Bài giảng Dược lý học thú y - Chương 1: Dược động học của thuốc Pharmacokinetics

DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y Veterinary Pharmacology Chương I DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC Pharmacokinetics Ths. Đào Công Duẩn Ths. Nguyễn Thành Trung 1 Dược động học của thuốc Dược động học kiểm tra thuốc đi vào cơ thể như thế nào, số phận của nó trong cơ thể ra sao và rời khỏi cơ thể theo phương thức gì. 4 quá trình của dược động học là ADME 2 Dược động học của thuốc Hấp thu là quá trình thuốc đi từ nơi cho thuốc, vào vòng tuần hoàn máu. Phân bố là quá trình thuốc đi từ máu đến các tổ chức khí quan và các thể dịch trong các xoang của cơ thể. 3 Dược động học của thuốc Chuyển hóa là quá trình thuốc bị phân hủy hóa học trong cơ thể, làm thay đổi hay làm mất đi tác dụng đích của thuốc Thải trừ là quá trình cơ thể đào thải những sản phẩm đã được chuyển hóa hoặc chưa chuyển hóa của thuốc ra khỏi cơ thể. 4 Dược động học Huyết tương Mô T-Protein + - Protein + T T T Nơi tác dụng T-Receptor T á c d ụ n g d ư ợ c lý Tích lũy T-Aceptor Chuyển hóa S.P. chuyển hóa Thải trừ Th u ố c IV. P O. SC. IM. Thận Đường khác Mật 5 Dược động học của thuốc Cơ sở sinh lý học  Để có đáp ứng sinh học, thuốc phải được:  Hấp thu tại nơi đưa thuốc  Phân bố tới nơi tác dụng  Vận chuyển thuốc qua màng =>cơ sở của DĐH  Cấu tạo màng => quyết định thuốc và hình thức vận chuyển thuốc qua màng Qua hàng rào sinh học (màng tế bào) 6  Màng kép - Phospholipid  Đầu ưa nước  Phức cholin-phosphat  Hướng trong và ngoài màng  Kỵ nước  Mạng lưới lipid (glycerol)  Giữa màng  Ha ̀ng ra ̀o chức năng (barrier)  Receptor, enzym, protein đặc hiê ̣u (protein p – 1glycoprotein)  Mang điện  Kênh vận chuyển chủ động  Lỗ lọc (purin) 1.1. Màng tế bào 1.1.1. Cấu tạo màng 7 1.1. Màng tế bào 1.1.2. Đặc điểm và điều kiện thuốc qua màng  Thấm chọn lọc  Do phospholipid  Điều kiện: hệ số tan lipid/nước của thuốc  Mang điện  Ion bị giữ trên mặt màng  Điều kiện: không bị ion hóa  pKa và pHnội môi chi phối  Kênh vận chuyển chủ động  Ion có thể qua màng, chất khô ́i lượng phân tử lớn  Lỗ lọc  Thuốc có kích thước phân tử nhỏ 8 1.1. Màng tế bào Khoa học dựa trên hiểu biết cơ bản  O2  Không phân cực  CO2  Không phân cực  Phân tử lượng rất nhỏ  H2O  Phân cực  Phân tử lượng rất nhỏ 9 1.1. Màng tế bào 1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng  Thẩm thấu  Khuếch tán  Vận chuyển tích cực  Lọc  Thực bào, ẩm bào 10  Thẩm thấu Dịch chuyển của nước qua màng nhằm cân bằng áp lực thẩm thấu 1.1. Màng tế bào 1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng Màng tế bào Trong tế bào Ngoài tế bào Nồng độ chất tan thấp Sugar molecule DILUTE SOLUTION CONCENTRATED SOLUTION Nồng độ chất tan cao H2O 11  Khuếch tán Dịch chuyển của chất tan (thuốc) qua màng theo qui luật cân bằng nồng độ 1.1. Màng tế bào 1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng 12 1.1. Màng tế bào 1.1.3. Cơ chế vận chuyển chất qua màng  Vận chuyển chủ động Thuốc qua màng nhờ chất vận chuyển (Carrier) 13 1.1. Màng tế bào 1.1.4. Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng  Tuân theo qui luật vận chuyển các chất  Yếu tố chi phối  Gradien nồng độ  Kích thước hạt  Khả năng tan và phân ly  Vật mang và tiêu tốn năng lượng Vận chuyển đặc hiệu Vận chuyển không đặc hiệu 14 1.1. Màng tế bào 1.1.4. Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng  Vận chuyển không đặc hiệu  Khuếch tán đơn thuần  Lọc  Vận chuyển đặc hiệu  Khuếch tán thuận lợi (chủ động)  Vận chuyển tích cực 15 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng a. Vận chuyển không đặc hiệu  Khuếch tán đơn thuần (KTĐT)  Điều kiện  Kích thước phân tử và tính tan phù hợp (tính tan cân bằng trong nước và lipid)  Không ion hóa  Chênh lệch nồng độ => có thể qua màng bằng KTĐT.  Đặc điểm  Cùng gradien nồng độ  Không cần vật mang  Không tiêu tốn năng lượng 16 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng a. Vận chuyển không đặc hiệu  Khuếch tán đơn thuần  Yếu tố ảnh hưởng  pKa  pH 17 Ảnh hưởng của pKa và pH đến hấp thu thuốc 18  Lọc  Điều kiện  Kích thước phân tử đủ nhỏ! (3-4 A0)  Trọng lượng phân tử thấp (100- 200 dal)  Không ion hóa  Tan trong nước (không tan lipid)  Có chênh lệch nồng độ  Sự chênh lệch của a ́p suâ ́t (a ́p suâ ́t lọc) 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng a. Vận chuyển không đặc hiệu 19  Lọc  Yếu tố chi phối  Kích thước và số lượng lỗ lọc (0.4-8nm)  Khác nhau ở các tổ chức  Lưu lượng máu (chảy tràn – bulk flow)  Cơ quan lưu lượng máu lớn  Thuô ́c 200-1000: a ́p lực ma ́u “tràn” qua tha ̀nh mao ma ̣ch  Ứng dụng  Đưa thuốc trên thận, TKTW 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng a. Vận chuyển không đặc hiệu 20 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu  Vận chuyển tích cực: up - hill  Thuốc có thể qua màng bằng VCTC  Ion  Phân tử lượng lớn  Tính tan không phù hợp  Điều kiện  Cần vật mang (Carrier)  Cung cấp năng lượng 21  Vận chuyển tích cực  Đặc điểm  Tính đặc hiệu (protein): tạo phức riêng biệt  Bão hòa: carrier có hạn=>không dùng quá liê ̀u  Cạnh tranh: cấu trúc hoá học gần giống nhau  Ức chế: puromycin, actinomycin D làm giảm khả năng vận chuyển các thuốc khác (ức chê ́ carrier thuốc)  Phu ̣ thuộc nhu cầu cơ thê ̉: chất vận chuyê ̉n làm viê ̣c khi cơ thê ̉ có nhu cầu 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 22  Thí dụ apoferitin là một albumin nằm trên niêm mạc ruột non, chỉ vận chuyển Fe 3+ từ niêm mạc ruột vào máu, chuyển cho β1-globulin (cơ thể thiếu máu do thiếu sắt).  Khi đã đủ sắt Fe3+ cho cơ thể; lượng Fe3+ còn lại trong ruột, một phần sẽ kết hợp với albumin tạo thành lớp kết tủa albumin-feritin che phủ niêm mạc ruột.  Phần còn lại, xuống ruột già kết hợp với khi sulfur hydro thành sulfid làm giảm nhu động ruột, giảm khả năng đánh trung tiện.  Kết quả, nếu dư thừa sắt sẽ gây táo bón cho vật nuôi. 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 23  Khuếch tán thuận lợi  Thuốc qua màng nhờ vật mang mà không tiêu tốn năng lượng.  Kênh vận chuyển glucose và penicilline 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 24  Các châ ́t vận chuyển thuô ́c  Các chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT = organic cation transport).  