Bài giảng Dược lý học - Chương: Hormon và các chế phẩm của hormon

Hormon và các chế phẩm của hormon 1. Chế phẩm hormon vỏ th ư ợng thận  1.1. Loại chuyển hóa đư ờng - glucocorticoid ( G.C ):  1.1.1. Nguồn gốc :  + Đ ư ợc phân lập từ tuyến vỏ th ư ợng thận : Cortisol, Hydrocortison ( của trâu, bò, lợn ).+ Tổng hợp hoặc bán tổng hợp các corticoid là dẫn xuất của Cortison.+ Tổng hợp từ acid mật, từ thực vật ( sarmentogenin của cây strophantus ). 1.1.2. D ư ợc đ ộng học : corticoid đư ợc hấp thu nhanh qua đư ờng tiêu hoá hoặc đư ờng tiêm. Sau 1 - 2 giờ đ ạt nồng đ ộ tối đ a trong máu ( trong huyết t ươ ng gần 90 % gắn vào albumin tạo thành kho dự trữ hormon ). Khử hoạt tính ở gan, thải trừ qua thận. Corticoid đư ợc phân phối đ ều đ ến các tổ chức và gây tác dụng sinh học. 1.1.3. Tác dụng chính và c ơ chế : * Tác dụng sinh lý : đ ọc phần sinh lý đ ã học.  * Tác dụng đ iều trị :  + Tác dụng : chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Đây là 3 tác dụng chính đư ợc áp dụng trong đ iều trị. Tác dụng chỉ đ ạt đư ợc khi nồng đ ộ Cortisol trong máu cao h ơ n nồng đ ộ sinh lý. Vì vậy, trong tr ư ờng hợp có thể nên dùng tại chỗ đ ể tránh tác dụng toàn thân và nâng cao hiệu quả đ iều trị tối đ a.+ C ơ chế : rất phức tạp vì có nhiều tác dụng trên một tế bào đ ích và lại có nhiều tế bào đ ích. a) Tác dụng chống dị ứng : Các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgE hoạt hóa trên các receptor đ ặc hiệu ở tế bào mast d ư ới tác dụng của dị nguyên. Sự gắn đ ó hoạt hóa phospholipase C. Chất này tách phosphatidyl inositol diphosphat thành diacylglycerol và inositoltriphosphat, 2 chất này đ óng vai trò " chất truyền tin thứ hai " làm các hạt bào t ươ ng ở tế bào giải phóng các chất trung gian hóa học ( TGHH ) của phản ứng dị ứng : histamin, serotonin, leucotrien...G.C đ ã phong tỏa sự giải phóng các chất TGHH của phản ứng dị ứng bằng cách ức chế phospholipase C. b) Tác dụng chống viêm :  Tất cả các phản ứng miễn dịch và dị ứng đ ều kèm theo phản ứng viêm vì làm t ă ng sản xuất chất TGHH giãn mạch và t ă ng tính thấm thành mạch, đ ặc biệt là prostaglandin ( PG ) E 2 và leucotrien B từ acid arachidonic. G.C thông qua lipocortin ức chế phospholipase A 2 làm giảm tổng hợp acid arachidonic và làm giảm tổng hợp cả PG và leucotrien.Ngoài ra, tác dụng chống viêm của G.C còn là kết quả của một loạt tác dụng ức chế sản xuất kháng thể, ức chế khả n ă ng di chuyển và tập trung của bạch cầu... Tác dụng xuất hiện nhanh, không bền vững. Sau khi ngừng thuốc, bệnh dễ tái phát. c) Tác dụng chống choáng : Một phần do tác dụng chống viêm, chống dị ứng, đ ồng thời G.C làm t ă ng tr ươ ng lực thành mạch, ổn đ ịnh tính thấm và tác dụng chống đ ộc chung. G.C làm t ă ng c ư ờng co bóp c ơ tim, phòng trụy tim mạch khi choáng. 1.1.4. Tác dụng không mong muốn : a) Trên chuyển hóa glucid : G.C có tác dụng làm t ă ng đư ờng huyết :+ Thúc đ ẩy tạo glucose từ protid.