Nhân điều trị thành công một trường hợp bạch cầu cấp tiền tủy bào kháng trị bằng arsenic trioxide đơn độc

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  265 NHÂN ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG MỘT TRƯỜNG HỢP BẠCH CẦU CẤP  TIỀN TỦY BÀO KHÁNG TRỊ BẰNG ARSENIC TRIOXIDE ĐƠN ĐỘC  Ngô Ngọc Ngân Linh*, Cồ Nguyễn Phương Dung**, Nguyễn Ngọc Quế Anh*, Võ Thị Kim Hoa**,  Trần Quốc Tuấn***  TÓM TẮT  Chúng tôi báo cáo một trường hợp bạch cầu cấp tiền tủy bào bị phản ứng đỏ da toàn thân do ATRA (all‐ trans retinoic acid), thất bại với điều trị tấn công Daunorubicin liều chuẩn đơn thuần. Bệnh nhân đạt được lui  bệnh hoàn toàn về huyết tủy đồ với điều trị tái tấn công Arsenic trioxide đơn độc. Bệnh nhân cũng đạt được lui  bệnh về sinh học phân tử với t(15;17) và PML‐RARα (‐) sau điều trị củng cố bằng Arsenic trioxide. Chúng tôi  không ghi nhận tác dụng phụ của arsenic trioxide ngoại trừ tình trạng sạm da mức độ nhẹ.   Từ khóa: Bạch cầu cấp tiền tủy bào, kháng trị, all‐trans retinoic acid, Arsenic trioxide  ABSTRACT  THE SUCCESSFUL TREATMENT OF A CASE OF REFRACTORY ACUTE PROMYELOCYTIC   LEUKEMIA USING ALONE ARSENIC TRIOXIDE  Ngo Ngoc Ngan Linh , Nguyen Ngoc Que Anh, Co Nguyen Phuong Dung , Vo Thi Kim Hoa ,   Tran Quoc Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 5 ‐ 2013: 265 ‐ 270  We report a patient with acute promyelocytic leukemia who suffered a severe erythema reaction by all‐trans  retinoic  acid  (ATRA). The  patient was  failure  to  treatment with  daunorubicin  chemotherapy  but  achieved  a  hematological  complete  remission  after  reinduction  treatment with  alone  arsenic  trioxide. After  consolidation  therapy with arsenic trioxide, he got a molecular biological remission with disappearance of t(15;17) and PML‐ RARα fusion gene. No side effect of arsenic trioxide was found exception mild tanning reaction.  Key  words:  acute  promyelocytic  leukemia,  all‐trans  retinoic  acid,  arsenic  trioxide,  molecular  biological  remission.   ĐẶT VẤN ĐỀ  Bạch  cầu  cấp  tiền  tủy bào  (BCCTTB),  được  gọi là BCCDT type M3 theo phân loại Pháp‐Mỹ‐ Anh (FAB), là một dưới nhóm đặc biệt của bạch  cầu  cấp  dòng  tủy  (BCCDT),  với  đặc  tính  sinh  học,  đặc  điểm  lâm  sàng và di  truyền học khác  biệt. Bệnh gây ra do sự ngừng biệt hóa bạch cầu  ở giai đoạn tiền tủy bào và hầu hết bệnh nhân có  biểu  hiện  sản  phẩm  protein  bất  thường  với  chuyển vị di truyền học đặc hiệu t(15;17)(14,15)  Việc phát hiện và giải thích về sinh bệnh học  phân  tử  cho BCCTTB  đã dẫn  đến việc  điều  trị  nhắm  đích  lần  đầu  tiên và duy nhất  cho bệnh  bạch cầu cấp, nhờ đó đã cải thiện đáng kể hiệu  quả  điều  trị.  Trước  đó  BCCTTB  được  xem  là  bệnh ác tính gây tử vong cao, với điều trị bằng  hóa trị liệu phối hợp. Tuy nhiên, từ sau 1985 khi  Yi Zhen Wang chia  sẻ  các dữ  liệu về hiệu quả  khi  điềutrị all‐trans  retinoic  acid  (ATRA)  trong  BCCTTB, tỉ lệ lui bệnh đã tăng lên rõ rệt(12).  