Bài giảng Dược lý học thú y - Chương 5: Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ương

DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y Veterinary Pharmacology Chương V THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG (TKTW) Drugs acting on the Central Nervous System (CNS) Ths. Đào Công Duâ ̉n Ths. Nguyê ̃n Tha ̀nh Trung SP1 - 2014 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Về mặt giải phẫu  Thần kinh trung ương  Não bộ  Tủy sống  Thần kinh ngoại biên  Các sợi thần kinh đi ra từ tủy sống  Các sợi xuất phát từ não bộ đi ra 2 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Về mặt chức năng  Hệ thần kinh thực vật (thần kinh tự động - autonomic nervous system)  Thần kinh giao cảm  Thần kinh phó giao cảm (đối giao cảm)  Hệ thần kinh động vật: còn gọi là thần kinh vận động – cảm giác (somatopic) Đều có phần thuộc trung ương và phần ở ngoại biên. 3 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Về phương diện dược lý học  Dược lý học hệ thần kinh thực vật  Hệ giao cảm  Thuốc kích thích hoặc thuốc ức chế  Hệ phó giao cảm  Thuốc kích thích hoặc thuốc ức chế  Khai thác, sử dụng những tác dụng phụ  Thuốc gây nôn, thuốc ức chế trung khu hô hấp  Sử dụng các thuốc có vai trò điều hòa hoạt động của các trung tâm thực vật  Thí dụ các thuốc tác dụng lên hệ hô hấp, tuần hoàn, tiêu hóa, tiết niệu 4 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh Dược lý học hệ thần kinh động vật  Dược lý học hệ thần kinh trung ương  Thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương  Nhóm kích thích và có nhóm ức chế  Dược lý học hệ thần kinh ngoại biên  Thuốc tê cục bộ (các thuốc có tác dụng lên dây thần kinh hay đầu mút dây thần kinh (vận động và cảm giác) 5 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Dược lý học hệ thần kinh trung ương  Nhân y  Phức tạp, phong phú và được trình bày tỉ mỉ hơn  Đa dạng, nhiều chủng loại  Nguyên nhân  Không thể dùng thuốc bằng mọi giá 6 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Hoạt động TKTW là các quá trình truyền dẫn tín hiệu thông tin  Xảy ra tại các synap  So sánh với thần kinh ngoại biên  Thần kinh ngoại biên, có thể xác định các loại receptor và sự định vị của nó một cách tin cậy  Dự liệu được tác dụng của thuốc một cách chính xác, đầy đủ.  Thần kinh trung ương thì mạng lưới tế bào và các đường truyền tín hiệu của nó rất phức tạp.  Đa dạng về chủng loại và phương thức hoạt động 7 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Mô hình đơn giản hóa mạng lưới thần kinh trong hệ TKTƯ 8 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Dẫn truyền thần kinh  Dẫn truyền một chiều  Trên neurone: điện sinh học  Giữa các neurone - synape  Điện sinh học và chất trung gian hóa học 9 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Dẫn truyền thần kinh 10 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh  Dẫn truyền thần kinh 