Bài giảng Sinh lý bệnh viêm

SINH LÝ BỆNH VIÊM PATHOPHYSIOLOGY OF INFLAMMATION VIETNAM MILITARY MEDICAL UNIVERSITY SINH LÝ BỆNH VIÊM VMMU Dertp of pathophysiology I./Sự hình thành và phát triển ổ viêm: Các khái niệm và đ ịnh nghĩa viêm Nguyên nhân gây viêm Các giai đ oạn viêm và c ơ chế bệnh sinh ý nghĩa sinh học của viêm Các thể lâm sàng của viêm Các chất trung gian hoá học trong viêm: Đại c ươ ng Xếp loại các mediator viêm I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN VMMU Dertp of pathophysiology -Viêm: s ư ng (Tumor), nóng (Calor), đ ỏ (Rubor), đ au (Dolor) [Celsus] và RL chức n ă ng [Galen] 1./Các khái niệm I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN VMMU Dertp of pathophysiology -Viêm chỉ xẩy ra ở đ ộng vật có x ươ ng sống có hệ thần kinh phát triển -> loại bỏ liên hệ thần kinh với c ơ thể thì tổ chức không viêm -Phản ứng của toàn c ơ thể, biểu hiện ở tại chỗ 1./Các khái niệm VMMU Dertp of pathophysiology -Phản ứng hai mặt đ ối lập, vừa phá huỷ và bảo vệ phát triển. -Bản chất những tổn th ươ ng có sự giống nhau, không phụ thuộc vào nguyên nhân I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN 1./Các khái niệm VMMU Dertp of pathophysiology Viêm là một phản ứng có tính quy luật do tác nhân viêm gây ra, là một quá trình phức hợp đ iều hoà phản ứng xẩy ra ở bộ máy liên kết và vi mạch máu, gây ra những rối loạn về hoá tổ chức và tính thấm mao mạch, dẫn đ ến những biểu hiện thoát dịch, bạch cầu xuyên mạch, thâm nhiễm, t ă ng sinh tế bào và thực bào tại ổ viêm. Định nghĩa: I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN VMMU Dertp of pathophysiology Bên trong: -urê máu -> viêm dạ dày, viêm ngoại tâm mạc -viêm xung quanh các tổ chức ung th ư -viêm không nhiễm trùng do huỷ hoại tổ chức kín -viêm đ ộng mạch vành do t ă ng axit uric I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN 2./Các nguyên nhân viêm VMMU Dertp of pathophysiology Bên ngoài: -VSV: vi khuẩn, virút, nấm, KST -Chất đ ộc, đ ộc tố vi khuẩn -Acid, base mạnh -Tia xạ, tia tử ngoại -Thuốc: Aspirin, Indomethacine... 2./Các nguyên nhân viêm I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN 3./ Các giai đ oạn và c ơ chế Bệnh sinh VMMU Dertp of pathophysiology Các giai đ oạn: 3 giai đ oạn có qui luật, kế tiếp và xen kẽ nhau. Thời gian và mức đ ộ phụ thuộc nguyên nhân I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN G đ 1: tổn th ươ ng tổ chức VMMU Dertp of pathophysiology Tác nhân viêm vừa gây tổn th ươ ng mô, vừa gây RL tuần hoàn chuyển hoá tại chỗ Gây rối loạn trao đ ổi chất và chết tế bào Hỡnh thành mediators 3./ Các giai đ oạn và c ơ chế bệnh sinh I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN G đ 1: tổn th ươ ng tổ chức VMMU Dertp of pathophysiology Quyết đ ịnh diễn biến đ ồng nhất, giống nhau của viêm Là c ơ sở sử dụng các thuốc chống viêm chung trong đ iều trị. 3./ Các giai đ oạn và c ơ chế Bệnh sinh I./SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHÁT TRIỂN TÁC DỤNG CHUNG CỦA MEDIATORS VMMU Dertp of pathophysiology -Gây t ă ng tính thấm thành mạch và hình thành dịch rỉ viêm -Thu hút hấp dẫn bạch cầu đ ến ổ viêm -Gây tổn th ươ ng tổ chức tế bào, hoại tử -Kích thích trực tiếp lên sợi thần kinh dinh d ư ỡng, gây t ă ng tính thấm màng TÁC DỤNG CHUNG CỦA MEDIATORS VMMU Dertp of pathophysiology -Kích thích giải phóng các acetylcholin ở các synap thần kinh -Sản phẩm rối loạn chuyển hoá (axit lactic, axit béo) gây giảm pH tại ổ viêm VMMU Dertp of pathophysiology -Nhiễm toan -Ưu trương ngoại bào gây phù -Rối loạn trao đổi điện giải K+, Na+, Ca++ -Thiếu máu và thiếu oxy khu vực HẬU QUẢ CỦA GIAI Đ OẠN I VMMU Dertp of pathophysiology -Hình thành dịch viêm do dãn mạch và tăng tính thấm -Bạch cầu xuyên mạch và hấp dẫn đến ổ viêm -Enzymes nội bào bị hoạt hoá gây tiêu hủy làm ổ viêm lan rộng. HẬU QUẢ CỦA GIAI Đ OẠN I VMMU Dertp of pathophysiology Tác dụng mediators (tạo ở GĐ1) trên mạch máu: 1- Gây giãn mạch vừa làm tăng tuàn hoàn, tăng chuyển hoá và trao đổi chất tại ổ viêm. 2- Giãn liệt các tiểu động mạch gây hiện tượng ứ máu ở mao mạch khu vực viêm => dòng máu chảy chậm, => các tiểu tĩnh mạch dãn liệt => ngừng chảy dòng máu. => tắc mạch G Đ 2: RLTUẦN HOÀN-THOÁT DỊCH VIÊM VMMU Dertp of pathophysiology Tr ªn tế bào nội mạc Mediators làm giãn rộng gây thoát proteins và tế bào máu tạo thành dịch rỉ viêm và gây phù Các histamin, serotonin làm co các TB nội mạc càng làm tăng tính thấm thành mạch. G Đ RL MẠCH MÁU-THOÁT DỊCH VIÊM Giản mạch Tác nhân viêm BC xuyên mạch Khe thành mạch BIẾN Đ ỔI SỚM TB VÀ MEDIATORS The inflammatory signals induce upregulation of endothelial selectins and immunoglobulin ‘superfamily’ members ( ICAM-1 and/or VCAM-1). Chemoattractants, particularly chemokines, are produced by or translocated across venular endothelial cells (red arrow) and are displayed in the lumen to rolling leukocytes. Key migration steps of infla- cells. Inflammation due to tissue damage or infection induces cytokines and inflammatory chemoattractants (red arrowheads) from mast cells and macrophages VMMU Dertp of pathophysiology THÀNH PHẦN CỦA DỊCH RỈ VIÊM 02 thành phần chính: -TP từ máu thoát ra: nước, muối, protein, tế bào máu: HC, BC, TC phụ thuộc tính chất và giai đoạn viêm -Các chất mới hình thành do TT mô và RLCH. + Các mediators (5 nhóm) và các enzyme (Protease, Hydrolase, hyaluronidase) + Các acid nhân + Các