Song, dù có sự cải thiện ngoạn mục về đáp  ứng  và  về  tỉ  lệ  tử  vong  do  biến  chứng  xuất  huyết, các báo cáo vẫn ghi nhận một tỉ lệ khoảng  12‐30%  trường hợp,  tái phát với điều  trị chuẩn  ATRA phối hợp Anthracyclin(2,8,11,21). Do vậy mà  * Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học Tp.Hồ Chí Minh  ** Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  *** Đại Học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh   Tác giả liên lạc: ThS.BS. Ngô Ngọc Ngân Linh   ĐT: 0902 778 222   Email: nganlinhnn@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  266 vào  tháng 10 năm 2000,  sau nhiều  thử nghiệm  lâm sàng khởi đầu tại Trung Quốc sau đó là Mỹ,  một  loại  thuốc  được  chứng minh  có  hiệu  quả  như mong đợi, đó là Arsenic trioxide (ATO) đã  được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ  (FDA)  chấp  thuận  cho  điều  trị  những  trường  hợp BCCDTTB kháng trị hay tái phát(22,24,25,26,31).  Tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học  (BV  TMHH) Tp.HCM, Arsenic  trioxide vừa  có mặt  từ tháng 5/2013. Chúng tôi báo cáo một  trường  hợp bạch cầu cấp tiền tủy bào dị ứng nặng với  ATRA,  kháng  với  điều  trị  anthracyclin,  được  điều trị với Arsenic oxide đơn thuần. Qua mô tả  một trường hợp, chúng tôi tham khảo y văn và  các nghiên cứu, nhằm xem xét và phân  tích để  có  cái nhìn  rõ nét hơn,  rộng và  sâu hơn  trong  chọn lựa phương thức điều trị ATRA và Arsenic  trioxide cho bệnh BCCTTB, với các chỉ định đơn  thuần hay phối hợp, xem xét  đến yếu  tố nguy  cơ,  cũng  như  quan  điểm  sử  dụng  trong  giai  đoạn  bệnh mới  chẩn  đoán  hay  kháng  trị/  tái  phát.   CA LÂM SÀNG  Bệnh nhân nam, 25  tuổi, có khởi phát bệnh  khoảng 2 tuần với nhiều mảng bầm da tự nhiên  toàn  thân  và  xét  nghiệm  máu  ghi  nhận  bất  thường. Bệnh nhân nhập viện tại BV TMHH với  hội  chứng  thiếu máu và hội  chứng xuất huyết  trên  lâm  sàng. Huyết  đồ  ghi  nhận  tình  trạng  giảm  3 dòng  tế bào máu với hemoglobin  (Hb)  7,8 g/dl, tiểu cầu (TC) 7x103/ul và bạch cầu (BC)  1,87x103/ul , trong đó bạch cầu hạt (BCH) chiếm  0,38x103 /ul, tỉ lệ Blast 9%. Hình ảnh tủy đồ điển  hình của một trường hợp BCCTTB với tủy giàu  tế bào, giảm sinh 3 dòng tế bào tủy bình thường,  bên cạnh tăng sinh quần thể tế bào non khoảng  80% mật  độ  tế  bào  tủy,  kích  thước  #  20  –  25  micrometres, nhiễm sắc chất hơi mịn, tỉ lệ nhân  và  nguyên  sinh  chất  khoảng  8  –  9/10,  nguyên  sinh  chất kiềm  trung bình,  chứa hạt;  thể Aure,  cho phản ứng Peroxydase dương  tính. Kết quả  dấu  ấn miễn dịch  tế bào  (DAMDTB)  trên máy  BD. FACS Canto II ghi nhận hình ảnh bạch cầu  cấp dòng tủy với HLA‐DR âm tính (CD45: Inter,  CD34  (‐), CD117  (+)  75%, HLA‐DR  (‐),CD33(+)  99%, CD13(+) 40%, CD15 (‐), MPO (+) 97%, CD4  (+) 15%). Xét nghiệm  đông máu ghi nhận  tăng  D‐dimer 11.746 ng/ml, TQ 13 s, tỷ lệ Prothombin  96%, aPTT 30,1s và Fibrinogen 1,57 g/l. Kết quả  nhiễm sắc  thể đồ  (karyotype) ghi nhận chuyển  đoạn  t(15;17)  trên  14  metaphase  (46,XY,t(3;3)(q21;q26),t(15;17)(q22;q21)(14)/46,XY (2)).  