+ Cản trở quá trình oxy hóa glucose.+ T ă ng c ư ờng dự trữ glycogen ở gan và c ơ đ ồng thời kích thích nhu mô gan tạo glucose. Do đ ó làm t ă ng đư ờng huyết, gây ra những c ơ n bột phát trên c ơ đ ịa của những ng ư ời đ ái tháo đư ờng thể tiềm tàng. b) Trên chuyển hóa protid : G.C làm t ă ng dị hóa, c ơ thể mất nhiều protid ( ức chế tổng hợp protid và t ă ng phá hủy protid trong c ơ thể thành glucose). Dùng dài ngày làm teo c ơ , t ă ng chuyển hóa calci, t ă ng thải calci gây ra xốp x ươ ng, mềm x ươ ng, làm vết th ươ ng khó liền sẹo. Kết quả : sút cân, gầy, x ươ ng dễ bị gẫy. c) Trên chuyển hóa lipid : G.C ức chế tổng hợp acid béo, t ă ng vận chuyển lipid, làm rối loạn phân bố mỡ gây ra béo phì (hội chứng Cushing)  d) Trên chuyển hóa n ư ớc, đ iện giải : liều cao G.C làm t ă ng giữ Na + , t ă ng thải K + , thể tích máu t ă ng và t ă ng huyết áp. Gây mệt mỏi do mất K + nếu dùng dài ngày. e) Trên các c ơ quan, tổ chức : + Trên TKT Ư : gây kích thích khó ngủ.+ Trên dạ dày ruột : làm t ă ng tiết dịch vị, acid và pepsin, gây loét dạ dày. Gây ức chế mucus ( tế bào bảo vệ niêm mạc dạ dày ) gây thủng.+ Làm chậm liền sẹo vết th ươ ng do ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế sự tạo tổ chức hạt. 1.1.5. Chỉ đ ịnh :  + Suy th ư ợng thận cấp và mạn tính ( bệnh Addison ).+ Thiếu Corticoid bẩm sinh : - Liều : thể mãn tính Cortison 25 mg và DOCA 2 - 5 mg hoặc Cortison 25 mg và Aldosteron 0,1 - 0,2 mg. Thể cấp tính : liều cao gấp 10 lần.+ Các bệnh mà c ơ chế bệnh sinh là phản ứng miễn dịch, phản ứng viêm, phản ứng dị ứng : - Thấp khớp cấp, thấp tim.- Thấp khớp mãn, viêm khớp dạng thấp.- Viêm đ a c ơ , lupud ban đ ỏ, viêm nút quanh đ ộng mạch.- Viêm mũi họng, dị ứng ngoài da, viêm da, eczema.- Dị ứng nội tạng, shock phản vệ, hen phế quản. 1.1.6. Chống chỉ đ ịnh : + Loét dạ dày, tá tràng.T ă ng huyết áp, đ ái tháo đư ờng, lao tiến triển.  1.1.7. Nguyên tắc sử dụng G.C : + Khi dùng G.C phải ă n nhạt nhất là corticoid thiên nhiên ( Cortisol, Hydrocortison ).+ Cho một lần duy nhất vào 8 giờ sáng.+ Sau một đ ợt đ iều trị ( 1 tháng ), dùng ACTH 50 mg tiêm bắp 2 ngày liền đ ể thúc đ ẩy tuyến th ư ợng thận t ă ng tiết hormon. 1.1.8. Phân loại các dẫn xuất của Cortison :  * Mọi Corticoid đ ang dùng trong đ iều trị đ ều là dẫn xuất của Cortisol ( hormon thiên nhiên ) hay Hydrocortison.- Liều tấn công : 200 - 300 mg/ngày.- Liều duy trì : 50 mg/ngày. * Loại tổng hợp : t ươ ng tự corticoid tự nhiên, tác dụng mạnh h ơ n, ít tác dụng phụ.+ Prednisolon hay Hydrocortancyl. Viên 5 mg. Uống 20 - 30 mg/ngày ( liều trung bình ) tới 60 - 80 mg. + Prednison hay Cortancil. Viên 5 mg. Uống 20 - 30 mg/ngày ( liều trung bình ).+ Depersolon, ống 30 mg/2 ml. Tiêm bắp thịt.+ Methylprednisolon, tác dụng 5 lần mạnh h ơ n Hydrocortison. Rất tốt, rất có hiệu lực theo đư ờng uống. Cách ngày uống một lần.