Các chất vận chuyển anion hữu cơ (OATP, OALT = organic anion transport protein; organic anion lipoprotein transport).  Protein đa kháng thuốc (MDR = multi drug resistance protein)  Protein liên hợp (associated) đa kháng (MRP = multi resistance associated protein) 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 25  Hai nhóm sau MDR và MRP được phát hiện khi nghiên cứu về các thuốc điều trị ung thư.  Người ta nhận thấy: tế bào ung thư rất nhanh đề kháng lại với nhiều thuốc hóa trị.  Nguyên nhân là do MDR1 (tên cũ là glycoprotein - P) được tổng hợp rất nhiều trong các tế bào ung thư; trong suốt cả quá trình điều trị.  Chính MDR1 với vai trò của một chiếc bơm sinh học, đã “bơm” các thuốc chống ung thư ra khỏi tế bào của chúng 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 26  Năng lượng  Sự thủy phân ATP đã cung cấp năng lượng cho hoạt động của “bơm” MDR và MRP =>Chung một “họ bơm ABC” (ATP – binding casett)  Hai nhóm vận chuyển cation và anion hữu cơ, nguồn năng lượng được cung cấp bởi sự chênh lệch thế hiệu giữa hai bên màng tế bào 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 27  Quan điểm chức năng  Bơm vào (influx) VD: OATP  Bơm ra (efflux) VD: MDR và MRP =>Bơm vào và bơm ra cùng đồng thời hoạt động trên mỗi mặt của màng 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 28  Gan MDR, MRP: cơ chất là glucuronid và glutation  Ruô ̣t non, ha ̀ng ra ̀o ma ́u na ̃o, ha ̀ng ra ̀o nhau thai  Sự vận chuyển tích cực (MDR1) chỉ diễn ra theo một hướng  Bơm ra khỏi tế bào các hoạt chất loại hòa tan trong lipoid đã xâm nhập vào  Đảm bảo vai trò chức năng hàng rào sinh học tự bảo vệ của tế bào  Làm khó điều trị hơn khi trị bệnh ở não 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 29 Một số loài chó (như loài Collie, Sheltie, Bobstain...) trong hàng rào máu – não của chúng, thiếu gen tổng hợp MDR1 =>một số thuốc đã xâm nhập vào não rồi, không được bài thải, đẩy ra khỏi tế bào não do không có MDR1) =>Các loài chó này trở nên mẫn cảm cao và thuốc đã gây độc cho tế bào thần kinh. Thí dụ: ivermertin, các dẫn xuất của morphin,cyclosporin,vincristin,vinblastin 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 30 MDR1 (glycoprotein - P) ở niêm mạc ruột  Tác dụng làm mất đi sự hấp thu của nhiều loại thuốc  Làm giảm hiệu lực sinh học của các loại thuốc đó nếu cho thuốc qua đường uống 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 31 Có cơ chất chung với cytocrom P450  Nhiệm vụ vận chuyển các thuốc ra ngoài  Tham gia chuyển hóa các thuốc đó Thí dụ: cyclosporin, digoxin, phenytoin... 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng b. Vận chuyển đặc hiệu 32 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng Tóm tắt 33 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng Thực bào, ẩm bào (endocitosis) 34 Màng bào tương (plasma membrane) của tế bào, bọc lấy các vi thể khác nhau:  Từ hoạt động đồng hóa và dị hóa của cơ thể  Từ ngoại lai xâm nhập vào 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng Thực bào, ẩm bào (endocitosis) 35 Có hai kiểu”bọc”: Tế bào hấp phụ các vi thể (vi khuẩn, virus, các tinh thể thuốc...) lên bề mặt nó bằng cơ chế thực bào (fagocitosis) Hấp phụ các phần tử thuốc ở dạng dung dịch bằng cơ chế ẩm bào (pinocitosis) 1.1.4. Hình thức vận chuyển thuốc qua màng Thực bào, ẩm bào (endocitosis) 36 Ngày nay ứng dụng quá trình endocitosis để đưa các thuốc chống ung thư vào trong tế bào =>Tạo nên sự tích lũy có chọn lọc với thuốc trong tổ chức ung thư =>Từ đó thuốc sẽ được giải phóng dần; phát huy tác dụng điều trị; mà tác dụng phụ lại ít Dược động học của thuốc  1  2 ...  3  4 Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ Pha đầu tiên của DĐH 37 1.2. Hấp thu thuốc  Đặt vấn đề  Thuốc được hấp thu vào nội môi (máu) => mô  Sinh kha ̉ dụng (Bioavailability)  Sự hấp thu của thuốc quyết định đến sinh khả dụng của thuốc.  Mức độ sinh khả dụng của thuốc thể hiện một cách định lượng.  Sinh khả dụng là số phần trăm thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt động, để đi đến các vị trí đích tác dụng. 38 1.2. Hấp thu thuốc  Sinh khả dụng tuyệt đối:  Tiêm tĩnh mạch, có F=1.  Khi cho thuốc bằng các đường khác, sinh khả dụng luôn nhỏ hơn 1 (<1).  Theo qui định, nếu F>0,6 là tốt; F=0,3-0,6 trung bình và F<0,3 là xấu. 39 1.2. Hấp thu thuốc Sinh khả dụng tương đối: đây là sự so sánh sinh khả dụng của các phương pháp ứng dụng khác nhau và /hoặc/ các dạng thuốc khác nhau. Cần phải có một thuốc chuẩn để so sánh. F có thể > 1 40 Sinh khả dụng tương đối F= 1.2. Hấp thu thuốc  Đặt vấn đề  Mục đích đưa thuốc  Cục bộ  Xa nơi đưa thuốc (toàn thân)  Yếu tố ảnh hưởng  Thuốc  Tính chất  Dạng bào chế (viên nén >< sủi)  Đường đưa thuốc 41  Đường đưa thuốc chính  Tiêu hóa: thức ăn, nước uống - PO, đặt, thu ̣t trực tra ̀ng, tiêm va ̀o da ̣ cỏ  Ngoài đường tiêu hóa (câ ́y ghép va ̀ tiêm)  Dưới da (subcutaneous - SC.)  Bắp (intramuscular - IM.)  Tĩnh mạch (intravenous - IV.)  Phúc mạc (Intraperitoneal - IP.)  Tiêm trong da – intradecmalis  Tiêm động mạch – intraarterialis  Tiêm vào cơ tim – intracardialis  Xoang lồng ngực – intrathoracalis/intrapleuralis  Vào khớp – intraarticularis 1.2. Hấp thu thuốc 42  Vào tủy xương – intramedullaris  Vào xương – intraossealis  Vào màng não – intracerebralis  Ngoài màng cứng tủy sống – subarachnoidealis  Vào thần kinh ngoại vi – perineuralis  Tiêm sau nhãn cầu – retrobulbaris, vào lưỡi – intralingualis  Da và niêm mạc: (mắt, mũi, âm đạo...)  Bơm thuốc vào bầu vú qua lỗ núm vú – intramammalis  Bơm vào tử cung – intrauterin  Hô hấp 1.2. Hấp thu thuốc 43  Đường đưa thuốc khác nhau  Ảnh hưởng tới thời gian và tỷ lệ hấp thu  Cấu tạo mô  Tuần hoàn cục bộ  pH  VSV bản địa  Ảnh hưởng độc lực của thuốc  Tilmicosin (phô ̉i – milk 42 days) 1.2. Hấp thu thuốc 44 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Đối tượng  Gia cầm & Tiểu gia súc  Đại gia súc! 45 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Vị trí và vai trò hấp thu  Miệng  Thực quản  Dạ dày  Ruột non  Ruột già  Trực tràng 46 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Yếu tố chi phối  Cấu tạo niêm mạc  Phân bố tuần hoàn: sự thay đổi gradien nồng độ  Diện tích bề mặt  Nhu động  Hoạt động của men tiêu hóa  pH  VSV  Sự có mặt của thức ăn  Thời gian lưu thuốc  Ti ̀nh trạng bê ̣nh lý cu ̉a gan, dạ dày, ruột 47 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Miệng  Đặc điểm cấu tạo niêm mạc  Thời gian lưu thuốc ngắn!  