11 12 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh 5.0.1. Chất trung gian hóa học - Neurotransmitters  Tiêu chuẩn  Sản sinh và tìm thấy ở neuron  Giải phóng khi neuron được/bị kích thích  Tái hấp thu hay bị bất hoạt bởi enzyme ngay sau khi giải phóng  Tạo tác động sinh học tới màng sau synape  Nếu đưa vào màng trước synape, chúng tác động như chất dẫn truyền thần kinh tự nhiên “University of Washington” 13 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh 5.0.1. Chất trung gian hóa học - Neurotransmitters  Amino Acids  GABA  Glycine  Glutamate  Aspartate  Acetylcholine  Biogenic Amines  Dopamine  Serotonin  Nor-epinephrine  Histamine 14  Neuropeptide  Angiotensin II  Corticotropin  Corticotropin Releasing hormone  Vasopressin  Beta-endorphin  Substance P  Bradykinin  Neurotensin  Somatostatin  Cholecystokinin  Gastrin  Secretin  Oxytocin 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh 5.0.1. Chất trung gian hóa học - Neurotransmitters 15 Loại mediator Thí dụ Phân tử đích Vai trò chính Các mediator thông thường, có khối lượng phân tử nhỏ Glutamat, GABA, Ach, dopamin, serotonin Các kênh ion phụ thuộc ligand, các receptor gắn với protein-G Chuyển vận kích thích thần kinh nhanh ở synap Điều hòa TK Các peptit thần kinh. (neuropeptit) Chất P (Substance P), neuro peptit Y, corticotrophin releasing factor Các receptor gắn với protein-G Các mediator lipit Các prostaglandin, các endocanna-binoid Các receptor gắn với protein-G Điều hòa thần kinh Nitrogen monocid (NO) - Guanilat cyclase Điều hòa thần kinh Các neurotrophin - các cytokin Yếu tố tăng trưởng dây thần kinh, các yếu tố neurotropic điều tiết trí tuệ, interleukin-I Các receptor-kinase Tăng trưởng thần kinh. Tạo kiểu hình và chức năng TK GABA-A GABA-B GABA-C Receptor glycin Loại receptor Ionotrop Metabotrop Ionotrop Ionotrop Phương thức truyền tín hiệu Cl-↑ K+ ↑ (*) Ca2+↓ (**) AMPc ↓ Cl-↑ Cl-↑ Chất chủ vận GABA Isoguvacin muscimol GABA Baclofen GABA – isoguvacin (PA) Muscimol (PA) Glycin β-alanin Taurin Chất đối kháng Bicucullin Saclofen Phaclofen Picrotoxin Strychnin 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh 5.0.2. Thuốc và hệ TKTW  Tác động của thuốc tới hệ TKTW  TKTW là cơ quan nhậy cảm nhất với thuốc  Là nơi an toàn nhất  Thuốc tới TKTW  Khuếch tán từ mao mạch não (màng nuôi) hoặc mao mạch trong dịch não tủy - Hàng rào máu não  Chất lỏng, ion, tan kém trong lipid khó tới TKTW  Chất tan tốt trong lipid dễ qua hàng rào máu não 18 5.1. Thuốc ức chế 5.2. Thuốc kích thích 5.0. Đại cương Dược lý thần kinh 19  Thuốc gây mê  Thuốc giảm đau  Thuốc an thần  Thuốc chống co giật  Thuốc làm thay đổi tập tính và thuốc gây chết không đau đớn 5.1. Thuốc ức chế TKTW 20  Mục đích sử dụng  Phẫu thuật  Chống stress, cầm máu  Ngừa sốc, chống co giật  Gây ngủ: giảm đau, can thiệp lâm sàng  Chống độc chất kích thích TKTW 5.1.1. Thuốc gây mê 21  Cơ chế tác