Bài giảng Dược lý học thú y - Chương 8: Thuốc chống viêm

DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y Veterinary Pharmacology Chương VII THUỐC CHỐNG VIÊM Anti-inflammatory drugs Ths. Đào Công Duẩn Ths. Nguyễn Thành Trung SP1 - 2014 1 8.1. Đại cương về thuốc chống viêm 8.1.1. Vai trò của thuốc chống viêm  Nguyên nhân gây viêm  Tổn thương, nhiễm trùng, đáp ứng M. dịch  Mô tiết chất trung gian hóa học  Histamin (Mast), Serotonin (tiểu cầu), Brandykinin (huyết tương), Prostaglandin E2 (mô)  Giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch và hóa hướng động  Vai trò của thuốc chống viêm  Hạn chế viêm tiến triển  Tác động vào một công đoạn của quá trình viêm 2 3 STT Loại tế bào Chức năng Miễn dich tự nhiên 1 Neutrophil Thực bào và giết vi khuẩn, sản xuất các Cytokin 2 Eosinophil Thực bào và giết vi khuẩn, tác dụng chống KST và phân hủy histamin 3 Bazophil / tế bào béo Giải phóng histamin, leucotrien và các mediator khác khi gặp gỡ kháng nguyên 4 Các tế bào NK Các tế bào sát thủ tự nhiên 5 Macrophag (nguồn gốc Monocyt) Thực bào, giết vi khuẩn, sản xuất các cytokin và các kemokin Tích tụ trong các trường hợp viêm mạn tính Tế bào trình duyệt kháng nguyên và là một trong những yếu tố điều hòa quan trọng nhất. 6 Các tế bào dendritics Tế bào trình duyệt kháng nguyên . Vận chuyển kháng nguyên và giới thiệu chúng với tế bào T của các hạch lâm ba Miễn dịch thích ứng (tiếp thu) 7 Tế bào T (loại TC) Đáp ứng hiệu lực miễn dịch tế bào 8 Tế bào T (loại TH ) Kiểm soát đáp ứng miễn dịch 9 Tế bào B Tế bào sản xuất kháng thể Tế bào trình duyệt kháng nguyên 4 Đáp ứng Các loại mediator Dãn mạch (Vasodilatation) Các prostaglandin (PG) PGI1, PGI2, PGE1, PGE2, PGD2. Monocid nitơ (NO) Histamin Bradikinin Calcitonin gene – related peptid (CGRP) Tăng tính thấm mao mạch Histamin C3a, C5a (các bổ thể) Bradikinin Các leucotrien (LT), chủ yếu là LTC4, LTD4, LTE4 Factor kích hoạt đối với các thành phần hữu hình của máu Substance - P Calcitonin gene- related peptid (CGRP) Hóa hướng động (Kemotasis) và kích hoạt bạch cầu C5a, LTB4, các lipoxin (LX): LXA4, LXB4, Các sản phẩm vi khuẩn. Thương tổn tế bào Các sản phẩm lizosomalis của neutrofil và macrophage. Các gốc tự do chứa oxygen NO Sốt Interleukin- I (IL-I),IL6, factor hoại tử khối u (TNF), LTB4, LXA4, LXB4 Đau PGE2, PGI2 Bradikinin CGRP, Substance - P 5 Prosta- glandin Enzim tổng hợp Biểu hiện ở tổ chức Receptor và Cơ chế truyền tín hiệu Chức năng PGD2 PGD2- isomerase Các tế bào béo Các neuron DPGs Co phế quản (suyễn) Kiểm soát giấc ngủ ức chế viêm ( ?) PGE2 PGE2- isomerase Nhiều tổ chức (các