Bài giảng Hóa sinh động vật - Hormone

1. H ORMONE 1.1. ĐẠI CƯƠNG 1.1.1. Khái niệm - Hormone = những chất có b/chất h/học khác nhau, chủ yếu do các tuyến nội tiết tạo ra, đóng v/trò là những tín hiệu hoá học , được máu v/c tới các cq đích chuyên biệt để đ/hoà các h/đ TĐC và h/đ s/l của đv. Hai h/ thống th/hiện c/năng đ/hoà Th ần kinh N ội tiết C ó thể mở rộng đ/nghĩa trên cho các chất tác dụng tới các tb kế cạnh (paracrine hormone) và các chất tác dụng ngay tại tb đã sinh ra nó (autocrin hormon) Tuyến ngoại tiết Tuyến nội tiết - T/dụng của hormone có tính đ/hiệu: mỗi hormone làm thay đổi h/động đ/hiệu của các t/bào, c/quan nhất định. Các t/bào (c/quan) chịu t/động đ/hiệu của hormone là t/bào đích – target cell (hay c/quan đích – target organ). - Hormone có tính đ/hiệu với từng c/quan nhưng có thể không có tính đ/hiệu theo loài. FSH và LH (prolan A và prolan B) trong THNC t/động cả tới bò, lợn; phytoestrogen (có ở thực vật) t/động cả lên bò. - T/ động ở n/độ rất thấp (10 -10 – 10 -12 mol/l đối với các hormone protein; 10 -6 – 10 -9 mol/l đối với các hormone stroid và tuyến giáp) - B án kỳ phân rã rất ngắn (vài phút – vài giờ) (Tuyến Yên) (Tuyến giáp) (Tuyến cận giáp (Thượng thận) (Tuyến tụy) (VDĐ) (Thận) (Buồng trứng) (Dịch hoàn) Hình 1.1: Sự điều tiết các tuyến nội tiết ở động vật có vú 1.1.2. Sự điều tiết các tuyến nội tiết Khi nh ận được tín hiệu TK đặc hiệu, VDĐ tiết ra: các y/tố gi/phóng (RF). Các RF k/thích t.yên (c/quan đích thứ nhất) bài tiết ra các kích tố (stimulating hormone = tropic hormone = tropin) như ACTH, TSH, FSH, (hoặc các y/tố ức chế (IF) có v/trò ức chế tiền yên bài tiết một hormone nào đó). - H ormone t.yên được máu v/c đến các tuyến nội tiết (c/quan đích thứ 2) để k/thích s/x ra các hormone đ/hiệu. TB, t/chức và c/quan chịu t/d của những hormone này là những c/quan đích cuối cùng. C ơ chế điều hoà ngược (feedback mechanism): - S ự bài tiết hormone được đ/hoà bởi 1 h/thống k/soát tinh vi và ph/tạp dựa trên ng/lý tự đ/chỉnh để đ/bảo c/bằng nội môi. - 1 hormone VDĐ k/thích t/hợp và gi/phóng 1 hormone t.yên, hormone này lại k/thích c/q đích sx ra hormone. Nếu n/độ hormone trong máu cao sẽ ức chế h/thống này bằng 2 cách: Ho ặc ức chế t. yên làm ngừng s/xuất hormone Ho ặc ức chế tổng hợp và h/động của VDĐ - C ơ chế ĐHN còn th/hiện thông qua các chất chuyển hoá hay các chất có n/độ th/đổi trong máu dưới t/d của hormone. VD: [ glucose ] trong máu cao sẽ k/thích tụy tiết insulin để tăng cường hấp thu và s/dụng glucose. Khi [ glucose ] trở về mức b/thường lại ức chế tụy g/phóng insulin. 1.1.3. Bản chất hóa học của hormone - H ormone là một th/ngữ s/lý - Dựa vào c/tạo h/học, phân hormone thành các nhóm sau : S teroid: T. s/dục đực, cái; vỏ th/thận Hor mone sinh dục cái: Buồng trứng tiết: - estrogen : estradiol (nhiều, mạnh nhất), estron và estriol. - progesterone . D ẫn xuất của aa: T. giáp, tuỷ th/thận Peptide, protein: VDĐ , t.yên, tuỵ, cận giáp C ác eicosanoid 1.1.3.1. Các hormone steroid Estrogen và progesterone là 2 nhóm hormone s/dục cái. Sự tiết