+ Triamcinolon : là corticoid dùng ngoài da tốt nhất. Thuốc mỡ 1 % hoặc kết hợp với kháng sinh : Neomycin - Synalar 0,025 % Corticoid + 0,5 % Neomycin, mỡ nhũ t ươ ng đ iều trị nhiễm trùng dị ứng.+ Dexamethason ( Decadron ) 5 - 6 lần mạnh h ơ n Cortancil. Viên 0,5 mg, mỡ 1 %, dung dịch tiêm 1 ml = 4 mg.+ K-cort ống 40 - 80 mg. Tác dụng kéo dài 2 - 3 tháng. 1.1.9. T ươ ng tác thuốc của Corticoid + Kết hợp với các thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa G.C : Phenobarbital, Diphenylhydantoin, Rifampicin... làm t ă ng thải Prednisolon, làm giảm tác dụng chống viêm của Prednisolon.+ G.C dùng lâu tự gây cảm ứngchuyển hóa của chính mình,tự t ă ng thải.+ Kết hợp với thuốc NSAIDs, làm t ă ng nguy c ơ gây viêm loét dạ dày. 1.2. Loại chuyển hóa muối n ư ớc ( mineralocorticoid ) :  1.2.1. Aldosteron :  + Tác dụng : làm t ă ng tái hấp thu Na + và thải trừ K + ở ống l ư ợn xa, làm t ă ng khối l ư ợng tuần hoàn, t ă ng huyết áp.+ Điều trị : suy tuyến th ư ợng thận ( Bệnh Addison ) : tiêm bắp 0,25 mg/ngày. 1.2.2. Desoxycorticosteron(D.O.C.A) ( Syncortyl, Percoten ) hay dùng trong lâm sàng. Tác dụng giữ Na + và thải K + yếu h ơ n Aldosteron từ 30 - 100 lần.+ Chỉ đ ịnh : trong suy tuyến th ư ợng thận ( Addison ) : dùng Cortison + 2 mg DOCA hoặc 25 mg Aldosteron, dung dịch dầu, tiêm bắp 5 mg/ngày.Cấy d ư ới da một viên 100 mg, cách nhau 1 - 2 tháng. ống tiêm 2 ml = 5 mg. 2. Hormon giáp trạng và các thuốc kháng giáp trạng  2.1. Chế phẩm hormon tuyến giáp :  2.1.1. Nguồn gốc : Các chế phẩm hormon tuyến giáp đư ợc lấy từ tuyến giáp của đ ộng vật : trâu, bò, lợn... Bản chất là một polypeptid có chứa chủ yếu trong đ ó là hàm l ư ợng iod ( 65 % hormon ). 2.1.2. D ư ợc đ ộng học : Quá trình tổng hợp hormon theo các giai đ oạn ( nấc ). Tuyến giáp trạng có đ ặc đ iểm là đư ợc t ư ới nhiều máu và có khả n ă ng góp nhặt iod trong c ơ thể, iod này cần thiết đ ể tổng hợp hormon tuyến giáp ( Thyroxin ). Thyroxin vào máu gây tác dụng sinh lý, sau đ ó bị phân hủy ở gan. Quá trình đ iều hòa tổng hợp thyroxin đư ợc thực hiện bằng 2 yếu tố :+ L ư ợng thyroxin ở trong máu.+ L ư ợng iodid.Khi thiếu thyroxin trong máu sẽ có tác dụng kích thích tuyến yên sản xuất TSH và ng ư ợc lại theo c ơ chế feedback ). 2.1.3. Tác dụng của thyroxin và chỉ đ ịnh đ iều trị : a) Tác dụng chính của hormon tuyến giáp là làm c ơ thể t ă ng sử dụng oxy, t ă ng chuyển hóa ( oxy hóa ), n ă ng l ư ợng giải phóng không đư ợc đ ồng hóa, khuyếch tán ra môi tr ư ờng bên ngoài d ư ới thể nhiệt, nhiệt đ ộ c ơ thể t ă ng. Khi thiếu thyroxin, gây thiểu n ă ng tuyến giáp( bệnh phù niêm dịch - myxoedem : trẻ em chậm phát triển, đ ần đ ộn ). Khi quá thừa thyroxin c ư ờng chức n ă ng tuyến giáp, gây ra bệnh Basedow ( t ă ng quá trình oxy hóa, đ ốt cháy c ơ chất sinh n ă ng l ư ợng quá nhiều. Quá trình phosphoryl hóa cho c ơ thể ít, c ơ thể sinh n ă ng l ư ợng vô ích, chuyển hóa c ơ bản t ă ng, mạch nhanh, nhịp tim nhanh và rối loạn nhịp tim, trạng thái thần kinh bị kích đ ộng, mất ngủ, bệnh nhân gầy sút... )  b) Điều trị : + Bệnh suy tuyến giáp ( Myxoedème ), b ư ớu cổ đ ịa ph ươ ng.