Bài thuyết trình NT-ProBNP trong Bệnh lý mạch vành - Nguyễn Thị Thanh Thúy

ThS.BS. NGUYỄN THỊ THANH THÚY Viện Tim Tp. HCM NT-ProBNP trong Bệnh lý mạch vành Nội dung 1.Nguồn gốc và vai trò sinh học của NT-proBNP 2.Vai trò của NT-proBNP trong BMV: • Tiên lượng và lựa chọn điều trị trong HCMVC • Dự báo nguy cơ tử vong trong BMV ổn định 3.Kết luận Heart as an Endocrine organ ANP CNP DNP 1988 1981 2004 1990 1950 BNP  Atrial natriuretic peptide (ANP)  Brain (or B-type) natriuretic peptide (BNP)  C-type natriuretic peptide (CNP)  D-type natriuretic peptide (DNP) Sự phát triển nhóm NPs (Natriuretic Peptids) 3 Natriuretic peptides (NP) Tổng hợp Vị trí tổng hợp ANP Pro-ANP (126 aa, t1/2 = 60 phút.), α ANP (28 aa, t1/2 = 2 phút.) a NT-ANP (98 aa) Cơ tâm nhĩ , Cơ tâm thất, Thận BNP Pre-proBNP (134 aa), Pro-BNP (108 aa), BNP (32 aa, t1/2 = 20 phút.) a NT-proBNP(76 aa, t1/2=60- 120 phút.) Cơ tâm thất, Cơ tâm nhĩ, Não CNP proCNP CNP (22 aa) a NT-CNP (53 aa) Tuyến yên, nội mạc mạch máu, thận Peptid bài niệu Natri (NPs) Tổng hợp và phóng thích pre-proBNP1-134 Meprin A BNP7-32 DPP-IV = dipeptidyl peptidase–IV DPP-IV BNP3-32 proBNP1-108 BNP1-32 NT-proBNP1-76 proBNP1-108 Signal peptide (26 amino acids) Căng thành cơ tim Máu T1/2=1-2 giờ, trơ T1/2=20 phút, Có hoạt tính 5 Tác động sinh học của BNP (Neurohormon) Natriuretic Peptides (NP) là những chất đối kháng tự nhiên với renin angiotensin và hệ thần kinh giao cảm. Có vai trò chính trong điều hòa bài tiết muối, nước & duy trì huyết áp. Tác động sinh học của BNP làm giảm quá tải thể tích bằng cách: - ức chế RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterol System), giảm hoạt tính hệ thần kinh giao cảm. - kích hoạt bài niệu natri và lợi tiểu - dãn mạch, giảm huyết áp High arterial blood pressure Low arterial blood pressure ANP/BNP release Sodium/water loss Vasodilation Renin/aldosterone release Vasoconstriction Sodium/water retention Myocardial stretch 6 Natriuretic peptides So sánh BNP và NT-proBNP Mueller T et al. Clin Chim Acta 2004;341: 41-48.; Yeo KT et al. Clin Chim Acta 2003; 338: 107-115. NT-proBNP BNP Không có hoạt tính Có hoạt tính hormon thần kinh 76 amino acids 32 amino acids Thời gian bán hủy: 60-120 min 20 min Nồng độ cao trong huyết tương, phản ánh toàn cảnh tình trạng của tim Nồng độ thấp hơn trong huyết tương, tùy thuộc vào thời điểm hiện tại của bệnh nhân Ổn định đến 3 ngày ở nhiệt độ phòng Ít ổn định Không bị ảnh hưởng bới thuốc điều trị Bị ảnh hưởng khi điều trị bằng BNP tái tổ hợp 7 Yeo et al. Clin Chemica Acta. 2003;338:107-115. NT-proBNP BNP Phân tích – Độ ổn định mẫu NPs stability in EDTA-plasma samples at room temperature, 2-8oC, and -20oC 8 Những yếu tố ảnh hưởng lên nồng độ NT-proBNP 3 yếu tố chính ảnh hưởng lên NT-proBNP: tuổi, giới tính và nồng độ creatine. Phân tích các trị số bình thường ở quần thể không chọn lọc :  median 34.6pg/mL, mean 56.6pg/mL,  trị số cao hơn gặp ở nữ giới và người già (ví dụ phụ nữ < 60 tuổi : ngưỡng 55pg/mL, 60-70 tuổi 95pg/mL, trên 70 tuổi 135pg/mL),  khuyến cáo một ngưỡng cho người khỏe mạnh : 125pg/mL. Mức độ rối loạn chức năng tim là yếu tố giới hạn cho nồng độ NT- proBNP trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận !!! 010 20 30 40 50 60 < 45 Y/O 45-54 Y/O 55-64 Y/O 65-74 Y/O 75+ Y/O BNP Phân tích – Giá trị tham chiếu theo tuổi Tăng theo tuổi và phải được xét khi biện luận trong bối cảnh lâm sàng Kết quả theo đơn vị pg/ml 0 50 100 150 200 250 < 45 Y/O 45-54 Y/O 55-64 Y/O 65-74 Y/O 75+ Y/O NT-proBNP Aggregate data from from FDA submission data in three BNP and two NT-proBNP package inserts. Advia package inserts Centaur BNP Package Insert 2008; Biosite BNP Package Insert 2002; Abbott Axsym BNP Package Insert 2004; Roche NT-proBNP II Package Insert 2008; Ortho NT-BNP Package Insert Version 1.0 10 11 Phân tích – Ảnh hưởng chức năng thận Nồng độ NPs tăng dần khi GFR giảm Austin et al. Am J Clin Pathol. 2006;126:506-512. GFR CKD 1 CKD 2 CKD 3 CKD 4 CKD 5 Các nguyên nhân làm biến đổi NPs Bệnh lý Nồng độ ANP/BNP/NT-proBNP a) Bệnh tim: Heart failure AMI (first 2 – 3 days) Essential hypertension with CMP b) Bệnh phổi: Acute dyspnea Obstructive pulmonary disease c) Bệnh nội tiết & chuyển hóa Hyperthyroidism Hypothyroidism Cushing’s syndrome Primary aldosteronism Addison’s disease Diabetes mellitus d) Xơ gan- cổ chướng e) Suy thận (acute or chronic) ++++ ++++ + + + + - + + O / + O/ + + ++++ AMI = acute myocardial infarction; CMP = cardiomyopathy with left ventricular hypertrophy Clarico; Clin Chem Lab Med, 2003; 41 (17) p876 VAI TRÒ NT-proBNP TRONG BỆNH MẠCH VÀNH Vai trò các dấu ấn sinh học Diễn tiến hình thành của một xét nghiệm chẩn đoán mới Chấp nhận (%) Phê chuẩn Khám phá & nghiên cứu ban đầu Dữ liệu lâm sàng ban đầu Kinh nghiệm lâm sàng “Thế giới thực” Thời gian Hoàn thiện sử dụng : • không nhất quán với dữ liệu thử nghiệm • tình huống không dự kiến • Dữ liệu từ quần thể lớn hơn Hăng hái ban đầu : • tiếp cận mới để đáp ứng với những thiếu sót • dữ liệu ban đầu ấn tượng Dấu Ấn Tim Lý Tưởng Nồng độ cao trong cơ tim bị tổn thương: Phóng thích nhanh giúp chẩn đoán sớm. Thời gian bán hủy dài giúp chẩn đoán muộn ĐỘ ĐẶC HIỆU CAO Không có ở các mô ngoài tim Không thể phát hiện trong máu của những người không mắc bệnh ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Khả năng ảnh hưởng đến điều trị. Khả năng cải thiện tiên lượng bệnh nhân ĐẶC ĐIỂM PHÂN TÍCH Có thể đo lường được bằng kỷ thuật giá thành hiệu quả Tiến hành đơn giản. Thời gian phục hồi nhanh Độ dự báo tốt & chính xác Scand J Clin Lab Inves 1999;59 (Suppl 230):113-123 J deLemos, Univ of Texas SW Các dấu ấn SH trong bệnh lý tim mạch Hoại tử Thiếu máu Mảng xơ vữa Huyết khối Kích hoạt nội mạc Viêm Hoạt hóa thần kinh-thể dịch Loạn nhịp 18 Copyright ©2005 American Association for Clinical Chemistry Apple, F. S. et al. Clin Chem 2005;51:810-824 Các chỉ dấu ấn sinh học ở bệnh nhân HCVC: từ viêm mạch máu  nứt vỡ mãng vữa thiếu máu  chết tế bào  rối loạn chức năng cơ tim Không có ST chênh Có ST chênh Hội chứng vành cấp Đau TN không ổn định NMCT không Q NMCT có Q NMCT không ST chênh NMCT Davies MJ Heart 83:361, 2000 Bất thường/ thiếu máu Biểu hiện Chẩn đoán ECG Chỉ điểm sinh hóa Chẩn đoán sau cùng Hamm Lancet 358:1533,2001 25% 10% 1. NT- proBNP trong HCVC Cơ chế tăng NT-proBNP trong HCMVC - Hoạt hóa gen BNP gây ra do thiếu máu cấp làm thiếu oxy mô1 - Tăng sức căng cơ tim thứ phát do thiếu máu làm rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái2 - Các yếu tố khác làm tăng NPs còn có: nhịp tim nhanh, viêm, cytokines và neurohormones - Hiện diện của natriuretic peptides tại mảng xơ vữa mạch vành đã được ghi