tuỳ thuộc vào th/kỳ ph/triển của trứng: - G/đ nang trứng tiết estrogen, - G/đ thể vàng tiết estrogen và progesterone. ESTROGEN Tác dụng của estrogen - Ph/triển tuyến vú Ph/triển dạ con, âm đạo Làm rộng khung xương chậu K/thích mọc lông, dài tóc Tăng tích mỡ - Th/gia ch/bị cho cơ thể để có thể mang thai C ác t/dụng khác: - T/dụng đ/kháng với parathormone, giảm huy động calcium từ xương và làm cho xương cứng cáp. - K/thích đông máu. Khi bị LH k/thích, thể vàng tiết ra progesterone, tác dụng: - Tiếp tục ch/bị màng trong dạ con để trứng làm tổ (mang thai) - Ức chế sự co bóp của dạ con (uterus) - Ức chế sự ph/triển nang trứng mới Nếu thụ tinh không xảy ra, h/lượng progesterone tăng cao sẽ ức chế sự g/phóng GnRH của VDĐ làm progesterone không tiết ra nữa. Khi lượng progesterone giảm, thể vàng bắt đầu thoái hoá; màng trong dạ con bị phá huỷ, các TB bị chết; dạ con co bóp (không bị ức chế co bóp nữa), sự ra máu và dịch của một chu kỳ kinh nguyệt bắt đầu. H ormone sinh dục đực: - Do c ác TB kẽ (TB Leydig) của dịch hoàn tạo ra - Được tiết nhiều ở tuổi dậy thì - Ả/hưởng đến sự ph/triển các dấu hiệu gi/tính đực thứ cấp - C ần thiết cho việc sản sinh ra tinh trùng Hypothalamus→GnRH→ Tuyến Yên→LH→Dịch hoàn→Testosterone S ự sản sinh ra testosterone do LH ( luteinizing hormone ) của tiền yên điều khiển, mà sự tiết hormone này lại được điều khiển bằng GnRH của Hypothalamus (VDĐ). LH c òn được gọi là ICSH (interstitial cell stimulating hormone) H/l ượng progesterone được đ/hoà theo cơ chế đ/khiển ngược: [P rogesterone ] tăng cao sẽ ức chế sự g/p GnRH từ VDĐ. Sự điều tiết xảy ra tương tự điều hoà sự tiết estrogen ở con cái. H ormone vỏ thượng thận (The Adrenal Cortex): Gồm 3 nhóm: - Glucocorticoid (VD cortisol) - M ineralocorticoid (VD aldosterone) - A ndrogens (VD testosterone) Được tổng hợp từ cholesterol S ự h/thành 3 nhóm trên đều bị k/thích bởi ACTH của thuỳ trước tuyến yên (tiền yên) Glucocorticoids Có tên như vậy vì làm tăng đường huyết; Một trong các cơ chế là kích thích tạo mới đường ( gluconeogenesis) ở gan: chuyển mỡ và protein thành các SPTG, mà các SPTG này sau cũng chuyển thành đường. Mineralocorticoids - Tác động đến trao đổi muối khoáng. - Quan trọng nhất trong số này là aldosterone . Aldosterone tác động tới thận: làm tăng tái hấp thu Na + vào máu. Nước vào theo muối và nhờ đó duy trì huyết áp bình thường. 1.1.3.2. H ormone là peptide, polypeptide, protein - Vùng dưới đồi - Tuy ến yên - Tuy ến tuỵ TRF hay TRH ( Thyrotropin-releasing hormone): peptide (3 aa). Kích thích tiền yên tiết TSH - GnRF hay GnRH (Gonadotropin-releasing hormone): peptide (10 aa). Kích thích tiền yên tiết FSH và LH - GHRH (Growth hormone-releasing hormone): peptide (11 aa). Kích thích tiền yên tiết GH. - CRF hay CRH (Corticotropin-releasing hormone): - Somatostatin - Dopamine Hai hormone khác của hypothalamus: - Vasopressin, còn gọi là ADH (Antidiuretic hormone) và - Oxytocin Được v/c tới thuỳ sau t.yên và từ đây được tiết vào máu. Hormone VDĐ (Hypothalamus): Hormone Bản chất h/học Tác dụng