Tuần hoàn phân bố ít (tĩnh mạch dưới lưỡi)  Men tiêu hóa => hấp thu kém  Đặc điểm  Thuốc đổ trực tiếp vào tuần hoàn  Hấp thu tốt với cồn hoặc dung môi cồn 48 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Thực quản Aspirin =>uống nhanh=>nếu ở lại thực quản=> viêm thực quản 49 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Dạ dày Musin Niêm mạc không có vi nhung mao pH thấp (viên nang, viên bao phim (film tableta) Phân bố tuần hoàn: ít mạch máu Thường xuyên co bóp Thời gian lưu thuốc ngắn: dạ dày đơn 30-40’ => hấp thu kém 50 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Thuốc có tính acid yếu (barbiturat, Salisilat, Phenylbutazon.  Thuốc phải có hệ số phân bố lipid/nước cao->hấp thu được  Thuốc kích ứng niêm mạc dạ dày cần cho uống sau khi ăn (corticoid, tetracyclin, phi steroid).  Các bazơ yếu (ancaloid, morphin, quinin)->khó hoặc không hấp thu (ngoại trừ cafein, theophenil)  Thuốc kiềm yếu, acid mạnh: ion - traping 51 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Ruột non  Diện tích bề mặt lớn (>40m2)  Kênh vận chuyển chủ động  Thường xuyên nhu động  Lưu lượng máu lớn  pH phù hợp: acid nhẹ ->kiềm nhẹ  Có nhiều dịch tiêu hoá (dịch tuỵ, ruột và mật) => Nơi hấp thu chính  Đặc điểm  Thuốc bị chuyển hóa cơ bản tại gan  Khả năng hấp thu thuốc giảm dần: Dung dịch> nhũ tương>viên nang>viên nén>viên bao phim 52 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Ruột già  Diện tích tiếp xúc giảm  Phân bố tuần hoàn thấp  VSV phân giải  Có rất ít men tiêu hoá Gần như không còn quá trình hấp thu  Tác động giữa VSV bản địa và thuốc (kháng sinh) 53 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Trực tràng  Quá trình tái hấp thu  Dịch tiêu hóa ít  Đặc điểm  Không bị chuyển hóa cơ bản tại gan  Ki ́ch thi ́ch niêm mạc hậu môn  Ứng dụng  Với tiểu gia súc, gia súc nhỏ  Thuốc phải đưa qua đường tiêu hóa 54 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Tóm tắt  Nếu thuốc được hấp thu từ dạ dày, ruột non đến phần trước của ruột già, thuốc sẽ đi vào hệ tuần hoàn mạch cửa rồi vào gan.  Tại đây, thuốc sẽ chịu ba hướng số phận:  Một là bị gan phân hủy (chưa hề tham gia tác dụng dược lý)  Hai là một bộ phận đổ vào mật, rồi từ mật đổ trở lại ruột non (chu trình gan mật-ruột).  Ba là đại bộ phận thuốc vào vòng đại tuần hoàn để đi khắp cơ thể, trong đó có cơ quan đích tác dụng. 55 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Phần trực tràng, sẽ đi thẳng vào vòng đại tuần hoàn, không qua gan  Việc trực tiếp cho gia súc, gia cầm uống thuốc, đang ngày một ít quan trọng =>Giải pháp cho thuốc hàng loạt (trộn với thức ăn, nước uống) đòi hỏi cần có những tính toán hợp lý, chi tiết, để bảo đảm tốt sinh khả dụng của thuốc. 56 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.1. Đường tiêu hóa  Tóm tắt  Miệng  Thực quản  Dạ dày  Ruột non  Ruột già  Trực tràng 57 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm  Tiêm dưới da (SC.)  