macrophag và các tế bào béo trong các tổ chức đó) EP1 Gq EP2 Gs EP3 Gi EP4 Gs Và các yếu tố khác Thể hiện đáp ứng tạo ra sự kích thích đau Tăng tính thấm Co phế quản Hoạt động tế bào: - Phân tiết acid dạ dày tăng - Sản xuất muco của niêm mạc - Ngăn trở dòng tuần hoàn - Kích hoạt các tế bào viêm - Sốt PGF2α PGF2α reductase Cơ trơn mao mạch Cơ trơn tử cung FPGq Ức chế co thắt mao mạch Tái sinh sản Co phế quản 6 Tác dụng Các eicosanoid đóng vai trò chính Co mạch PGF2α , TXA2 ,LTC4 , LTD4 , LTE4 Dãn mạch PGI2, PGE1, PGE2, PGD2, LXA4, LXB4, LTB4 Phù (sưng) PGE2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 Hóa hướng động, độ dính bạch cầu LTB4, HETE, LXA4, LXB4 Tăng tính thấm mao mạch PGE2, LTC4, LTD4, LTE4 Đau và quá mẫn cảm PGE2 , PGI2, LTB4 Nóng tại chỗ viêm và sốt toàn thân PGE2, PGI2, LXA4 8.1. Đại cương về thuốc chống viêm 8.1.3. Phân loại  Glucocorticoid  Dexamethasone  Betamethasone  Presnisoline/ Prednisone  Phi steroid (None steroidal anti-inflammatory drugs-NSAID)  Aspirin  Dipyrone  Phenylbutazone  Carprofen  Ketoprofen  Flunixin meglumine  Diclofenac  Kháng histamine  Chlorpheniramine  Diphenhydramine  Promethazine 7 8.1. Đại cương về thuốc chống viêm 8.1.2. Cơ chế tác động 8 8.2. Glucocorticoid  Nguồn gốc  Hydrocortison: hormone vỏ thượng thận  Tiết ra theo cơ chế điều khiển ngược  Chu kỳ tiết  Nhịp ngày đêm:  Đưa thuốc vào sáng  Tác nhân gây viêm  Dùng thuốc liệu trình dài  Giảm liều từ từ để tuyến thượng thận hoạt động trở lại A Thời gian B C D 9 8.2. Glucocorticoid  Chức năng sinh lý  Chuyển hóa và trao đổi chất  Tăng tổng hợp glucose, dự trữ glycogen  Ngăn cản tổng hợp và tăng dị hóa protein  Giảm tổng hợp collagen  Tăng phân hủy lipid từ mô mỡ  Đa niệu 10 8.2. Glucocorticoid  Chức năng sinh lý  Miễn dịch  Ức chế bạch cầu tới tổ chức viêm  Ức chế miễn dịch Miễn dịch tế bào, sản sinh kháng thể và sản sinh interferon => Ngăn cản phản ứng quá mức với yếu tố ngoại lai  Loại ghép (nhân y), hen suyễn, shock thuốc  Giảm sức đề kháng: tăng nguy cơ nhiễm khuẩn nhiễm nấm 11 8.2. Glucocorticoid  Chức năng sinh lý  Tác dụng lên cơ quan khác  Tăng tiết axit dạ dày  Tăng hấp thu mỡ=>teo cơ  Đối kháng vitamin D trong hấp thu canxi  Ức chế biệt hóa tế bào xương và tổng hợp khung xương => gây loãng xương, xốp xương  Bào thai  Quái thai giai đoạn đầu  Gây đẻ sớm ở giai đoạn cuối (liều cao)  Dexamethasone có thể gây sảy thai ở chó! 12 8.2. Glucocorticoid  Dược động học  Hấp thu  Tiêu hóa: hấp thu tốt, Cmax ~ 2h  IM. Cmax ~ 1h  Chuyển hóa và thải trừ  Liên hợp với acid glucuronic và sulfuric  Thải trừ qua thận và mật 13 