TRF peptide (3 aa) Kích thích tiền yên tiết TSH Growth releasing factor (GRF) peptide (11 aa) Kích thích tiền yên tiết GH CRF peptide (41 aa) Kích thích tiền yên tiết ACTH Prolactin releasing factor peptide Kích thích tiền yên tiết prolactin GnRF peptide (10 aa) Kích thích tiền yên tiết FSH và LH Growth inhibiting factor (GIF) peptide (14 aa) Ức chế tiền yên tiết GH Prolactin inhibiting factor (PIF) peptide Ức chế tiền yên tiết prolactin GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) - peptide có 10 aa. - tiết vào tuổi dậy thì, làm giới tính phát triển Tác dụng sơ cấp Tác dụng thứ cấp Làm tăng FSH và LH Làm tăng estrogen và progesterone (ở con cái) Làm tăng testosterone (ở con đực) GHRH (Growth hormone-releasing hormone) - Phân tử có hai chuỗi peptide: 40 aa và 44 aa. - Kích thích thùy trước t. yên tiết hormone s/trưởng (GH). CRF hay CRH (Corticotropin-releasing hormone) peptide 41 aa t/động tới thùy trước t.yên, làm tiết ra ACTH Somatostatin - Ph/tử có 2 chuỗi peptide: 14 aa và 28 aa. - T/động tới thùy trước t. yên, làm ức chế tiết GH và TSH (Somatostatin còn được tuỵ và ruột tiết ra để ức chế sự bài tiết của nhiều hormone khác). Dopamine Là d/xuất của tyrosin T/dụng chính: ức chế sự gi/phóng prolactin (PRL) từ tiền yên. Antidiuretic hormone (ADH) và Oxytocin Được gp từ thùy sau t. yên (posterior lobe of the pituitary) Hormon tuyến yên: - Hormon thuỳ trước tyến yên: ACTH ( a dreno- c ortico- t ropin h ormone): peptide (39 aa) kích thích vỏ thượng thận tiết ra các corticoid (do biến đổi cholesterol thành pregnenolon là tiền chất của corticosteroid đặc biệt là glucocorticoid). FSH ( f olicle s timulating h ormone): glycoprotein (200 aa) K/thích sự ph/triển của bao noãn (nang trứng) trong buồng trứng và kích bao noãn tiết ra estrogen. LH ( l uteinizing h ormone): glycoprotein (200 aa). FSH và estrogen làm trứng chín, nhưng không gây rụng trứng. LH tiếp tục k/thích buồng trứng (h/hoá hyaluronidase làm phân giải acid hyaluronic trên màng bao noãn  màng noãn bào mỏng đi. LH còn k/thích bao noãn tăng tiết dịch vào trong xoang bao noãn  bao noãn căng ra và vỡ)  rụng trứng. Sau khi trứng rụng, bao noãn tăng nhanh về thể tích và trong ng/sinh chất của nó chứa nhiều sắc tố thể vàng, thể vàng ph/triển. LH lại k/thích thể vàng tiết ra progesterone. Progesterone sẽ có t/dụng ức chế lại cơ thể, làm cơ thể yên tĩnh. TSH ( t hyreo - s timulating h ormone): Glycoprotein (220 aa) Tác dụng: kích thích tuyến giáp tổng hợp thyroxine. Oxytocin và vasopressin (ADH): tiết ra từ thùy sau t. yên Hai nanopeptide (9 aa). Oxytocin gây co cơ tử cung; vasopressin chống lợi tiểu. H ormone tuyến tụỵ: Tuỵ vừa có c/n ngoại tiết, vừa có c/n nội tiết: - Tiết dịch tuỵ vào tá tràng sau mỗi bữa ăn. - Đảo tuỵ Langerhans là mô bào nội tiết, có 4 loại TB: Tbào β tiết insulin Tbào α tiết glucagon ; Tbào δ tiết somatostatin Tbào γ tiết một polypeptide chưa rõ c/n. Chuỗi A (21 aa) Chuỗi B (30 aa) Cấu trúc Insulin ở người Insulin Phân tử gồm 2 chuỗi: chuỗi A (21 aa) gắn (nhờ 2 cầu disulfide với chuỗi