Tổ chức dưới da  Mô liên kết: Mucopolysaccharit (acid hyaluronic)  Ít mạch máu  Nơi phân bố của đầu mút thần kinh cảm giác  Đặc điểm đưa thuốc  Đau->thuốc điều trị lâu dài, duy trì  Vị trí tiêm cách nhau ->tránh áp xe  Hấp thu chậm  Kéo dài tác dụng  Kích thích cục bộ 58 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm  Tiêm bắp (IM.)  Tổ chức cơ  Chức năng vận động (có nhiều mạch máu và lâm ba)  Tuần hoàn tăng  Ít đầu mút thần kinh cảm giác => hấp thu nhanh, tỷ lệ cao  Đường đưa thuốc chính trong thú y: nhũ tương, dầu  Chú ý  Vị trí tiêm: tránh chọc tĩnh mạch->gây nghẽn mạch  Không tiêm chất kích thích hoặc hoại tử tổ chức (CaCl2) 59 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm  Tiêm tĩnh mạch (IV.)  Sinh khả dụng 100%  Tiêu chuẩn thuốc  Thời gian tiềm tàng ngắn  Lưu ý Khi nào cần IV.? Can thiệp nhanh, khẩn cấp của thuốc Thuốc không thể dùng bằng đường khác như các chất thay thế huyết tương Các thuốc gây hoại tử tế bào khi IM, SC 60 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm Tuyệt đối không dùng: Hỗn dịch, dung dịch dầu, nhũ tương Dịch thể không hoà tan, không đồng tan với máu Chất gây tan huyết, kết tủa huyết tương, tổn thương thành mạch Thuốc thay đổi tinh thẩm thấu của huyết tương Tốc độ tiêm: quá nhanh->tụt Pa, truỵ tim, hô hấp=> tốc độ phù hợp, dung dịch đẳng trương với máu Vị trí tiêm: 61 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm Tóm tắt Ưu điểm của phương pháp  Sinh khả dụng cao hơn so với đường uống  Thuốc tác dụng nhanh  Có thể chế tạo thuốc tiêm dưới dạng kéo dài tác dụng (depo). 62 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.2. Đường tiêm Tóm tắt Nhược điểm của phương pháp  Có phản ứng cục bộ nơi tiêm: đau, tiêm với lượng thuốc nhiều sẽ bị sưng tấy.  Khi vật nuôi bị ngộ độc thuốc, sẽ khó xử lý, dễ tử vong; nhất là dạng ngộ độc cấp tính.  Thuốc tiêm buộc phải hoàn toàn tinh khiết, vô trùng, nên đắt hơn rất nhiều so với dạng thuốc uống cùng loại 63 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.3. Da và niêm mạc  Đặc điểm  Chức năng bảo vệ  Hấp thu qua chân lông và tuyến tiết  Khi da bị tổn thương  Tăng khả năng hấp thu ~ SC.  Thuốc dùng ngoài da 64 1.2. Hấp thu thuốc 1.2.4. Hô hấp  Đặc điểm đường hô hấp  Trao đổi khí với diện tích tiếp xúc lớn  Hấp thu và thải trừ các chất khí nhanh  Ứng dụng  Thuốc mê bay hơi  Tác dụng cục bộ và toàn thân  Khí dung  Xông 65 Dược động học của thuốc  1  2 ...  3  4 Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ Tuần hoàn đưa thuốc tới các mô 66 1.3. Phân bố thuốc  Thuốc được hấp thu vào nội môi (dịch thể của cơ thể - máu)  Sự phân bố thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố:  Khả năng chuyển vận của thuốc qua màng  Lượng máu, tốc độ chảy của dòng máu  Sự gắn kết của thuốc với protein huyết tương, protein của tổ chức và các thành phần khác. 67 1.3. Phân bố thuốc  Thể tích phân bố (Vd - Volume of distribution)  Đánh giá sự phân bố của thuốc trong cơ thể.  Đặc trưng mức độ phân bố của thuốc  Không có ý nghĩa trực tiếp về sinh lý học 68 1.3. Phân bố thuốc  Tiêm tĩnh mạch thuốc ấy với một liều lượng xác đ