+ Bệnh béo phì+ Thận h ư nhiễm mỡ.  c) Chế phẩm :  + Bột tuyến giáp trạng khô của đ ộng vật ( thyreoidin ) có 0,25 % Iod. Uống 100 - 200 mg/lần x 2 - 3 lần/ngày.+ Thyroxin ống 1 ml = 0,15 mg. Tiêm bắp 1 ống/ngày.+ Kali iodid, trộn 1 mg vào 100 g muối ă n đ ể dự phòng b ư ớu cổ đ ịa ph ươ ng. 2.2. Thuốc kháng giáp trạng :  2.2.1. Tác dụng : kháng giáp chủ yếu là đ iều trị Basedow.  2.2.2. C ơ chế : kháng lại thyroxin, tác dụng ức chế vào một hay nhiều khâu trong quá trình tổng hợp thyroxin.  2.2.3. Chế phẩm dùng đ iều trị Basedow ;  a) Thuốc ức chế gắn iod vào tuyến : + Tác dụng : ức chế quá trình tập trung và vận chuyển iod vào tuyến. + Kaliperclorat ( B ), viên 0,25, uống 2 viên/lần, 2 lần/ngày.  + Có nhiều tác dụng phụ : mất bạch cầu hạt, dị ứng, đ au mỏi nhức x ươ ng. b) Thuốc ức chế trực tiếp sự tổng hợp thyroxin :  * C ơ chế : ức chế enzym nh ư iodoperoxydase và các enzym oxy hóa khác, ng ă n cản chuyển iodid thành iod nguyên tử, phân tử, tuyến không tổng hợp đư ợc mono- và diiodothyrozin, giảm tổng hợp thyroxin.* Tai biến ít ( khi dùng dài ngày ) : - Phản ứng dị ứng : nôn, nổi ban, đ au nhức x ươ ng.- Giảm thyroxin, kích thích tuyến yên t ă ng tiết TSH, làm kích thích tuyến giáp, gây ra chứng phù niêm.- Giảm bạch cầu.* Chế phẩm và liều :+ Aminothiazol : Uống 0,6 - 0,8 g/ngày. Độc, ít dùng.+ Methylthiouracil ( MTU ) viên 0,025, uống 6 - 8 viên/ngày, duy trì 3 - 6 tháng bằng 1/2 liều củng cố ( liều tấn công ) 3 - 6 tuần. + Propylthiouracil ( PTU ) viên 0,1 - 0,2 mg/ngày.Cách dùng : 3 đ ợt :- Tấn công : 3 - 6 tuần : 1 viên.- Duy trì : 3 - 6 tháng : 1/2 viên- Củng cố : 2 tháng : 1/4 viên+ Thiamazol ( Basolan ),ngày uống 15 - 60 mg.  c) Iod : nhu cầu 150  g/ngày. Trong thức ă n không có đ ủ dẫn đ ến b ư ớu cổ đơ n thuần. . Ng ư ợc lại, khi l ư ợng iod trong máu t ă ng, làm giảm tác dụng của TSH trên AMPc, giảm giải phóng thyroxin ( b ư ớu nhỏ ).+ Chỉ đ ịnh : bệnh nhân tr ư ớc mổ cắt tuyến, giảm chảy máu.+ Chế phẩm : dung dịch Lugol ( iod 1 g, kaliiodid 2 g, n ư ớc vừa đ ủ 20 ml ). Uống XXX giọt/ngày.+ Tác dụng phụ : nhiễm đ ộc iod, hết sau vài ngày.  d) Phá hủy tổ chức tuyến : iod phóng xạ, giảm tiết thyroxin. 3. Hormon tụy tạng, chế phẩm hormon tụy tạng và các thuốc chống đ ái tháo đư ờng uống : 3.1. Hormon và chế phẩm hormon tụy tạng ( insulin ) :  3.1.1. Nguồn gốc : từ tế bào  của tiểu đ ảo Langerhans của tụy tạng. Cấu trúc là 2 chuỗi đ a peptid : 21 aa ( chuỗi A ) và 30 aa ( chuỗi B ), 2 chuỗi nối với nhau bằng cầu nối disulfua, bị hủy bởi men protease nên phải tiêm mới có tác dụng. Ngày nay đ ã tổng hợp đư ợc insulin. 3.1.2. Tác dụng :  Tác dụng làm hạ đư ờng máu do :+ Làm t ă ng hoạt tính của men glycogen synthetase, làm t ă ng tổng hợp glycogen từ glucose.+ Làm t ă ng hoạt tính của men glucokinase, t ă ng phân hủy glucose.+ T ă ng khả n ă ng sử dụng glucose của tế bào, tổ chức.+ Làm t ă ng tính thấm của glucose vào tế bào.+ Kích thích tổng hợp protein và lipid. 3.1.3. C ơ chế tác dụng :  * Insulin vào c ơ thể, tác đ ộng lên receptor màng tế bào ( làm hoạt hóa chất vận chuyển glucose ).Receptor của insulin có 2 đơ n vị ( phần, loại ) :- Phần gắn với insulin.- Phần gắn với enzym xúc tác( protease ) làm cho việc gắn insulin và receptor với men xúc tác làm cho insulin vào trong tế bào gây tác dụng sinh học. Vì vậy, về c ơ chế sinh bệnh của đ ái tháo đư ờng có 2 nguyên nhân :- Do tuyến tụy bị tổn th ươ ng, giảm insulin : đ ái tháo đư ờng ở ng ư ời trẻ, gầy.- Do giảm số l ư ợng các receptor tổ chức của insulin, làm giảm phức hợp insulin-receptor ở màng tế bào ( đ ái tháo đư ờng không phụ thuộc insulin ) * Giảm insulin trong c ơ thể, nên sẽ giảm tính thấm của màng tế bào đ ối với glucose ở tổ chức c ơ và tổ chức mỡ, ức chế quá trình phosphoryl hóa glucose ( giảm ht E hexokinase ) và oxy hóa glucose, giảm tổng hợp glycogen trong gan, t ă ng tân tạo đư ờng mới ). Tất cả những rối loạn trên là nguyên nhân làm t ă ng đư ờng huyết. Trong đ iều kiện thiếu hụt insulin, các hormon đ ối lập ( G.C, glucagon, adrenalin ) chiếm ư u thế, làm hoạt hóa sự tổng hợp glucose từ các vật liệu không phải glucid rời khỏi gan, càng làm cho đư ờng huyết t ă ng. Kết quả làm xuất hiện đư ờng trong n ư ớc tiểu. Đó là kết quả của sự rối loạn chuyển hóa vật chất, tr ư ớc tiên là chuyển hóa glucid. Do chuyển hóa glucid và chuyển hóa lipid có liên quan chặt chẽ với nhau, một phần glucose biến thành acid béo và dự trữ ở kho mỡ. Trong kho này liên tục có sự phân hủy và tổng hợp triglycerit. Bình th ư ờng, tới 90 % nguyên tử carbon trong glucose qua vòng acid béo. Glucose trong quá trình chuyển hóa đ ảm bảo tái tổng hợp triglycerit từ các acid béo tự do cần glyceryl-3-phosphat. Chỉ có chất này có khả n ă ng liên kết các acid béo tự do thành các lipoid ( Rối loạn quá trình này khi đ ái tháo đư ờng có ý nghiã chủ yếu trong các rối loạn chuyển hóa ) giảm tổng hợp lipoid. Các acid béo tự do vào máu, từ đ ó vào gan, ở đ ó một phần bị oxy hóa thành các thể ceton ( acid acetoacetic, acid oxybutiric ). Các chất này trở lại máu và bài tiết qua n ư ớc tiểu.Sự tiến triển của các rối loạn kể trên dẫn đ ến tạo nhanh các thể ceton, pH máu chuyển sang phía acid gây tổn th ươ ng TKTW nặng, hôn mê. 3.1.4. Chỉ đ ịnh :  * Điều trị bệnh đ ái tháo đư ờng do thiếu insulin ( 2 - 4 g glucose niệu cho 1 đơ n vị insulin ), bệnh đ ái tháo đư ờng không phụ thuộc insulin nh ư ng glucose cao h ơ n bình th ư ờng.* Gây choáng insulin đ iều trị bệnh tâm thần.