Kỹ  thuật  lai  huỳnh  quang  tại  chỗ  (FISH:  fluorescence in situ hybridization) thực hiện trên  200  tế  bào,  ghi  nhận  tỉ  lệ  chuyển  vị  t(15;17)(q22;q21.1)  là  94.5%  trên.  Tổ  hợp  gen  PML/RARA  (+)  với  kỹ  thuật  RT –  PCR (reverse  transcription – polymerase  chain  reaction).  Bệnh  nhân  được  chẩn  đoán  bạch cầu cấp tiền tủy bào với phân nhóm nguy  cơ trung bình.   Bệnh  nhân  được  sử  dụng  ATRA  liều  45  mg/m2. Tuy nhiên, bệnh nhân bị nổi  sẩn hồng  ban kèm ngứa, khởi phát chỉ sau khoảng 12 giờ  sử dụng ATRA và diễn  tiến nhanh với sốt cao,  đỏ da  toàn  thân và phù chỉ  trong vòng 2 ngày  điều trị (Hình 1). Chúng tôi không ghi nhận biểu  hiện  tổn  thương  tại  phổi  qua  thăm  khám  lâm  sàng và xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh học. Với  chẩn đoán dị ứng da do ATRA, bệnh nhân được  ngưng ATRA và điều trị ngay với Daunorubicin  45 mg/m2/ngày  trong 3 ngày. Phản ứng dị ứng  nặng  do  ATRA  cải  thiện  với  điều  trị  Dexamethasone và thuốc kháng histamine. Bệnh  nhân không  đạt  được  lui bệnh hoàn  toàn  (CR)  dù rằng tình trạng huyết học có cải thiện với xét  nghiệm đông máu và số  lượng  tiểu cầu về giới  hạn bình  thường. Với  tủy đồ  thực hiện ở ngày  thứ 21 và ngày 39 ghi nhận tỉ lệ blast lần lượt là  39% và 8% với công  thức máu ở ngày cho đến  ngày 39 của điều trị là Hb 8,9 g/dl (nhịp truyền  máu 3‐4 ngày/lần), TC 282x103/ul, BC 1,48x103/ul  (SN 0,65x103/ul) chúng  tôi  đánh giá bệnh nhân  chỉ đạt lui bệnh một phần sau điều trị tấn công  Daunorubicin và 2 ngày ATRA.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  267 Hình 1. Sang thương đỏ da toàn thân do dị ứng  ATRA  Qua  hội  chẩn  bệnh  viện  chúng  tôi  quyết  định  điều  trị  tiếp  tái  tấn  công  với  Arsenic  trioxide  truyền  tĩnh  mạch  10mg/ngày  (0,15  mg/kg/ngày)  trong  30  ngày.  Tác  dụng  phụ  về  huyết  học  ghi  nhận  là  giảm  BCH  (BCH  giảm  dưới 500/ul vào ngày thứ 19 của điều trị Arsenic  trioxide, thấp nhất là 350/ul, hồi phục BCH trên  500/ul vào ngày thứ N30). Tác dụng phụ trên da  với sạm da mu bàn tay và sẩn hồng ban rải rác 2  mu  chân  kèm  ngứa,  ghi  nhận  sau  4  ngày  sử  dụng,  đáp  ứng  điều  trị bằng kháng histamine.  Tình  trạng  lâm  sàng  cải  thiện với  lâm  sàng  ổn  định, sẩn hồng ban và sạm da giảm dần rồi hết.  Chúng  tôi không ghi nhận biến chứng khác về  tim mạch, gan, thận cũng như điện giải đồ. Bệnh  nhân đạt lui bệnh hoàn toàn với hồi phục hoàn  toàn về huyết đồ và tỉ lệ blast trên tủy đồ N28 và  N42 lần lượt là 4% và 3%.  