kháng thể VMMU Dertp of pathophysiology THÀNH PHẦN CỦA DỊCH RỈ VIÊM VMMU Dertp of pathophysiology G Đ 3: TĂNG SINH TỔ CHỨC Đặc đ iểm: Kích thích viêm giảm và phân bào t ă ng (growth factor) -> t ă ng sinh TB Giảm rối loạn mạch máu và BC ở ổ viêm. VMMU Dertp of pathophysiology G Đ 3: TĂNG SINH TỔ CHỨC Đặc đ iểm: ĐTB t ă ng sinh rất nhanh, sắp xếp lại trật tự tại ổ viêm -Mạch máu tân tạo phát triển VMMU Dertp of pathophysiology G Đ 3: TĂNG SINH TỔ CHỨC VMMU Dertp of pathophysiology BA GIAI Đ OẠN CỦA PHẢN ỨNG VIÊM I II III Tác nhân viêm VMMU Dertp of pathophysiology Ý NGHĨA SINH HỌC CỦA VIÊM BẢO VỆ: -LÀM LOÃNG CHẤT CÓ Đ ỘC TÍNH -TRUNG HOÀ, TIÊU DIỆT TÁC NHÂN VIÊM -THỰC BÀO VMMU Dertp of pathophysiology Ý NGHĨA SINH HỌC CỦA VIÊM BẢO VỆ: - PHÂN HUỶ VÀ TIÊU TẾ BÀO CHẾT - TÂN TẠO MẠCH. -THU HẸP VÀ BAO VÂY Ổ VIÊM -TÁI TẠO Ổ VIÊM VMMU Dertp of pathophysiology Ý NGHĨA SINH HỌC CỦA P.ỨNG VIÊM TÁC HẠI: -GÂY Đ AU (KÍCH THÍCH DẪN TRUYỀN TK) -GÂY SỐT (TNF-ALFA, IL-1-BETA VÀ IL-6) -Gây rối loạn chuyển hoá và chức n ă ng VMMU Dertp of pathophysiology HÌNH THỨC KẾT THÚC VIÊM Tái tạo gần nh ư hoàn toàn Tổ chức hạt phát triển x ơ hoá và thành sẹo Viêm mạn tính VMMU Dertp of pathophysiology CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA VIÊM Viêm xuất tiết (Exudative Inflammation) Phase II đ iển hình, viêm cấp tính -Viêm thanh dịch: dịch viêm là dịch thanh huyết VMMU Dertp of pathophysiology CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA VIÊM Viêm xuất tiết (Exudative Inflammation) -Viêm niêm dịch: thấy ở các tuyến, niêm mạc gây t ă ng tiết nhầy: phế quản, ruột non,.. -Viêm t ơ huyết: dịch viêmnhiều Fibrinogen -Viêm mủ: dịch viêm có nhiều BC và TB hoại tử VMMU Dertp of pathophysiology CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA VIÊM Viêm xuất tiết -Viêm chảy máu: dịch viêm chứa nhiều HC -Viêm t ă ng BC đơ n nhân (mononuclear infections): nhiều L, t ươ ng bào (Plasmocyte) -Viên hỗn hợp: viêm mủ+nhầy viêm mủ + máu viêm thanh dịch + t ơ huyết... VMMU Dertp of pathophysiology CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA VIÊM Viêm xuất tiết: phân theo vị trí: -Viêm niêm mạc -Viêm màng giả: ở mặt biểu mô thanh - khí quản -Viêm hoại tử: ruột -Viêm loét ở da, niêm mạc VMMU Dertp of pathophysiology CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA VIÊM Viêm xuất tiết: phân theo vị trí: -Viêm abscess: ở c ơ quan sâu -Viêm hoại th ư : do mầm bệnh gây hoại th ư -Viêm mụn n ư ớc: ở bề mặt da niêm mạc VMMU Dertp of pathophysiology CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA VIÊM Viêm t ă ng sinh (Proliferative Inflammation): Phase III chiếm ư u thế; chia ra 2 thể: -Viêm t ă ng sinh TB: Fibroblasts, Fibrocytes, Histocytes, Reticulocytes, Plasmocytes, Mastocytes... VMMU Dertp of pathophysiology CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA VIÊM Viêm t ă ng sinh (Proliferative Inflammation): -Viêm t ă ng sinh hạt: tổ chức hạt tạo thành từ các tế bào non và mạch máu tân tạo Cuối giai đ oạn viêm t ă ng sinh, hình thành các tổ chức x ơ và thành sẹo. VMMU Dertp of pathophysiology II./CÁC CHẤT TRUNG GIAN HÓA HỌC Hình thành ở ngay phase I của viêm, là yếu tố quyết đ ịnh tính chất giống nhau/đồng dạng của các phản ứng viêm VMMU Dertp of pathophysiology II./CÁC CHẤT TRUNG GIAN HÓA HỌC Medi. khác nhau về nguồn gốc, cấu trúc và c ơ chế hình thành, TD hóa sinh: -Phân bố rộng rãi; hình thành và tác dụng chủ yếu tại chỗ. -Hoạt tính mạnh nhất ở phase I -Bị bất hoạt nhanh tại chỗ -TD chủ yếu trên thành mạch và c ơ tr ơ n -Hấp dẫn các BC xuyên mạch đ i đ ến ổ viêm VMMU Dertp of pathophysiology II./CÁC CHẤT TRUNG GIAN HÓA HỌC XẾP LOẠI CÁC MEDIATOR VIÊM: 5 NHÓM: CÁC AMINE HOẠT MẠCH (HIST. VÀ SEROTONIN) CÁC DẪN XUẤT CỦA AXIT BÉO (PG) CÁC ENZYME LYSOSOME CÁC LYMPHOKIN/CYTOKINE CÁC CHẤT HỆ KININ 1.1. Histamin (β-imidazolylethylamine) + Histamin hình thành từ Histidin nh ờ decarboxylaza. N CH Decarboxylaza N CH HC CH NH C -CH 2 -CHNH 2 -COOH → NH C-CH­ 2 -CH 2 -NH 2 -COO - Histidin Histamin 1. CÁC AMIN HOẠT MẠCH Có nhiều ở TB Mast. 1. CÁC AMIN HOẠT MẠCH b. Tác dụng: Có vai trò quan trọng trong viêm (dị ứng), chấn thương. Gây dãn mao mạch, nhưng gây co mạch máu lớn, làm tăng tính thấm mao mạch và thoát dịch vào gian bào. 1. CÁC AMIN HOẠT MẠCH b. Tác dụng: Cơ chế Histamin làm co tế bào nội mô, Gây co cơ trơn của tổ chức và cơ quan khác nhau. Gây tăng tiết HCL dạ dày-> thăm dò chức năng 1. CÁC AMIN HOẠT MẠCH c . Những nguyên nhân và yếu tố gây giải phóng His. - Các Pư KN-KT (sôc phản vệ). - Các phản ứng viêm - Tổn thương tổ chức, chấn thương, đau - Các chất độc: Hoá học, vi khuẩn, nọc rắn. 1. CÁC AMIN HOẠT MẠCH c . Những nguyên nhân và yếu tố gây giải phóng His. - Các chất cao phân tử: Dextran, Polyvinylpyrlidol. - Các chất có hoạt tính bề mặt: Muối và axit mật, Tween-20 - Các chất kiềm. - Quang tuyến nhiệt độ cao và thấp. - Thiếu oxy. - Các chất tổng hợp: Liberator. 1. CÁC AMIN HOẠT MẠCH 1.2. Serotonine (5-Hydroxytryptamin, 5- HT) -Có khắp nơi trong cơ thể, 90-95% ở ruột, ngoài ra ở não, phổi -Hình thành từ Tryptophan, nhờ hydroxylaza. Sau đó khử Caboxyl bởi Decarboxylaza, DOPA Phân huỷ Ser nhờ Monoaninoxydaza. Thời gian bán huỷ ngắn: 3-10 phút 2. DẪN XUẤT CỦA A. BÉO (PROSTAGLANDIN) A) NGUỒN GỐC VÀ HOÁ SINH: -PG (EULER VÀ GOLDBLATT, 1933) CÓ TÁC DỤNG GÂY DÃN MẠCH RẤT MẠNH VÀ CO C Ơ TR Ơ N. -NAY PHÂN LẬP ĐƯ ỢC VÀ BIẾT CẤU TRÚC CỦA NHÓM PG; -NGUỒN GỐC TỪ CÁC ACID BÉO CẦN THIẾT KHÔNG NO NH Ư LINOLEIC VÀ ARACHIDONIC 2. DẪN XUẤT CỦA A. BÉO (PROSTAGLANDIN) A) NGUỒN GỐC VÀ HOÁ SINH: -PG BẢN CHẤT LÀ CÁC PHOSPHOLIPIDE, PHÕN LẬP PG PG-A, -B, -E, -F, -G, -H, -I. -PHÂN BỐ RỘNG RÃI TRONG C Ơ THỂ, TÚI TINH, DẠ DÀY, THẬN -PHÂN HUỶ BỞI DEHYDROGENAZA VÀ Đ ÀO THẢI QUA THẬN N Ư ỚC TIỂU 2. DẪN XUẤT CỦA A. BÉO (PROSTAGLANDIN) B) TÁC DỤNG CỦA PG: -GÂY DÃN MẠCH NHỎ VÀ TĂNG TÍNH THẤM MẠCH -GÂY Đ AU, SỐT VÀ THU HÚT BẠCH CẦU Đ ẾN Ổ VIÊM -PGE GÂY GIẢI PHÓNG HIST., -HOẠT HOÁ ADENYLCYCLAZA LÀM TÍCH LUỸ AMPC, ỨC CHẾ HOẠT TÍNH TH Ư C BÀO -GÂY CO C Ơ TR Ơ N PHẾ QUẢN 3. CÁC ENZYME LYSOSOME PHÁT HIỆN TỪ N Ă M 1955, LÀ TIỂU THỂ CỦA BÀO T ƯƠ NG. - LYSOSOME CHỨA RẤT NHIỀU ENZYMES, ĐƯ ỢC GIẢI PHÓNG RA TỪ CÁC TẾ BÀO BẠCH CẦU KHI THỰC BÀO HOẶC KHI CHẾT. PROTEASE VÀ CÁC HYDROLASE CÓ VAI TRÒ LÀ MỘT MEDIATOR TÁC Đ ỘNG TRÊN MASTOCYTE TIẾT HIST. VÀ SERO. 4. CÁC LYMPHOKIN/CYTOKIN LÀ CÁC THÀNH PHẦN CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC DO LỴMPHOCYTES TẠO RA. VAI TRÒ TRONG VIÊM DỊ ỨNG VÀ THAM GIA VÀO QUÁ TRÌNH VIÊM MẠN TÍNH. 4. CÁC LYMPHOKIN/CYTOKIN -YẾU TỐ ỨC CHẾ DI TẢN Đ ẠI THỰC BÀO (MIF) CÓ TÁC DỤNG GIỮ CÁC BẠCH CẦU Đ Ã DI TẢN Ở LẠI TRONG VÙNG VIÊM. - YẾU TỐ HOÁ ỨNG Đ ỘNG (CHEMOTACTIC FACTORS) CÓ TÁC DỤNG Đ ỐI VỚI ĐTB VÀ CÁC BẠCH CẦU HẠT. 4. CÁC LYMPHOKIN/CYTOKIN (TIẾP) CÁC CYTOKINE IL-1, IL-8, TNF TÁC ĐỘNG LÊN TẾ BÀO NỘI MẠC TẠI Ổ VIÊM. LÀM THAY ĐỔI VÀ ĐIỀU HOÀ CÁC GIEN VÀ HÌNH THÀNH CHẤT KẾT DÍNH NH Ư CHẤT SELECTIN, INTERGRIN GÕY HIỆN T Ư ỢNG BẠCH CẦU BÁM VÀ XUYÊN MẠCH (ICAMS= INTERCELLULAR ADHENSION MOLECULES) IL-1, IL-6, TNFA, IFN-GAMA KÍCH THÍCH GAN TỔNG HỢP PROTEIN PHA CẤP (APP), C’, YẾU TỐ Đ ÔNG MÁU 5. CÁC CHẤT HỆ KININ ĐẠI DIỆN BRADYKININ VÀ KALLIDIN LÀ NHỮNG POLYPEPTIT GỒM 8-14 AMINO ACIDS. NGUỒN GỐC TỪ ALFA-2 GLOBULIN CỦA HUYẾT T ƯƠ NG. CÁC CHẤT KININ BỊ PHÁ HUỶ BỞI ENZYMES AMINOPEPTIDASE HAY CŨNG GỌI LÀ CÁC KINASE. VMMU Dertp of pathophysiology STAT/SOCS PATHWAY Cytoplasm cell membrane extracellular VMMU Dertp of pathophysiology Diao et al., 2001; Murakami, 2001, Arbuthnot et al., 2000 STAT/SOCS PATHWAY X-mutants X-mutants X ? ? Cytoplasm cell membrane X-mutants X-mutants HBx ? ? ? HBx extracellular 2- Charles N Serhan & John. Savill. Resolution of inflammation: the beginning programs the end. Nat Immunol. 2005 Dec;6(12):1191-1197 3- Andrew D Luster, Ronen Alon & Ulrich H von Andrian. Immune cell migration in inflammation: present and future therapeutic targets  pp1182 - 1190 1- Han J., Ulvich RJ. Limiting inflammatory responses during activation of innate immunity. Nat Immunol. 2005 Dec;6(12):1198-1205. Tài liệu tham khảo: BIỂU HIỆN GENE TRONG VIÊM