* Chế phẩm : + Insulin nhanh ( th ư ờng ): tác dụng sau tiêm 1/2 giờ và kéo dài 4 - 6 giờ sau khi tiêm. Lọ 10 ml, 1 ml chứa 40 đơ n vị, tiêm d ư ới da, bắp thịt, tĩnh mạch. Liều tùy theo từng mức đ ộ ( Dò liều th ư ờng đ ầu là 20 đơ n vị ).+ Insulin chậm, tác dụng sau tiêm 2 - 4 giờ, dài 12 giờ.Protamin-kẽm-Insulin:1 ml chứa 10 đơ n vị.Histon-kẽm-Insulin1 ml chứa 40 đơ n vị. Chỉ cần tiêm 1 lần/ngày, tiêm bắp hoặc d ư ới da ( vì dung dịch n ư ớc, treo ).Protamin là một protein có phân tử l ư ợng lớn, gắn với insulin thành phức hợp tác dụng dần dần. Kẽm có tác dụng ức chế men insulinase, chậm chuyển hóa insulin ( theo dõi glucose/ngày ). 3.2. Các thuốc chống đ ái tháo đư ờng uống :  3.2.1 Đặc đ iểm tác dụng :  Nhiều loại thuốc về bản chất và cấu trúc hoá học không giống và liên quan đ ến insulin nh ư ng lại có tác dụng làm giảm đư ờng huyết. 3.2.2. Các thuốc :3.2.2.1. Nhóm sulfamid :a) C ơ chế tác dụng : ch ư a rõ. Ng ư ời ta cho rằng :+ Thuốc làm t ă ng hoạt tính của insulin trong máu.+ Có tác dụng huy đ ộng insulin nội sinh do kích thích tế bào  của tụy.+ Có khả n ă ng kích thích adenylcyclase là enzym đ óng vai trò quan trọng bài tiết insulin ở tế bào  .* Điều kiện : phụ thuộc chức n ă ng tuyến tụy còn nguyên vẹn hoặc giảm. b) Các thuốc th ư ờng dùng :  * Tolbutamid ( Butamid, Orabet, Cyclamid ) , viên 0,5. Uống 4 - 5 viên/ngày ban đ ầu, sau uống 30 phút có tác dụng giảm đư ờng máu, tác dụng kéo dài 6 - 12 giờ.* Acetohexamid : gây hạ đư ờng máu nhanh gấp 2,5 lần Tolbutamid. Viên 0,25, uống 3 viên/ngày. Tác dụng gây hạ glucose máu 6 - 8 giờ. * Tolazamid : tác dụng kéo dài 10 giờ.Viên 0,5, uống 3 viên/ngày.* Clopropamid : tác dụng xuất hiện sau 4 giờ, tác dụng tối đ a sau 10 giờ, kéo dài 60 giờ.Viên 0,25 - 0,50. Liều trung bình 2 viên/ngày.* Carbutamid ( Oramid, Bucarban ) : vừa làm giảm đư ờng huyết, vừa có tác dụng diệt khuẩn đư ờng ruột. Viên 0,5, uống 1 viên/lần x 3 lần/ngày. Tác dụng tối đ a sau 4 giờ, kéo dài 24 giờ. * Glibenclamid ( Daonil ) : viên 0,005, uống một lần 2 viên vào buổi sáng. Tác dụng sau 1 giờ, cao nhất sau 4 giờ, kéo dài 18 - 20 giờ. Hiệu lực tốt. Thời gian đ iều trị : 10 - 14 ngày/ đ ợt.- Tác dụng phụ : rối loạn tiêu hóa.  c) Chỉ đ ịnh chung : Chỉ dùng cho những bệnh nhân bị bệnh đ ái tháo đư ờng không phụ thuộc vào insulin, khi chế đ ộ ă n không còn khả n ă ng lập lại th ă ng bằng glucose máu, hay gặp ở những ng ư ời béo bệu và trên 40 tuổi. Sau 4 tuần nếu không hiệu lực thì phải dùng insulin. Bình th ư ờng hiệu lực đ iều trị tốt từ 60 - 75 %. d) T ươ ng tác thuốc : các thuốc salicylat, Sulfonamid, Phenylbutazon,  -Methyldopa, Clofibrat, Cloramphenicol có tác dụng hiệp đ ồng, làm t ă ng tác dụng của sulfamid chống đ ái tháo đư ờng uống.  3.2.2.2. Nhóm Biguanid : dẫn chất của guanidin. a) C ơ chế tác dụng : ng ư ời ta cho rằng : khác với nhóm sulfamid chống đ ái tháo đư ờng là không làm giảm glucose máu, không kích thích tụy sản xuất insulin. Tác dụng phụ thuộc vào liều l ư ợng cao, Biguanid ức chế hô hấp tế bào, ức chế tạo glycogen ở gan và thận, làm t ă ng chuyển hóa glucose. b) Tác dụng : + Biguanid tác dụng chủ yếu ngoài tụy, không kích thích tế bào  tiết insulin.