Bệnh  nhân  được  điều  trị  tăng  cường  với  phác  đồ  Arsenic  trioxide  đơn  thuần  với  liều  10mg/ngày  x  5  ngày/tuần  x  5  tuần,  sau  đó  ngưng 3 tuần và tiếp tục lặp lại lần hai.  Bệnh nhân được điều trị đủ phác đồ với lâm  sàng ổn định và không ghi nhận biến chứng về  huyết  học  (không  giảm  BCH  và  huyết  đồ  ổn  định), cũng như không ghi nhận các biến chứng  khác. Tủy đồ đánh giá sau giai đoạn tăng cường  với blast # 3% và PML–RARα (‐).  BÀN LUẬN  Điều trị BCCTTB với Arsenic Trioxide  Lựa  chọn  phác  đồ  điều  trị  tấn  công  bệnh  BCCTTB được đồng thuận dựa vào phân nhóm  nguy cơ. Bệnh nhân BCCTTB có thể phân thành  3 nhóm nguy cơ dựa trên số lượng bạch cầu và  số  lượng  tiểu  cầu.  Nguy  cơ  thấp  khi  BC  <  10x103/ul và TC > 40x103/ul, nguy cơ trung gian  khi BC  <  10x103/ul và TC  <  40x103/ul, nguy  cơ  cao khi BC > 10x103/ul(21).  Chọn  lựa  đầu  tay  điều  trị  tấn  công  BCCDTTB  là ATRA kết hợp với  các  loại  thuốc  khác(29)  thường  là  nhóm  anthracyclin  như  các  phác  đồ  BCCTTB  Châu  Âu(19,7),  phác  đồ  theo  PETHEMA(21) và  ở một  số quần  thể đặc biệt  là  phác đồ ATRA kết hợp với arsenic trioxide(1). Sự  kết hợp của ATO với ATRA được xem xét cho  những  bệnh  nhân  không  dùng  được  nhóm  anthracycline(17).  BN của chúng  tôi được dùng phác đồ phối  hợp  ATRA  và  anthracyclin  liều  chuẩn,  với  ATRA dẫn nhập trước. Tuy nhiên do tình trạng  dị ứng mức độ nặng, nên buộc phải ngưng dùng  ATRA. Bệnh nhân không có dấu hiệu chỉ điểm  của hội chứng ATRA và có số lượng bạch cầu <  10x103/ul nên ít quan ngại về hội chứng RAS khi  sử dụng ATRA. Trên BN này, dùng ATO  thay  thế ATRA giai đoạn này là cần thiết. Các nghiên  cứu cho  thấy  đáp ứng về  sinh học phân  tử do  ATO  cao hơn  so với ATRA,  cả  trên nhóm BN  mới chẩn đoán(30). Tuy nhiên  thời điểm  trên, do  không  có  thuốc,  nên  chỉ  có  thể  dùng  Daunorubicin đơn độc. Với tình trạng huyết học  không hồi phục ở N39 của điều trị Daunorubicin  và hình ảnh tủy đồ Blast 8%, BN được đánh giá  là kháng  trị  theo  tiêu chuẩn đánh giá kháng  trị  của  the  International Working  Group  and  the  European Leukaemia Net(3,5).  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  268 Hiệu  quả  của  ATRA  và  ATO  trên  bệnh  BCCTTB  với  các  phác  đồ  đơn  trị  liệu  và  phối  hợp.  ATRA  và  ATO  làm  phá  vỡ  liên  kết  gen  PML/RARα,  gây  giải  phóng  receptor  RARα,  giúp  lặp  lại cấu trúc nhân tế bào, phục hồi quá  trình  sinh  sản và  trưởng  thành  của  tế bào  tiền  tủy bào thành bạch cầu hạt trung tính, đồng thời  giải  phóng  đường  tiêu  hủy  bình  thường  (apoptosis), nhờ đó  lặp  lại vòng  đời  sống bình  thường của tế bào tiền tủy bào(29,30).  Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn của ATO trong điều  trị  BCCTTB  tái  phát  và  kháng  trị  đã  đưa  đến  việc  nghiên  cứu  sử  dụng ATO  cho  cả  trường  hợp mới chẩn đoán. Các nghiên cứu khác cũng  cho  thấy ATO có hiệu quả hơn so ATRA  trong  việc giảm mức độ của các tế bào tiền tủy bào tồn  dư tối thiểu. Ở những bệnh nhân mới được chẩn  đoán, ATRA giúp hồi phục huyết học hoàn toàn  trong hầu hết bệnh nhân, tuy nhiên tỉ lệ thuyên  giảm  về  mặt  sinh  học  phân  tử  thường  kém.  Ngược  lại, ATO gây ra  thuyên giảm phân  tử ở  hầu hết các bệnh nhân điều trị tại bệnh tái phát.  Hơn nữa, một nghiên cứu của Trung Quốc cho  thấy,  đáp ứng  ở mức  độ phân  tử  của ATO  tốt  hơn  ATRA  ở  quần  thể  bệnh  mới  được  chẩn  đoán. Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả hiệp  đồng của điều trị phối hợp ATRA và ATO, với  đáp  ứng  vượt  trội  so  với  sử  dụng ATRA  hay  ATO đơn độc(4,13,23,30).  Bảng 1. Nghiên cứu sử dụng ATO đơn thuần hay phối hợp ATRA trong điều trị BCCTTB  Phác đồ N CR% Post remission PCR- % Phác đồ EFS OS ATO + ATRA Hu(13) 85 94.1 NR ATRA + ATO 89,2% tại 5 năm 91% tại 5 năm Ravandi(17) 82 90 100 ATRA + ATO 80% tại 2 năm 85% tại 2 năm Dai(4) 90 93.3 ATRA + ATO 92,2% tại 3 năm ATO đơn trị liệu Ghavamzadeh(10) 111 85.6 92 ATO x 1 63,7% tại 2 năm 87,6% tại 3 năm Mathews(16) 72 86 76 ATO x 6 74,8% tại 3 năm 86,1% tại 3 năm George(9) 11 91 100 ATO 81,3% tại 5 năm 91% tại 5 năm Tác dụng phụ của ATO  ATO  đã  được  biết  đến  từ  rất  lâu  như  là  một  loại hóa  chất  rất  độc. Tuy nhiên với  liều  điều  trị  sử dụng  trong BCCTTB,  được  chứng  minh qua nhiều giai đoạn nghiên cứu và qua  nhiều  nghiên  cứu  thử  nghiệm  lâm  sàng,  các  tác dụng phụ của ATO  thường ở mức độ nhẹ  và  trung bình,  tác dụng phụ mức  độ nặng  ít  gặp. Khi sử dụng ATO cần  theo dõi  tác dụng  phụ  như  hội  chứng  giống RAS  (retinoic  acid  syndrome  (RAS)‐like)  như  sốt,  phát  ban  da,  phù nề  thường cải  thiện  tốt khi dùng steroid.  Các  tác dụng phụ khác cần  theo dõi như mệt  mỏi,  buồn  nôn,  nôn,  chán  ăn,  tiêu  chảy,  đau  đầu, đau bụng, mất ngủ, ho, khó thở, viêm da,  nhịp  tim nhanh,  đau, hạ kali máu, hạ magne  máu và tăng đường huyết, rối loạn chức năng  gan, QT  kéo  dài,  bệnh  thần  kinh  ngoại  biên  nhưng  thường  ở mức  độ nhẹ và  có  thể kiểm  soát  tốt(6,10,16,22,31).  Bệnh  nhân  của  chúng  tôi  không ghi nhận tác dụng phụ gì ngoài vấn đề  sạm  da,  tự  dung  nạp  và  hết  trong  quá  trình  vẫn điều trị tiếp ATO.   KẾT LUẬN  Trong vài chục năm qua, bệnh BCCTTB đã  chuyển  đổi  từ một  bệnh  gây  tử  vong  cao  trở  thành một bệnh rất có thể chữa khỏi được. Đã có  nhiều nghiên  cứu  cho  thấy ngoài  chỉ  định  cho  BCCTTB tái phát và kháng trị, ATO cho thấy có  hiệu quả hiệp đồng với ATRA trong đáp ứng về  mặt SHPT cũng như kéo dài thời gian sống toàn  bộ. Tác dụng phụ  của ATO  thường  ở mức  độ  nhẹ và trung bình, có thể kiểm soát được. ATO  phối  hợp  ATRA  hay  thay  thế  ATRA  (khi  có  chống chỉ định dung ATRA) mang lại hiệu quả  tốt về  lâm sàng, huyết học và cả sinh học phân  tử trong điều trị bệnh BCCTTB.