Bài giảng Nhập môn Dược động học

BÀI GIẢNG NHẬP MÔN DƯỢC ĐỘNG HỌC 1. MỞ ĐẦU Dược động học là môn học về động học của sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải, bài xuất của thuốc và các tác dụng dược lý, điều trị hay tác động của chúng trên động vật và trên người. Trong dược động học, người ta nghiên cứu sự biến đổi (số phận) của thuốc trong cơ thể thông qua việc xác định và theo dõi sự biến đổi theo thời gian của nồng độ thuốc trong dịch cơ thể (máu, nước tiểu...). Dược động học cơ sở nghiên cứu trên các động vật thí nghiệm hoặc trên người khoẻ mạnh để xây dựng các mô hình, xác định các thông số dược động học. Dược động học lâm sàng nghiên cứu những biến đổi về mặt dược động học ở người bệnh (sự thay đổi các thông số dược động học như thời gian bán thải, độ thanh lọc...) Dược động học là môn học ra đời chưa lâu nhưng đã phát triển nhanh chóng lôi cuốn sự tham gia của các chuyên gia trên nhiều lĩnh vực: y, dược, hoá, toán học... Ngày nay, ở các nước phát triển, việc xác định các thông số dược động học hầu như là việc bắt buộc đối với việc xin phép đưa một thuốc mới ra thị trường. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương để điều chỉnh liều dùng thuốc nhằm cá thể hoá và tối ưu hoá chế độ điều trị là việc làm quen thuộc ở các bệnh viện lớn. 2. SỐ PHẬN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ Trong hình này, D = thuốc, P = protein, R - thụ thể Trên hình 1 ta thấy có 4 giai đoạn chính: - Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận được chuyển vào đai tuần hoàn. - Phân bố: Trong đại tuần hoàn, thuốc được gắn nhiều hoặc ít với Protein huyết tương và hồng cầu. Phần thuốc còn tự do sẽ khuếch tán đến các mô và nơi tác dụng. - Chuyển hoá: Thuốc được chuyển hoá tại gan là chủ yếu qua các phản ứng ôxi hoá, khử, thuỷ phân. - Thải trừ: Thuốc được bài xuất qua thận hay mật dưới dạng các tiểu phân chưa biến đổi hoặc dưới dạng các chất chuyển hoá sau những biến đổi tại gan. 3. MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Các quá trình hấp thụ, phân bố, đào thải thuốc trong cơ thể sống một hệ sinh học phức tạp. Thường có nhiều quá trình xảy ra đồng thời. Trong dược động học người ta mô phỏng các quá trình trên bằng các mô hình toán học. Nhờ các mô hình này có thể thiết lập các phương trình mô tả nồng độ thuốc trong cơ thể biến đổi theo thời gian. Ví dụ để mô tả trường hợp thuốc được tiêm tĩnh mạch và hoà tan nhanh chóng trong dịch cơ thể, mô hình dược động học là một bình chứa một thể tích chất lỏng có thể nhanh chóng thiết lập cân bằng hoà tan với thuốc. Trong cơ thể người, từ bình này luôn có một lượng thuốc được đào thải theo thơi gian. Nồng độ thuốc trong bình sẽ phụ thuộc vào hai thông số: Thể tích chất lỏng trong bình và tốc độ đào thải thuốc. Trong dược động học người ta giả thiết các thông số này là hằng số, nếu biết nồng độ thuốc trong bình ở các thời điểm khác nhau thì ta có thể tính được thể tích phân bố và tốc độ đào thải thuốc. Nồng độ thuốc và thời gian là các dữ liệu. Mô hình càng phức tạp càng có nhiều thông số và càng cần nhiều dữ liệu. Số thông số phụ thuộc vào mức độ phức tạp của quá trình mà mô hình mô tả và phụ thuộc vào đường dùng thuốc. 3.1. Mô hình dược động học được dùng để: * Dự đoán nồng độ thuốc trong huyết tương, trong mô, trong nước tiểu khi dùng thuốc theo một chế độ nhất định. * Tính liều thuốc tối ưu cho từng cá thể bệnh nhân. * Ước lượng mức độ tích luỹ thuốc. * So sánh các dạng bào chế về tốc độ và mức độ hấp thụ. * Xác định sự tương quan giữa nồng độ và tác dụng dược lý hay tác dụng độc. * Khảo sát ảnh hưởng của những biến đổi sinh lý hay bệnh lý đối với các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và đào thải thuốc. * Giải thích một số tương tác thuốc. Vì mô hình dược động học thường là sự mô phỏng đã đơn giản hoá, dùng các thuật ngữ toán học để mô tả các hệ thống sinh học nên những dự đoán, giải thích thu được từ các mô hình đó có thể chưa chính xác cần được hiệu chỉnh lại. Đôi khi mô hình cần được sửa đổi cho thích hợp. Các dữ liệu dược động học không thể thay thế các quan sát lâm sàng trên người bệnh. Như đã biết, trong nghiên cứu dược động học, cần định lượng thuốc trong các dịch cơ thể, trong thực tế, ta không thể định lượng thuốc trong các mô, tuy vậy có thể định lượng thuốc trong máu hoặc huyết tương. Do vậy, sự biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương hay máu theo thời gian sẽ phản ánh những thay đổi trong cơ thể qua các thông số dược động học mà ta tính được. 3.2. Mô hình ngăn Cơ thể có thể mô tả bằng một hệ thống các ngăn có thể trao đổi thuận nghịch với nhau. Một ngăn không phải là một vùng giải phẫu hay sinh lý có thực, mỗi ngăn tương ứng với một mô hay một nhóm các mô có mức độ tươi máu và ái lực với thuốc tương tự nhau. Thuốc coi như có thể phân bố nhanh và đều trong các ngăn đó và mỗi phân tử thuốc có khả năng ra khỏi ngăn như nhau. Các mô hình ngăn đều được xây dựng dựa trên giả thiết là các quá trình đều là bậc nhất, các hằng số tốc độ và quá trình thuốc đi vào và đi ra khỏi ngăn. 4. MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC 4.1. Diện tích dưới đường cong, AUC. Sau khi thuốc vào cơ thể (uống), lấy máu tại các thời điểm khác nhau, xác định nồng độ thuốc trong huyết tương Cp, ta được đường cong mô tả sự biến đổi Cp theo thời gian t. Đường cong cho ta nhận xét về liều thuốc dùng, liều đó có đủ để có tác dụng điều trị hay không, thuốc tác dụng kéo dài được bao lâu, có tác dụng độc không. Diện tích dưới đường cong AUC cho biết lượng thuốc được hấp thu vào tuần hoàn chung. AUC có thể phụ thuộc vào dạng bào chế, vào tương tác thuốc và các ảnh hưởng khác.... 4.2. Sinh khả dụng, F Sinh khả dụng được xét trên hai mặt: * Về mặt định lượng, ta phân biệt: - Sinh khả dụng tuyệt đối: So sánh AUC của dạng dùng (Ví dụ: Uống với AUC của đường tiêm tĩnh mạch (cùng liều) F = AUCuống AUCtm - Sinh khả dụng tương đối: So sánh hai dạng thuốc, dạng thử đối chiếu với dạng chuẩn so sánh. F' = AUCthử AUCchuẩn - F hay F' lớn: Hấp thụ tốt vào máu * Về mặt tốc độ: Pic xuất hiện sớm (Tmax nhỏ) và có đỉnh cao (Cmax lớn) chứng tỏ thuốc được hấp thụ nhanh. Sự thay đổi cách bào chế có thể làm tăng F, F': Năm 1967, ở Úc việc thay tá dược calci sulfat bằng lactose trong nang phenytoin đã gây nên dấu hiệu quá liều ở nhiều bệnh nhân động kinh. Sự thay đổi cấu trúc hoá học cũng có thể làm thay đổi F, F': Ampiciline có F = 50%, Amoxyline có F = 95% (có nhóm OH). Chú ý: F nhỏ không luôn có nghĩa là hiệu quả điều trị kém, ví dụ như Propanolon có F = 30%. 4.3. Thể tích phân bố, Vd * Định nghĩa: Vd = A = Tổng lượng thuốc trong cơ thể Cp Nồng độ thuốc trong huyết tương Vd là thể tích biểu kiến, mà trong đó toàn bộ lượng thuốc A phải phân bố vào để có nồng độ thuốc bằng với Cp. Đơn vị đo của Vd là lít hay lít/kg thể trọng. * Ý nghĩa: Có thể chứng minh được Vd = Vp + Vt f ft Trong đó: Vp, Vt là thể tích huyết tương và thể tích ngoài huyết tương (nước, mô), f là phần thuốc tự do trong huyết tương, ft là phần thuốc tự do trong các mô. Vd nhỏ nhất là Vd = Vp (khoảng 3 lít hay 0,04 lít/kg) Vd có thể rất lớn, không hạn chế Vd lớn khi f> ft: Thuốc chủ yếu nằm trong các mô hoặc một số mô Vd nhỏ khi f < ft: Thuốc gắn nhiều với Protein huyết tương, Vd » 3-45 lít. Khi f = ft thì Vd » thể tích dịch của cơ thể. Ta có thể dựa vào Vd để tính lượng thuốc A cần đưa vào để đạt đến nồng độ thuốc Cp mong muốn. 4.4. Độ thanh thải, Cl Clt = k Cp Trong đó: k là hằng số tốc độ phải trừ, Clt có đơn vị đo là lít/phút hoặc lít/phút.kg. Độ thanh thải toàn phần Clt là tổng của độ thanh thải qua thận Clr và độ thanh thải không qua thận (Clnr): Clt = Clr + Clnr Clnr thường là độ thanh thải qua gan, mật... (chủ yếu là qua chuyển hoá). Khi lượng thuốc vừa phải thì Clt thường ổn định, khi lượng thuốc lớn thì Clt có thể thay đổi. Clt thường được cho sẵn trong các tài liệu, ví dụ Clt của cephalexin là 0,3lít/phút. Y nghĩa của Clt : Clt là đại lượng đo sự đào thải toàn bộ thuốc không phân biệt con đường hoặc kiểu đào thải (bài xuất hay chuyển hoá). Clt chính là thể tích huyết tương được loại hết thuốc trong một đơn vị thời gian. 4.5. Thời gian bán thải, t1/2 Thời gian bán thải và thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi còn một nửa, xác định bằng công thức: t1/2 = 0,693 k Trong đó: k là hằng số tốc độ thải trừ 5. XÁC ĐỊNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC TRONG HUYẾT TƯƠNG. Các bước tiến hành: * Vẽ đường biểu diễn Cp theo t * Tính AUC * Tính F hay F' * Vẽ đường biểu diễn logarit Cp theo t * Xác định trực tiếp t1/2 trên đường cong log Cp theo t * Tính k dựa vào t1/2 * Tính Clt = F. A AUC Trong đó: A là liều độ thuốc đã sử dụng * Tính Vd = t1/2 x Clt 0,693