B (30 aa). K/thích các t/bào cơ - tăng tiếp nhận glucose và chuyển thành glycogen ; - tăng tiếp nhận các aa từ máu và chuyển thành protein. T/động tới các t/bào gan - kích thích gan thu nhận glucose từ máu và chuyển thành glycogen, đồng thời - ức chế tổng hợp các enzyme ph/giải glycogen và - ức chế q/trình tạo đường – q/trình chuyển hoá mỡ và protein thành đường glucose. Tác động tới mô mỡ: k/thích sự bắt giữ đường và chuyển đường thành mỡ. Tác động tới hypothalamus làm giảm tính ngon miệng. Tác động của insulin: Trong mỗi trường hợp, insulin gây các tác động trên khi gắn với receptor của đặc hiệu (một loại protein xuyên màng ) ở màng TB đích. Hậu quả của các tác dụng trên: - Biến các chất d/dưỡng (đ/giản, hoà tan) được h/thu từ ruột thành các s/phẩm ph/tạp, có thể không hoà tan, giàu năng lượng (glycogen, protein, mỡ) - Làm giảm đường huyết Glucagon - Là polypeptide 29 aa. Tác động chủ yếu tới gan: kích thích phân giải: glycogen thành glucose mỡ và protein thành các SPTG, mà các SP này rồi cũng chuyển thành glucose ("gluconeogenesis") Cả hai trường hợp đều làm tăng đường huyết. Sự tiết glucagon bị - kích thích khi đường huyết thấp; - ức chế khi đường huyết cao. Ý nghĩa sinh lý: ch/năng của glucagon là duy trì lượng đường huyết ổn định giữa 2 bữa ăn. 1.1.3.3. Hormone là dẫn xuất của acid amin Gồm hormone tuyến giáp và tuỷ thượng thận. - Hormone tuyến giáp : thyroxine (T 4 hay tetraiodotyronine) và triiodotyronine (T 3 ). K/ thích ch/hoá n/lượng làm tăng nhanh sự OXH ở t/bào, tăng tiêu thụ ôxy ở các tổ chức. Làm tăng hấp thu glucose ở ruột và tăng phân huỷ glycogen qua cAMP  tăng đường huyết. Làm tăng cường ph/giải triacylglycerol, photpholipid và cholesterol. Làm tăng tổng hợp protein: khi các hormone này gắn vào ribosome sẽ tạo ph/hợp hormon – ribosome làm hoạt hoá các gen mã cho các enzyme chuyển hoá NL, tăng tổng hợp protein. Cắt bỏ t.giáp  g/s chậm ph/triển và chậm th/thục về tính. Đ/bảo sự hđ b/thường của hệ TKTW. Nhược năng hoặc ưu năng t.giáp gây rối loạn trao đổi cơ bản. Tác dung sinh lý của hormone tuyến giáp: Hormone tuỷ thượng thận: Catecholamine, dx của Tyr - Adrenalin (epinephrine) - Noradrenalin (norepinephrine) Tác dụng của adrenalin và noradrenalin: - Tăng cường ph/g glycogen (ở cơ làm tăng acid lactic, ở gan làm tăng đường huyết) vì h/hoá glycogen phosphorylase qua cAMP. - Làm tăng huy động lipid ở các mô mỡ bằng cách h/hoá triacylglycerol lipase qua AMP v Tăng tiết glucagon và ức chế tiết insulin  tăng cường q/trình tạo glucose và hạn chế sự ph/giải glucose. Làm tăng nhịp tim và cường độ đẩy máu của tim, tăng huyết áp động mạch  tăng luồng ôxy và nhiên liệu đến các tổ chức. 1.1.3.4. Hormone eicosanoid - Bản chất lipid, d/xuất của acid arachidonic (20:4) Gồm 3 nhóm: prostaglandin, leucotriene và throboxane. Không bền, không tan trong nước Là những hormone cục bộ (tác dụng tại chỗ). Đầu tiên được phát hiện ở tiền liệt tuyến, sau thấy ở hầu hết các tế bào động vật (trừ hồng cầu). Các loại prostaglandin được ký hiệu từ PGA đến PGI. Tác dụng: kích thích sự co bóp của ruột và tử cung gây chuyển dạ đẻ và làm hạ huyết áp. Prostaglandin - Tìm thấy đầu tiên ở bạch cầu (leucocyte), có tên như vậy vì có ba liên kết đôi. - Tác dụng: gây co bóp cơ trơn đường hô hấp (cơ trơn phế quản). Leucotriene: - Do tiểu cầu tạo ra - Tác dụng: tạo cục máu đông, giúp cầm máu và giảm lưu lượng máu tại chỗ. Thromboxane: 1.2. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA HORMONE 1.2.1. Sự tiếp nhận hormone ở tế bào đích - Hormone di chuyển trong máu đến mọi c/quan, mỗi hormone chỉ t/động tới một số c/quan hay t/bào ch/biệt nhất định. Vì mỗi hormone khi đến t/bào đích được nhận biết bởi một chất tiếp nhận (receptor) đ/trưng riêng của mình. - Receptor ở t/bào đích là protein, khu trú ở màng t/bào hoặc trong TBC. Receptor ở màng thường tiếp nhận các hormone tan trong nước có b/chất là d/xuất của aa, peptide hay protein. Receptor trong TBC thường tiếp nhận các hormone steroid và hormone tuyến giáp. Sự l/kết H vào các R đ/hiệu (khi ph/hợp H-R tạo thành) làm hình thành chất th/tin nội bào (intracellular messenger), là chất có k/n k/thích (hay làm giảm) một số h/đ s/hoá đ/trưng của TBĐ: - Với đa số H tan trong nước , th/tin viên nội bào là 3’,5’-AMP vòng, là chất th/tin viên thứ 2 (th/tin viên thứ nhất là hormone). - Với các hormone steroid (tan trong lipid, qua được màng) và hormone tuyến giáp, chính ph/hợp H-R là th/tin viên nội bào. 1.2.2. Cơ chế tác động của hormone T/động của H có tính đ/hiệu cao, với n/độ thấp (  H steroid  ≤ 10 -9 mol,  H peptide, protein  là 10 -12 mol). N/độ thấp như vậy, H lại có t/dụng làm tăng cường các h/ứng s/học một cách kỳ diệu  khi tìm hiểu t/động của H phải xem xét sự l/quan của H với h/động của các enzyme. Các ph.ứ. h/sinh cũng ph/thuộc vào cơ chất được máu v/c tới thấm qua màng TB vào TBC  t/đ của H cũng ph/thuộc vào trạng thái thẩm thấu của màng TB. Ở TB đích, hormone có thể: Gây cảm ứng t/hợp enzyme ở mức nhân (tăng sao chép mã) và k/thích t/hợp enzyme ở mức ribosom (đẩy mạch q/t dịch mã): ả/h đến tốc độ STH enzyme và protein. Hoạt hoá trực tiếp các enzyme có sẵn trong TBC (ả/h đến vận tốc x/tác của enzyme). Làm th/đổi tính thấm của màng TB  tăng nhanh q/trình v/c cơ chất qua màng. 1.2.2.1. Tác động của hormone qua AMP vòng - Năm 1957, Sutherland và CS ph/hiện ra cAMP - “Khi H tới TBĐ, sẽ k/hợp với R tạo thành ph/hợp H-R. Ph/hợp này sẽ h/hoá adenylate cyclase (AC) định vị ở màng TB. AC h/động sẽ x/tác p.ứ. t/hợp cAMP từ ATP trong TBC. [c AMP ] tăng cao trong TBC sẽ gây ra nhiều hiệu ứng s/học khác nhau”. Phức hợp H-R hoạt hoá AC như thế nào? Quá trình được th/hiện nhờ protein G. Cấu tạo của protein G ? PP i cAMP Adenylate cyclase (AC)  cAMP  trong TBC được đ/hoà bởi AC ở màng TB và PDE trong TBC (x/t p.