+ Làm t ă ng tính thấm màng tế bào đ ối với glucose, t ă ng sử dụng glucose ở tổ chức ngoại vi, chủ yếu là tổ chức c ơ .+ Giảm tân tạo glycogen ở trong gan, giảm hấp thu glucose ở đư ờng tiêu hóa.+ ức chế sử dụng glucose ở tổ chức mỡ, ức chế tổng hợp lipid, hoạt hóa quá trình phân hủy lipid, giảm cholesterol và giảm triglycerit trong máu. c) Tác dụng phụ và tai biến : toan hóa do t ă ng acid lactic do tích lũy Biguanid, làm ức chế bài tiết H + ở thận. Nếu nặng, có thể hôn mê.  d) Chỉ đ ịnh : + Đái tháo đư ờng thể trung bình, béo. + Đái tháo đư ờng khi có hiện t ư ợng kháng thuốc sulfunylure insulin.+ Dùng phối hợp với insulin hoặc sulfamid. e) Chống chỉ đ ịnh :  + Suy tim, suy gan thận.+ Đái tháo đư ờng nặng, t ă ng ceton máu, ceton niệu.  f) Chế phẩm và liều : * Phenformin : viên 50 mg. Uống 50 - 150 mg/ngày.* Metformin : viên 0,5. Uống 1 - 2 - 5 g/ngày.* Phối hợp Metformin 400 mg + Tolbutamid 125 mg/ngày.* Phối hợp Metformin 400 mg + Clopropamid 125 mg/ngày.Tác dụng hạ đư ờng máu sau khi uống 30 phút - 1 giờ, kéo dài 4 - 6 giờ, hết tác dụng sau 10 giờ. 4. Chế phẩm hormon sinh dục - thuốc ngừa thai :4.1. Chế phẩm hormon sinh dục : 4.1.1. Androgen ( Testosteron : hormon sinh dục nam ) : a) Nguồn gốc và d ư ợc đ ộng học : + C ơ quan chính tạo testosteron là tinh hoàn ( tế bào Leydig ) d ư ới tác dụng kích thích tố tuyến yên FSH.+ C ơ quan phụ là vỏ thận, buồng trứng, rau thai.+ Hormon đư ợc hấp thu vào máu gây tác dụng sinh học, chuyển hóa qua gan rồi thải trừ qua n ư ớc tiểu. b) Tác dụng : + Làm phát triển tuyến tiền liệt, túi tinh, c ơ quan sinh dục nam.+ Đối lập với oestrogen.+ Kích thích mạnh sự tổng hợp protein ( Tác dụng đ ồng hóa ), phát triển x ươ ng. c) Chỉ đ ịnh : + Bệnh thiểu n ă ng sinh dục của nam giới.+ Ung th ư vú, ung th ư buồng trứng.+ Suy nh ư ợc, gày yếu.  d) Chế phẩm và liều : * Halotestin, Testoral, viên 5 mg, uống 2 viên/ngày kéo dài hàng tháng.* Testosterol propionat : dung dịch dầu ống 1 ml = 5 mg. Tiêm bắp 10 - 25 mg/ngày hoặc 50 mg/2 - 3 ngày. * Testosterol acetat, tác dụng chậm, cấy trong c ơ một lần. Viên 1 g/1 tháng.* Methyl-17-testosteron viên 25 mg, uống hay ngậm d ư ới l ư ỡi1 viên/lần, 2 lần/ngày.* Mestoran : viên 25 mg, uống 2 viên/ngày x 3 tháng.* Thuốc tổng hợp : rất ít có tác dụng hormon mà TD chủ yếu là t ă ng chuyển hóa : t ă ng đ ồng hóa protid, c ơ thể phát triển, t ă ng cân (chế đ ộ ă n cần đ ầy đ ủ nhất là các acid amin. + Nerobon viên 5 mg, uống 2 - 4 viên/ngày x 15 - 20 ngày, tr ư ớc bữa ă n. 4.1.2. Oestrgen : ho