8.2. Glucocorticoid  Tác dụng  Kháng viêm  Với mọi nguyên nhân  Viêm cấp: co mạch, giảm tiết dịch và giảm triệu chứng viêm  Giai đoạn sau của viêm: chậm hóa sợi, phát triển mô hạt và quá trình liền sẹo  Chống dị ứng  Do thức ăn, độc tố vi khuẩn và côn trùng cắn, đốt  Tăng khả năng chịu đựng của cơ thể với độc tốt 14 8.2. Glucocorticoid  Chống chỉ định  Bệnh trên thận, khớp, viêm mắt do virus, nấm và lao  Gia súc mang thai  Tác dụng phụ  Loét giác mạc  Chậm lành vết thương  Loãng xương 15 8.2. Glucocorticoid  Sử dụng trong thú y  Liệu pháp thay thế  Cortisol sản sinh mỗi ngày ~ 1mg/kgP  Thiếu hụt  Tiểu gia súc 0,1 - 0,2 mg/kgP  Stress trung bình và nặng  Chống shock thời gian ngắn  Tăng tỷ lệ sống khi mất máu và trúng độc  Kháng viêm và chống dị ứng  Liệu pháp chủ yếu trong thú y (prednisone & prednisolone - TGS; dexamethasone - ĐGS)  Ức chế miễn dịch  Sử dụng liều cao cho tới khi hết triệu chứng lâm sàng 16 8.2. Glucocorticoid 8.2.1. Dexamethasone  Tính chất  Corticoid tổng hợp (fluomethylpresnisolone)  Bột trắng, không mùi, tan trong cồn và aceton  Dược động học  Hấp thu: tốt trên tiêu hóa và tại vị trí đưa thuốc  Phân bố: có thể qua nhau thai và sữa  Chuyển hóa: chậm qua gan 17 8.2. Glucocorticoid 8.2.1. Dexamethasone  Tác dụng  Chống viêm  > Hydrocortison ~ 30 lần Prednisolon ~ 7 lần  Chống dị ứng  Ức chế miễn dịch 18 8.2. Glucocorticoid 8.2.1. Dexamethasone  Ứng dụng (chỉ định)  Viêm khớp  Cục bộ: tai - mũi - họng - mắt và bệnh ngoài da  Chống chỉ định  Viêm mắt do virus, nấm 19 8.3. NSAIDs 8.3.1. Cơ chế tác dụng Mahajan el at, 2007 20 8.3. NSAIDs vs. Corticoid 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 Analgesic Antiendotoxic Antiinflamatory Finadyne Phenylbutazone Dexamethsone Salicilic Acid Nguồn: Schering-Plough Animal Health 21 8.3. NSAIDs 8.3.2. Diclofenac  Tính chất  Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng  Hút ẩm  Dễ tan trong methanol, propylen glycon và ethanol 22 8.3. NSAIDs 8.3.2. Diclofenac  Dược đô ̣ng ho ̣c  Hâ ́p thu tô ́t qua po Gắn tô ́t protein huyết tương  Tha ̉i trừ qua thâ ̣n 23 8.3. NSAIDs 8.3.2. Diclofenac  Tác dụng  Khởi phát nhanh  Phù hợp viêm và đau cấp tính Giảm đau: đau cấp và mạn tính Chống viêm: viêm phổi cấp, đa khớp và cục bộ Hạ sốt 24 8.3. NSAIDs 8.3.2. Diclofenac  Tác dung phụ  Ảnh hưởng dạ dày va ̀ thận  Gia ̉m tổng hợp Prostaglandin  Ức chế ta ̣o mucin  Ha ̣n chế tưới ma ́u thâ ̣n  Viêm thâ ̣n kẽ, viêm câ ̀u thâ ̣n 25 8.3. NSAIDs 8.3.2. Diclofenac  Không phối hợp với  Quinolon: co giâ ̣t  Glucocorticoid: da ̣ da ̀y – ruô ̣t  Thuô ́c lợi niê ̣u: tăng suy thâ ̣n thứ phát 26