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  269 TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Adès L, Sanz MA, Chevret S, et al (2008), “Treatment of newly  diagnosed acute promyelocytic  leukemia  (APL): a comparison  of French‐Belgian‐Swiss and PETHEMA results”, Blood, 111(3):  1078‐84.  2. Burnett AK, Grimwade D, et al. (1999), “Presenting white blood  cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis  in acute promyelocytic  leukemia treated with all‐trans retinoic  acid:  result  of  the Randomized MRC  Trial”,  Blood,  93:  4131‐ 4143.  3. Cheson,  B.D.  et  al.(2003),  “Revised  recommendations  of  the  International Working Group for Diagnosis, Standardization of  Response  Criteria,  Treatment  Outcomes,  and  Reporting  Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia”,  Journal of Clinical Oncology, 21: 4642–4649.  4. Dai CW, Zhang GS, Shen JK, et  al  (2009),  “Use  of  all‐trans  retinoic acid in combination with arsenic trioxide for remission  induction  in  patients  with  newly  diagnosed  acute  promyelocytic  leukemia and  for  consolidation/maintenance  in  CR patients”, Acta Haematol, 121(1): 1‐8.  5. Dohner, H. et al. (2010), “Diagnosis and management of acute  myeloid  leukemia  in  adults:  recommendations  from  an  international  expert  panel,  on  behalf  of  the  European  LeukemiaNet”, Blood, 115: 453–474.  6. Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Thị Loan, Trần Kiều My, Nguyễn Văn  Trường, Bạch Quốc Khánh và cs (2008), “Lơ xê mi cấp tiền tủy  bào: chất lượng sống sau lui bệnh hoàn toàn bởi atra và arsenic  trioside”, Chuyên đề Hội nghị huyết học truyền máu quốc gia  lần thứ VIII: Kỷ yếu các công trình nghiên cứu khoa học chuyên  ngành huyết học truyền máu, 2(344): 490‐495.  7. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al (1999), “A randomized  comparison  of  all  trans  retinoic  acid  (ATRA)  followed  by  chemotherapy and ATRA plus  chemotherapy and  the  role of  maintenance  therapy  in newly diagnosed acute promyelocytic  leukemia. The European APL Group”, Blood, 94(4): 1192‐200.  8. Fenaux P, Chevret S, Guerci A et al. (2000), “Long term follow‐ up  confirms  the  benefit  of  all‐trans  retinoic  acid  in  acute  promyelocytic leukemia”, Leukemia, 14: 1371‐1377.  9. George B, Mathews V, Poonkuzhali B, Shaji RV, et  al.  (2004),  “Treatment  of  children  with  newly  diagnosed  acute  promyelocytic  leukemia with  arsenic  trioxide:  a  single  center  experience, Leukemia, 18(10): 1587‐1590.  10. Ghavamzadeh A, Alimoghaddam K, Ghaffari SH, et  al  (2006), “Treatment  of  acute  promyelocytic  leukemia  with  arsenic  trioxide  without  ATRA  and/or  chemotherapy”, Ann  Oncol, 17(1): 131‐134.  11. Hernandez JM, Martin G et al. (2001), “Additional cytogenetic  changes do not  influence  the outcome of patients with newly  diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with an ATRA  plus anthracyclin based protocol. A report of the Spanish group  PETHEMA”, Haematologica, 86: 807‐813.  12. Huang ME, Ye YC et al. (1988), “Use of all‐trans retinoic acid in  the treatment of acute promyelocytic leukemia”, Blood, 72: 567‐ 572.  13. Hu J, Liu YF, Wu CF, et  al.  (2009), “Long‐term  efficacy  and  safety of all‐trans retinoic acid/arsenic trioxide‐based therapy in  newly  diagnosed  acute  promyelocytic  leukemia”, Proc  Natl  Acad Sci USA, 106(9): 3342‐3347.  14. Kakizuka  A,  Miller  Jr  WH,  et  al  (1991),  “Chromosomal  translocation  t(15;17)  in human acute promyelocytic  leukemia  fuses RARα with a novel putative  translocation  factor, PML”,  Cell, 66: 663‐74.  15. Larson  RA,  Kondo  K,  et  al.  (1984),  “Evidence  for  a  15;17  translocation  in  every  patient  with  acute  promyelocytic  leukemia”, Am J Med, 76: 827‐841.  16. Mathews V, George B, Lakshmi KM, et  al.  (2006), “Single‐agent  arsenic  trioxide  in  the  treatment  of  newly  diagnosed  acute  promyelocytic  leukemia:  durable  remissions  with  minimal  toxicity”, Blood, 107(7): 2627‐2632.  17. Powell  BL, Moser  B,  Stock W,  et  al  (2010),  “Arsenic  trioxide  improves event‐free and overall survival for adults with acute  promyelocytic leukemia: North American Leukemia Intergroup  Study C9710”, Blood, 116(19): 3751‐7.  18. Ravandi F, Estey E, Jones D, et al  (2009), “Effective  treatment of  acute  promyelocytic  leukemia  with  all‐trans‐retinoic  acid,  arsenic  trioxide,  and  gemtuzumab  ozogamicin”, J Clin Oncol,  27(4): 504‐510.  19. Sanz  MA,  Grimwade  D,  Tallman  MS,  et  al  (2009),  “Management  of  acute  promyelocytic  leukemia:  recommendations  from  an  expert  panel  on  behalf  of  the  European LeukemiaNet”, Blood, 113(9): 1875‐91.  20. Sanz MA, Martín G, González M,  et  al  (2004),  “Risk‐adapted  treatment  of  acute  promyelocytic  leukemia  with  all‐trans‐ retinoic  acid  and  anthracycline  monochemotherapy:  a  multicenter  study  by  the  PETHEMA  group”,  Blood,  103(4):  1237‐43.  21. Sanz MA,  Lo  Coco  F, Martin  G  et  al  (2000),  “Definition  of  relapse risk and role of nonanthracyclin drugs for consolidation  in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of  the PETHEMA and GIMEMA cooperation groups”, Blood, 96:  1247‐1253.  22. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH et al. (1997), “Use of arsenic trioxide  (As2O3)  in  the  treatment  of  acute  promyelocytic  leukemia  (APL):  Clinical