động  Các thuyết về sự gây mê 5.1.1. Thuốc gây mê 22  Các giai đoạn mê  Giai đoạn I: Giảm đau - kích thích có ý thức  Thuốc tác động lên vỏ não  Trung tâm dưới vỏ không được kiểm soát  Kích thích: sợ hãi, phản ứng gia tăng  Mất dần cảm giác tới khi con vật nằm 5.1.1. Thuốc gây mê 23  Các giai đoạn mê  Giai đoạn II: Kích thích  Vận động ngoài kiểm soát  Phản ứng với kích thích từ bên ngoài, kêu  Tiết nước bọt, nôn và đi tiểu ngoài kiểm soát  Nhịp tim nhanh và mạnh, hô hấp nhanh và sâu  Đồng tử giãn => Tai biến có thể xảy ra 5.1.1. Thuốc gây mê 24  Các giai đoạn mê  Giai đoạn III: Mê phẫu thuật  TKTW ngừng hoạt động trừ hô hấp và tuần hoàn  Cơ mềm  Đồng tử co  Hô hấp chậm và đều  Tim và huyết áp bình thường  Mê sâu 5.1.1. Thuốc gây mê 25  Các giai đoạn mê  Giai đoạn III: Mê phẫu thuật Chia giai đoạn mê phẫu thuật thành 3 mức Độ 1  Hô hấp có quy luật  Con ngươi mắt còn vận động nhưng lờ đờ, rất yếu  Co cơ ở các chi giảm dần  Phản xạ mí mắt đã không thể hiện ra  Có thể làm các phẫu thuật nhỏ, thời gian ngắn. 5.1.1. Thuốc gây mê 26  Độ 2  Hầu hết vận động con ngươi  Thở thể ngực giảm  Đồng tử nằm ở chính giữa con ngươi (ngựa, bò, cừu, lợn) hoặc xệ xuống phía dưới (chó, mèo)  Phản xạ mí mắt và phản xạ ánh sáng, ngừng hẳn (trừ ngựa)  Cơ bắp dãn  Các cơ vùng bụng hầu như không thay đổi (co). Hầu hết các phẫu thuật được tiến hành ở lúc này 5.1.1. Thuốc gây mê 27  Độ 3  Thở thể ngực chuyển hẳn sang thể bụng. Tiếp đó thở nông (vì cơ liên sườn và cơ bụng bắt đầu liệt)  Con ngươi ở mọi loài vật “cố định” ở giữa mắt  Cơ vân dãn (trừ cơ hoành vẫn bình thường)  Phản xạ giác mạc (Corenareflex) ở ngựa không thay đổi  Vùng dưới mắt của chó và mèo; vùng tai của thỏ và trên da của các loài vật khác, nếu châm kim sẽ không có phản ứng nữa. Ở giai đoạn này, mê sâu, có thể nguy hiểm tính mạng. 5.1.1. Thuốc gây mê 28  Các giai đoạn mê  Giai đoạn IV: Trúng độc  Trung tâm hô hấp bị ức chế => Ngừng hô hấp  Tim đập yếu => ngừng  Đồng tử giãn rộng, niêm mạc nhợt nhạt  Cơ vòng hậu môn và bàng quang giãn hoàn toàn  Con vật chết nhanh nếu không can thiệp kịp thời 5.1.1. Thuốc gây mê 29  Dấu hiệu của sự mê  Hô hấp  Chậm và đều  Mắt  Mất phản xạ, đồng tử co  Trương lực cơ  Mất hoàn toàn  Hồi tỉnh  Ngược lại quá trình mê 5.1.1. Thuốc gây mê 30  Tai biến trong gây mê  Ngừng tim, hô hấp do phản xạ  Vận động ngoài kiểm soát  Tăng tiết nước bọt, nôn  Hậu phẫu thuật  Viêm đường hô hấp: kích thích trung tâm gây nôn ->dịch dạ dày sang phổi-> viêm phổi  Giảm chức năng gan =>nên phối hợp thuốc mê với Atropin, thuốc ngủ, thuốc giảm đau 5.1.1. Thuốc gây mê 31  Tiêu chuẩn 1 thuốc mê tốt  Thuốc phải ổn định, dễ bảo quản, có phạm vi an toàn rộng.  Không gây cháy – nổ  Không có mùi khó chịu, trong không khí không có các phản ứng biến đổi.  Phương pháp sử dụng thuận tiện  Khởi mê nhanh, mê sâu nhanh, kết thúc mê nhanh và an toàn. Sau mê không có độc hại  Có tác dụng giãn cơ phù hợp để làm phẫu thuật. 