ứ. ph/giải cAMP thành AMP mạch thẳng). - PDE bị ức chế bởi các alkaloid như caffeine, theophyline (ở cà phê, chè)  khi uống cà phê, chè thấy tỉnh táo. cAMP + H 2 O Phosphodiesterase (PDE) AMP Nhiều H t/d qua cAMP, ch/tỏ cAMP t/đ đến nhiều q/t khác nhau. Bằng cách nào cAMP ả/h tới nhiều qúa trình như vậy? Ng/nhân: cAMP hoạt hoá protein kinase (PK) là enzyme x/tác sự phosphoryl hoá nhiều protein, enzyme khác nhau. PK là enzyme mấu chốt, gắn liền cAMP với phosphorylase và nhiều enzyme khác. Dạng không hđ có 2 loại tiểu đ/vị: x/tác C (catalytic) và đ/hoà R (regulatory) ức chế tiểu đ/vị x/tác. Tác nhân đ/chỉnh PK chính là cAMP. cAMP gắn vào R làm ph/hợp C-R không h/đ bị tách ra, tạo ph/hợp R-cAMP và tiểu đ/vị C tự do có kh/năng x/tác. (cAMP loại bỏ sự ức chế PK bằng cách k/hợp với tiểu đ/vị R). PK h/đ x/tác sự phosphoryl hoá phosphorylase kinase, histon, protein ribosome, protein màng TB mỡ, protein màng ty thể, microsome và lysosome. Trong mọi trường hợp, PK đều cần cAMP cho h/đ của mình. VD: Cơ chế tác động của adrenalin - Adrenalin (epinephrine), do tuỷ th/thận tạo ra, t/dụng tăng cường ph/giải glycogen và ức chế q/t t/hợp glycogen  làm tăng đường huyết. Ng/nhân: kích thích glycogen phosphorylase và ức chế glycogen synthetase. Tu ỷ thượng thận Adrenalin (10 -8 -10 -10 mol) m áu R AC i AC a ATP AMP c (10 -6 mol) Protein kinase (-) Protein kinase (+) Ph osphorylase kinase (-) Ph osphorylase kinase (+) Ph osphorylase “b” Ph osphorylase “a” Glycogen Glucose-1-P (n) + Glycogen (n-1) Glucose-6-P Glucose GAN M àng tế bào K ích thích Tu ỷ thượng thận Adrenalin m áu R AC i AC a ATP AMP c Protein kinase (-) Protein kinase (+) Glycogen synthetase (+) Glycogen synthetase (-) K ích thích GAN - Hormone steroid có phân tử nhỏ, không ưa nước, được v/c trong máu dưới dạng k/hợp với globulin h/thanh. - Ở các TB đich, là các TB có sự thay đổi biểu hiện gen khi hormone tác dụng, chúng gắn với các receptor khu trú ở TBC và/hay trong nhân TB . - Phức hợp hormone-receptor vào nhân TB (nếu hình thành ở TBC) và gắn với một đoạn đặc hiệu của ADN , gọi là đoạn đáp ứng hormone (HRE- H ormone r esponse elements ) nằm ở gen tiền khởi động. - Phức hợp hormone-receptor đóng v/trò là y/tố sao chép ( transcription factor (thường lôi kéo các y/tố sao chép khác h/động) và khởi động (đôi khi làm khoá lại) q/trình sao chép gen (transcription of gene). - Sự biểu hiện gene trong TB (STH protein) sẽ gây ra các h/ứng s/học khác nhau. 1.2.2.2. Cơ chế tác động của hormone steroid Estrogen và progesterone có phân tử nhỏ, không ưa nước, được v/c trong máu dưới dạng k/hợp với globulin h/thanh. Ở các TB đích, là các TB có sự thay đổi biểu hiện gen khi hormone tác dụng, chúng gắn với các receptor khu trú ở TBC và/hay trong nhân TB. Phức hợp hormone-receptor vào nhân TB (nếu hình thành ở TBC) và gắn với một đoạn đặc hiệu của ADN, gọi là đoạn đáp ứng estrogen hay progesterone ( estrogen or progesterone response elements ). Đoạn đáp ứng hormone nằm ở gen tiền khởi động (in the promoters of genes). Phức hợp hormone-receptor đóng v/trò là y/tố sao chép ( transcription factor (thường lôi kéo các y/tố sao chép khác h/ động) và khởi động (đôi khi làm khoá lại) q/trình sao chép gen (transcription of gene). Sự biểu hiện gene trong TB sẽ gây ra các h/ứng s/học (response). Cơ chế tác động của estrogen và progesterone: