusion: There is the existence of concurrent infections by different Dengue virus serotypes. Concurrent infection with two or more serotypes may be one of the causes affecting the disease progress and this association should be evaluated in larger study. Keywords: Concurrent infection, Dengue hemorrhagic fever ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt xuất huyết (SXH) là một bệnh nhiễm trùng cấp tính do siêu vi Dengue gây ra gồm 4 týp huyết thanh: DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4. Trong những vùng lưu hành dịch SXH với nhiều týp siêu vi khác nhau, tình trạng đồng nhiễm cùng lúc các týp siêu vi này ngẫu nhiên có thể xảy ra và có thể ảnh hưởng đến tình trạng của bệnh. Mặc dù trên thế giới đã có những báo cáo về tình trạng đồng nhiễm siêu vi Dengue, nhưng kết quả nghiên cứu chưa cho thấy rõ mối liên hệ giữa tình trạng đồng nhiễm và mức độ nặng của bệnh(3,5,6). Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích mô tả tỉ lệ phân bố các týp siêu vi Dengue, tỉ lệ các kiểu đồng nhiễm và mức độ nặng của các trường hợp đồng nhiễm để từ đó có thể làm cơ sở giúp cho các chương trình nghiên cứu phòng chống SXH nhằm làm giảm tỉ lệ mắc và tử vong do bệnh. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu mô tả hàng loạt ca đa trung tâm tại Thành phố Hồ Chí Minh gồm bệnh viện Nhi Đồng 1, Nhi Đồng 2, Bệnh Nhiệt Đới và các tỉnh bao gồm Bệnh viện Đa khoa Trung tâm Tiền Giang, Bệnh viện Nhi Đồng Đồng Nai, Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Bình Dương, Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Long An từ tháng 10/2010 đến 5/2012. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân đến khám tại khoa khám bệnh của các bệnh viện trên sẽ được chọn nếu hội đủ các tiêu chuẩn sau: a) Có sốt lúc đến khám (hoặc bệnh sử có sốt) và sốt < 72 giờ đầu của bệnh b) Có biểu hiện lâm sàng nghi nhiễm dengue c) Tuổi từ 1-15 d) Người thân hoặc người giám hộ có điện thoại di động e) Chấp thuận tham gia nghiên cứu bằng văn bản Tiêu chuẩn loại trừ Mọi bệnh nhân mà nhóm nghiên cứu nghĩ rằng khó có thể theo dõi bệnh Mọi bệnh nhân mà nhóm nghiên cứu tin rằng còn có một chẩn đoán bệnh khác phù hợp hơn Tất cả bệnh nhân thỏa các tiêu chuẩn nghi nhiễm Dengue trong vòng 72 giờ đầu khởi phát sốt nói trên được chọn tham gia nghiên cứu và làm đồng thời RT-PCR, công thức máu, AST, ALT, CK, albumin để tiên lượng bệnh. Bệnh nhân được theo dõi hàng ngày qua điện thoại các dấu hiệu cảnh báo sốt xuất huyết và nhập viện điều trị nếu bệnh diễn tiến nặng. Chẩn đoán sốt xuất huyết theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 2009 và dựa trên kết quả PCR dương tính. Sử dụng phân tích Shapiro-Wilk để kiểm tra các biến số liên tục có phân bố bình thường hay không. Kết quả được được trình bày dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn đối với biến số liên tục có phân bố bình thường hoặc dưới dạng trung vị và khoảng đối với biến số liên tục có phân bố không bình thường. Các biến số định tính được trình bày dưới dạng phần trăm. Kết quả phân tích được xử lý bằng phần mềm SPSS 17.0. KẾT QUẢ 926 trường hợp nhiễm Dengue chẩn đoán xác định bằng PCR trên tổng số 2912 trường hợp Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Chuyên Đề Nhi Khoa 170 có triệu chứng sốt nghi nhiễm Dengue được chọn vào nghiên cứu. Trong số các trường hợp nhiễm Dengue, tỉ lệ nhiễm các týp siêu vi là: 42,4% (393) DENV-1; 29,5% (273) DENV-2; 10,9% (101) DENV-3; 15,8% (146) DENV-4 và 1,4% (13) nhiễm đồng thời hai týp siêu vi. Sự đồng nhiễm hai týp siêu vi Dengue này như sau: - Đồng nhiễm DENV-1 với DENV-2: 6/13 trường hợp (46,2%) - Đồng nhiễm DENV-1 với DENV-4: 5/13 trường hợp (38,4%) - Đồng nhiễm DENV-2 với DENV-4: 1/13 trường hợp (7,7%) - Đồng nhiễm DENV-3 với DENV-4: 1/13 trường hợp (7,7%) Bảng 1: So sánh đặc điểm giữa nhóm đồng nhiễm và đơn nhiễm siêu vi Dengue Đặc điểm Đồng nhiễm (n=13) Đơn nhiễm (n=913) Tuổi 8,3 ±3,9 6,4 ±3,7 Giới: Nam 6 (46,2%) 515 (56,4%) WBC (/mm 3 ) 4100 (2960-8700) 7945 (5200-11600) NEU (/mm3) 2985 (1785-5525) 4900 (2900-7820) LYM (/mm3) 836 (475-3393) 1780 (1090-2900) Hctenrol (%) 36,5 (35,4-39,8%) 37,3 (35,2-39,4) PLTenrol (x103/mm3) 211 (165,5-232,0) 231 (180-288) AST (U/l) 52,5 (38,0-100,3) 43 (36-54) ALT (U/l) 24,5 (16,0-57,8) 17 (14-24) CK (U/l) 94,0 (71,3-122,5) 98 (75,8-129,0) Alb (g/l) 42,8 (40,6-44,2) 44,3 (42,3-46,2) Nhập viện 6 (46,2%) 400 (43,8%) Chẩn đoán Sốt xuất huyết Dengue 10 (76,9%) 784 (85,9%) Sốt xuất huyết Dengue có dấu hiệu cảnh báo 2 (15,4%) 85 (9,3%) Sốt xuất huyết Dengue nặng 1 (7,7%) 44 (4,8%) BÀN LUẬN Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tại Việt Nam có sự lưu hành đồng thời của 4 týp siêu vi Dengue và chiếm tỉ lệ cao nhất là DENV- 1 với 42,4% và DENV-2 với 29,5%. Kết quả này cũng phù hợp với các nghiên cứu trước đây về tỉ lệ phân bố của các týp siêu vi Dengue trong 5 năm gần đây(7). Tình trạng đồng nhiễm cùng lúc các týp siêu vi Dengue khác nhau có thể xảy ra trong những vùng lưu hành nhiều týp siêu vi của vùng dịch sốt xuất huyết. Yếu tố nguy cơ cho tình trạng đồng nhiễm nhiều týp là độc lực của siêu vi và mật độ của muỗi Aedes(3). Kết quả nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ đồng nhiễm cùng lúc hai loại týp siêu vi Dengue là 1,4%. Tình trạng đồng nhiễm xảy ra thường giữa một týp siêu vi phổ biến với một hoặc nhiều týp siêu vi còn lại trong vùng lưu hành. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tình trạng đồng nhiễm xảy ra chiếm ưu thế giữa DENV-1 với DENV-2 (46,2%), giữa DENV-1 với DENV-4 (38,4%). Ngoài ra còn có sự đồng nhiễm giữa DENV-2 với DENV-4 và DENV-3 với DENV-4. Từ báo cáo đầu tiên của tình trạng đồng nhiễm hai týp siêu vi DENV-1 và DENV-4 ở Puerto Rico vào năm 1982, từ đó đến nay đã có nhiều nước trên thế giới ghi nhận tình trạng đồng nhiễm tương tự(4). Tỉ lệ đồng nhiễm các týp siêu vi Dengue ở Indonesia 11%, Peru 8,2%, Đài Loan 9,5%, Mexico 5,2%, Ấn Độ 19%(1,5,6,8). Nhiều nước như Thái Lan, Indonesia, Honduras, Guatemala còn ghi nhận tình trạng đồng nhiễm từ 3-4 týp siêu vi Dengue(2,5). Bảng 2: Tình trạng đồng nhiễm các týp siêu vi Dengue được báo cáo ở các nước Quốc gia Báo cáo tình trạng đồng nhiễm Việt Nam Hai týp DENV-1/DENV-2, DENV-1/DENV- 4, DENV-2/DENV-4, DENV-3/DENV-4 Thái Lan(2) Hai týp DENV-1/DENV2, DENV-2/DENV- 4, ba týp DENV-1/DENV-2/DENV-3 Indonesia(5) Hai týp DENV-1/DENV-2, DENV-1/DENV- 3, DENV-2/DENV-3, DENV-2/DENV-4, ba týp DENV-1/DENV-3/DENV-4 Peru (6) Hai týp DENV-1/DENV-3 Mexico(5) Hai týp DENV-1/DENV-2, DENV-1/DENV- 3, DENV-1/DENV-4, DENV-3/DENV-4 Đài Loan(8) Hai týp DENV-2/DENV-3 Ấn Độ(1) Hai týp DENV-1/DENV-3, DENV-1/DENV- 4, DENV-2/DENV-3, DENV-3/DENV-4 Honduras(5) Hai týp DENV-1/ DENV-2, DENV- 1/DENV-4, ba týp DENV-1/ DENV- 2/DENV-4, bốn týp DENV-1/ DENV- 2/DENV-3/DENV-4 Guatemala (5) Hai týp DENV-1/ DENV-2, ba týp DENV- 1/ DENV-2/DENV-4, bốn týp DENV-1/ DENV-2/DENV-3/DENV-4 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 171 Kết quả so sánh trên cho thấy sự đồng nhiễm có thể xày ra giữa bất kỳ týp siêu vi nào trong vùng dịch. Kết quả nhiên cứu của chúng tôi cho thấy nhóm đồng nhiễm có độ tuổi trung bình lớn hơn so với nhóm đơn nhiễm. Các trường hợp đồng nhiễm có biểu hiện nặng hơn so với nhóm đơn nhiễm thể hiện qua số lượng bạch cầu, neutrophil, lymphocyte ở nhóm đồng nhiễm thấp hơn so với nhóm đơn nhiễm. Mặc dù tỉ lệ nhập viện ở hai nhóm là tương tự nhau (46,2 và 43,8%), tuy nhiên tỉ lệ SXH có dấu hiệu cảnh báo và SXH Dengue nặng ở nhóm đồng nhiễm cao hơn so với nhóm đơn nhiễm (15,4% so với 9,3% và 7,7% so với 4,3% theo thứ tự). Tỉ lệ phân bố về giới tính, các kết quả xét nghiệm ở thởi điểm tham gia nghiên cứu như hematocrit, tiểu cầu, AST, ALT, CK, albumin giữa hai nhóm đồng nhiễm và đơn nhiễm tương tự như nhau. Tác giả Bharaj cũng nhận thấy các trường hợp đồng nhiễm có biểu hiện nặng hơn so với các trường hợp đơn nhiễm(1). Tuy nhiên, các nghiên cứu của Manami E, Figueiredo RM, Lorono-Pino MA cho thấy những trường hợp đồng nhiễm siêu vi Dengue không làm tăng lên tình trạng nặng của bệnh SXH(3,5,6). Kết quả của chúng tôi cần có đánh giá trên số lượng bệnh nhân nhóm đồng nhiễm nhiều hơn để có thể so sánh về ý nghĩa thống kê. KẾT LUẬN Trong vùng dịch với sự lưu hành của nhiều týp siêu vi Dengue, tình trạng đồng nhiễm nhiều týp siêu vi có thể xảy ra và có thể làm cho biểu hiện của bệnh SXH nặng hơn. Tuy nhiên cần một nghiên cứu trên số lượng bệnh nhân lớn hơn để có thể so sánh về mặt ý nghĩa thống kê. Các chương trình giám sát dịch SXH cần lưu ý sự thay đổi của các týp siêu vi để dự báo dịch và cần nghiên cứu thử nghiệm vaccin đa giá trong phòng bệnh SXH để làm giảm tỉ lệ mắc và tử vong do bệnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bharaj P et al. Concurrent infections by all four dengue virus serotypes during an outbreak of dengue in 2006 in Delhi, India. Virol J 2008, 5:1 2. Chinnawirotpisan P et al. Detection of concurrent infection with multiple dengue virus serotypes in Thai children by ELISA and nested RT-PCR assay. Arch Virol. 2008;153(12):2225-32. Epub 2008 Nov 15. 3. Figueiredo RMP et al. Co-infection of dengue virus by serotypes 3 and 4 in patients from Amazonas, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2011 Dec;53(6):321-3 4. Gubler DJ, Kuno G, Sather GE, Waterman SH, 1985. A case of natural concurrent human infection with two dengue viruses. Am J Trop Med Hyg 34: 170–173 5. Lorono-Pino MA et al. Common occurrence of concurrent infections by multiple dengue virus serotypes. Am. J. Trop. Med. Hyg., 61(5), 1999, pp. 725–730 6. Mamani E et al. Concurrent infections by two dengue virus serotypes during an outbreak in northwestern Peru, 2008. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2010 Mar;27(1):16-21. 7. Nguyễn Minh Tuấn và cs. Đặc điểm của sốt xuất huyết Dengue ở trẻ em theo các týp virus. Y học TPHCM, Phụ bản của Tập 13, Số 5, 2009, 41-48 8. Wang WK et al. Concurrent infections by two dengue virus serotypes among dengue patients in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2003 Jun;36(2):89-95.