5.1.1. Thuốc gây mê 32  Các thuốc gây mê quan trọng thường dùng trong thú y  Thuốc mê qua đường hô hấp  Lỏng  Khí  Thuốc mê ngoài đường hô hấp  Tiêm 5.1.1. Thuốc gây mê 33 Ưu điểm  Đạt độ mê sâu  Mất hoàn toàn cảm giác và vận động  Nhược điểm  Thời gian mê ngắn  Kích thích dài  Dễ xảy ra tai biến  Khó kiểm soát liều  Điều tiết thông qua biểu hiện lâm sàng 5.1.1. Thuốc gây mê 5.1.1.1. Qua đường hô hấp 34  Các cách gây mê  Gây mê hở  Gây nửa kín  Gây mê kín 5.1.1. Thuốc gây mê 5.1.1.1. Qua đường hô hấp 35  Gây mê hở  Khí mê + Ôxy (có thể có một tỉ lệ không khí) sau khi bệnh SÚC thở ra kèm theo CO2, hỗn hợp khí này được thải ra ngoài.  Gây mê kín  Hỗn hợp khí thở ra được dẫn qua bình chứa sô đa hoặc bình vôi để hấp thụ CO2. Ôxy và khí mê, sau đó được dẫn trở lại đường vào cho bệnh SÚC thở, mục đích để tiết kiệm khí mê (vì khí này rất đắt)  Gây mê nửa kín nửa hở  Là kết hợp 2 loại trên để tiết kiệm một phần khí mê.  Việc thải ra ngoài thông thường là dẫn ra ngoài phòng mổ. 5.1.1. Thuốc gây mê 5.1.1.1. Qua đường hô hấp 36  Lỏng  Halothane  Isoflurane  Desflurane  Sevoflurane  Khí  Dinitơ oxit (N20)  Thuốc kinh điển  Diethyl ether (ete etylic), Chloroform, Enflurane và Methoxyflurane 5.1.1. Thuốc gây mê 5.1.1.1. Qua đường hô hấp 37 5.1.1. Thuốc gây mê 5.1.1.2. Thuốc tiêm  Ưu điểm  Có thể định được liều  Không cần trang bị hiện đại  Giai đoạn khơi mê ngắn  Nhược điểm  Không mất hoàn toàn cảm giác và vận động 38 5.1.1. Thuốc gây mê 5.1.1.2. Thuốc tiêm  Một số thuốc dùng trong thú y  Barbiturate  Phenobarbital  Barbital  Pentobarbital  Thiopental  Ketamine  Zoletil 39 5.1.1. Thuốc gây mê 5.1.1.2. Thuốc tiêm  Thiopental (muối natri)  Khởi mê ngắn  Tan tốt trong lipid  70% liên kết protein huyết tương  Phân bố tốt tới TKTW, mô mỡ  Thời gian mê ngắn khoảng 25’  Liều lượng (IV.)  Chó và mèo: 8-22mg/kg  Trâu và bò: 4-22mg/kg  Ngựa: 4-15mg/kg  Lợn 5-12mg/kg 40 5.1.2. Thuốc giảm đau  Hạn chế và tránh cơn đau  Giảm stress và kích thích viêm  Một số thuốc  Morphine  Codeine  Fentanyl (dẫn xuất của morphine) 41 5.1.3. Thuốc khác  Thuốc an thần  Thuốc chống co giật  Thuốc gây chết không đau đớn 42  Kích thích ưu tiên lên bán cầu đại não Cafein  Kích thích ưu tiên trên hành não Camphora (long não)  Kích thích ưu tiên lên tủy sống Strychnin 5.2 Thuốc kích thích TKTW 43  Nguồn gốc  Alcaloid ở cà phê, chè và cacao  Cafein natri benzoat 25% Đường đưa thuốc  Tiêm - tổng hợp  Tiêu hóa - tự nhiên 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.1. Cafein 44  Tác dụng  TKTW: Tăng hoạt động của vỏ não (tỉnh táo), kích thích trung tâm hô hấp và vận động  Tuần hoàn: Tăng nhịp tim (khi tim bị ức chế)  Tiêu hóa: Tăng tiết dịch vị  Thận: Tăng bài tiết nước tiểu  Trao đổi chất: Tăng quá trình phân giải lipid, glycogen và trao đổi chất 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.1. Caffeine - Cafein 45  Ứng dụng  Tăng cường hô hấp và tuần hoàn (khi ức chế)  Kích thích TKTW (khi ức chế)  Tăng hoạt động cơ  Lợi tiểu  Tăng cường trao đổi chất  Ở người, thuốc dung nạp tốt  Cơ thể sẽ đòi hỏi liều lượng tăng dần theo thời gian  Thuốc phối hợp trong điều trị, tăng sức đề kháng và hồi phục sức khỏe  Thuô ́c cảm cu ́m 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.1. Caffeine - Cafein 46  Nguồn gốc  Tinh dầu cây long não  Tổng hợp  Tác dụng  Kích thích ưu tiên trên hành não  Tăng hô hấp, tuần hoàn (ưu thế hơn cafein)  Tăng tuần hoàn cục bộ  Sát trùng nhẹ 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.2. Camphora - Long não 47  Ứng dụng  Thuốc hồi sức: Tăng cường hô hấp và tuần hoàn (khi bị ức chế)  Để lại mùi trong thịt, sữa  Tăng tuần hoàn cục bộ, giảm đau, sưng trong chấn thương  Dạng tiêm: hồi tỉnh cơ tim, chữa truỵ tim, suy nhược  Dạng uống: chữa đau bụng, làm giảm lượng phân  Tinh dầu long não có thể dùng ngoài xoa bóp  Trong công nghiệp: dung môi hoà tan nhựa, sơn, chế thuốc trừ sâu, chế biến ngà voi nhân tạo, phim ảnh, chất cách nhiệt. 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.2. Camphora - Long não 48  Nguồn gốc, tính chất  Alkaloid của cây mã tiền (hạt)  Tổng hợp dưới dạng muối sulphat 0,1%  Chỉ số điều trị thấp  Ngâm hạt trong nước vo gạo hoặc cho vào dầu vừng đun sôi cho tới khi hạt nổi lên->thái nhỏ, sấy khô 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.3. Strychnine 49  Dược động học  Hấp thu  Tự nhiên: hấp thu kém qua tiêu hóa  Tổng hợp: hấp thu tốt  Chuyển hóa chủ yếu ở gan  Thải trừ: thận và gan  Chu kỳ dạ dày-ruột! 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.3. Strychnine 50  Cơ chế tác dụng  Tác dụng ưu tiên lên tủy sống  Cạnh tranh vị trí gắn với Glycine => mất tác dụng của glycine 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.3. Strychnine 51  Tác dụng  Ki ́ch thi ́ch trung khu hô hâ ́p va ̀ vâ ̣n ma ̣ch  Chi ̉ số điê ̀u tri ̣ thấp (EU)  Chữa tê liệt  Tăng tiết dịch tiêu hóa, trương lực dạ dày và kích thích nhu động ruột  Rượu mã tiền  Kích thích tiêu hóa (uống)  Xoa bóp kích thích vùng cột sống lưng 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.3. Strychnine 52  Tác dụng  Liều cao (quá liều)  Giảm ngưỡng nhận cảm của giác quan => mẫn cảm với âm thanh, ánh sáng và đụng chạm  Tăng tiết nước bọt  Co cơ (cả cơ co và cơ duỗi: liê ̣t hô hấp) 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.3. Strychnine 53  Ứng dụng Bại liệt: tăng dinh dưỡng cơ và hoạt động của thần kinh ngoại vi Kích thích hoạt động dạ dày kép: liệt và chướng hơi dạ cỏ, nghẽn dạ lá sách Kích thích tiêu hóa 5.2 Thuốc kích thích TKTW 5.2.3. Strychnine 54  Giải độc  Loại bỏ chất chứa tại đường tiêu hóa Hấp phụ trên đường tiêu hóa Hạn chế tác động từ ngoại cảnh Ức chế thần kinh trung ương Acepromazin (Prozil)  Cung cấp năng lượng: glucose 5.2 thuốc kích thích TKTW 5.2.3. Strychnine 55