nhận3,4 1. Hama et al, Circulation, 1995; 92:1558 2. de Lemos et al, Lancet 2003; 362:316 3. Abdullah et al, Am J Cardiol, 2005; 96:1284 4. Kragelund et al, Am Heart J, 2006; 151:e711 NT-proBNP trong HCMVC Giá trị chẩn đoán - Cường độ và thời gian gia tăng NT-proBNP sau HCMVC tỉ lệ thuận với kích thước NMCT và mức độ rối loạn chức năng thất trái1  Nồng độ tăng cao hơn trong NMCT vùng trước  Hình ảnh hai pha tăng tiết NT-proBNP (với đỉnh thứ hai vào ngày 2–5) gặp trong NMCT vùng trước1 - Mặc dù vậy, NT-proBNP một chỉ điểm trong thiếu máu cục bộ mà độ đặc hiệu, và độ nhạy chưa được xác định2  Cường độ gia tăng NT-proBNP trong HCMVC thường thấp hơn trong suy tim cấp  Giá trị dự đoán âm của NT-proBNP dự báo biến cố suy tim có thể giúp ích trong bối cảnh này 1. Morita et al, Circulation, 1993; 88:821 2. Jernberg et al, J Am Coll Cardiol, 2002; 40:437 S Menassanch Kinetics of Multi-markers cTn Muscle Death NT-proBNP Ventricular Overload NT-pro BNP Remodeling Ischemia Necrosis Pla q u e D is ru p tio n O n s e t o f P a in E D P re s e n ta tio n D is p o s itio n 0 -12 to 0 hrs 12 to 24 hrs Time D is c h a rg e 3 to 7 days Marker of Ischemia James et al, Circulation, 2003; 108:275 Nồng độ NT-proBNP và Biến cố 1 năm sau HCMVC không ST chênh lên 3 55 72 106 185 16 22 30 26 40 4634 0 2 4 6 8 10 14 18 22 26 30 12 16 20 24 28 NT-proBNP (ng/L) % Tử vong trong vòng một năm % NT-proBNP trong NMCT không ST chênh Nghiên cứu GUSTO-IV – Giá trị tiên lượng NT-proBNP trong HCMVC 20 15 10 5 0 0 10 20 30 Theo dõi sau 30 ngày T ử v o n g , N M C T ( % ) NT-proBNP ban đầu <250 ng/L (n=698) NT-proBNP cao @ 72hr n = 85 n = 613 NT-proBNP thấp @ ban đầu NT-proBNP thấp @ 72hr Xét nghiệm lần 2 @ 72hr 20 15 10 5 0 0 10 20 30 Theo dõi sau 30 ngày NT-proBNP ban đầu >250 ng/L (n=694) NT-proBNP cao @ 72hr n = 367 n = 327 NT-proBNP cao @ ban đầu NT-proBNP thấp @ 72hr Xét nghiệm lần 2 @ 72hr Vai trò quan trọng của việc định lượng liên tiếp để theo dõi T ử v o n g , N M C T ( % ) Heeschen et al, Circulation, 2004;110:3206 Giá trị của NT-proBNP trong HCVC qua 2 nghiên cứu sổ bộ BN & PACS  Nồng độ ≥ 474 pg/mL liên quan đến gia tăng tỉ lệ tử vong  Dự báo rõ rệt tỉ lệ tử vong, NPV 99%  NT-proBNP rất nên được sử dụng thường quy trong thực hành lâm sàng để đánh giá bệnh nhân HCMVC nguy cơ thấp, ngay cả TnT âm tính. Bad Nauheim ACS Registry ( NC cao +PCI) PACS Registry ( NC thấp) 2 Mo rta lity % Tần suất tử vong NT-proBNP < 474 pg/mL NT-proBNP ≥ 474 pg/mL 6 10 14 12. 3 % 8.5 % Weber. JACC. 2008; 51(12):1188-1195 1.3% 1.5% P<0.001 P<0.001 0 20 40 60 > 0.01 µg/L < 0.01 µg/L < 401 401-1653 > 1653 Troponin T proBNP (pg/mL) NT-proBNP kết hợp TnT tiên lượng nguy cơ tử vong cao trong 30 ngày trong HCMVC Death (%) T Jernberg et al. Circulation 2003 NT-proBNP và TnT trong chọn lựa điều trị HCVC GUSTO-IV Substydy James et al, J Am Coll Cardiol, 2006;48:1146 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Conservative Invasive NT-proBNP neg NT-proBNP pos cTnT negative NT-proBNP neg NT-proBNP pos cTnT positive 1 - Y e a r M o rt a lit y % 5/796 P=0.01 5/154 36/752 P=0.01 6/189 10/475 P=0.2 0/268 199/2609 P<0.001 34/1305 - Trong HCVC không có ST chênh, định lượng NT-proBNP cần tiến hành vào giờ thứ 24–72 cũng như 3–6 tháng sau để đánh giá tiên lượng. - Trong bệnh tim thiếu máu cấp, sự gia tăng bền bỉ NT-proBNP >250 - 300 ng/L (tương tự ngưỡng “loại trừ” suy tim) có liên quan đến nguy cơ cao, và có thể có ích trong quyết định chọn lựa chiến lược xâm lấn có lợi cho bệnh nhân. NT-proBNP trong HCMVC không ST chênh lên NT-proBNP và HCMVC  NT-proBNP có vai trò tiên lượng trong dự báo tử vong bệnh viện, ngay cả sau khi hiệu chỉnh tuổi, phân suất tống máu và Troponin.1  Phối hợp Troponin T và NT-proBNP giúp phân tầng nguy tốt nhất. Nếu cả hai đều tăng rõ ràng chiến lược điều trị can thiệp sớm sẽ có lợi cho bệnh nhân.2,7  Nồng độ NT-proBNP giảm nhanh ở bệnh nhân có nồng độ cao ban đầu có liên quan đến cải thiện phân suất tống máu thất trái (LVEF) và tỉ lệ cao TIMI-3 khi chụp mạch vành.3  NT-proBNP/BNP trong HCMVC có liên quan đến mức độ nặng của bệnh mạch vành.4  NT-proBNP dự báo nguy cơ tử vong tốt hơn chỉ số nguy cơ TIMI .6 1. Valente. (2009). Int J Cardiol ; 132(1):84-89. 2. Drewniak. (2008). Kardiol Pol ; 7:750-755. 3. Lindahl. (2005). JACC. 45:533-541. 4. Galvani. (2004). Circ. 110:128-134. 5. Lindenfeld. (2010). J of Card Fail 2010; 16(6): 475-539. 6. Damman. (2011). JACC. 57(1): 29-36. 7. Meiki. (2012). Clinica Chimica Acta. 413: 933-937.  NT-proBNP dự báo nguy cơ tử vong tốt hơn TIMI risk score.  Tỉ lệ tử vong tăng gấp 2 lần khi NT-proBNP > 600 ng/l (p 0.02).  Thêm mỗi một DASH (glucose, NT-proBNP, eGFR) hoặc cả 3 DASH giúp cải thiện đáng kể phân tầng nguy cơ bệnh nhân (p 0.001). Damman, JF. Jr. (2011). JACC 57(1): 29-36. “Chỉ số nguy cơ đa dấu ấn “ trong tiên lượng tử vong In 1,034 STEMI patients referred for PCI 2. NT- proBNP trong cơn ĐTNÔĐ - Trong cơn ĐTN ổn định NT-proBNP có giá trị tiên lượng và xác định nguy cơ suy tim mới xuất hiện , đột quị và tử vong. - NT-proBNP có thể giá trị cao hơn BNP trong tiên lượng ở bệnh nhân ĐTN không ổn định. - Định lượng NT-proBNP có thể tiến hành mới mục đích tiên lượng mỗi 6-12 tháng . NT-proBNP trong bệnh tim thiếu máu cục bộ NT-proBNP trong Bệnh mạch vành ổn định 1. Kragelund C, et al, N Engl J Med, 2005; 352: 666 2. Bibbins-Domingo, et al, JAMA, 2007; 297:169 Years S u rv iv a l ( % ) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 6 12 24 36 48 54 Time, months P ro p o rt io n 0 25 50 75 100 0 2 4 6 8 10 12 1(8.06-73.95) 2(74-174.5) 3(175.1-459) 4(>460) NT-proBNP Quartile (pg/mL) 1st quartile 2nd quartile 3rd quartile 4th quartile (2) (1) Overall Survival among Patients with Stable CAD, According to Quartiles of NT-pro-BNP. first quartile: < 64 pg/mL; second quartile: 64 - 169 pg/mL; third quartile: 170 - 455 pg/mL; fourth quartile: > 455 pg/mL. P<0.001 Survival Free of Cardiovascular Events or Death by NT-proBNP Quartile in Patients with Stable CHD NT-proBNP trong cơn đau thắt ngực ổn định Omland et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:205 0.06 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 6 – Month Intervals In c id e n c e o f C a rd io v a s c u la r D e a th Quartile NT-proBNP 1 2 3 4 The PEACE Trial, Cardiovascular Mortality n=3,671 Kaplan-Meier curves showing the cumulative incidence of death due to a cardiovascular cause in patients according to quartiles of plasma N-terminal pro-Btype natriuretic peptide (NT-proBNP) concentrations. NT-proBNP trong cơn đau thắt ngực ổn định 0.06 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 6 – Month Intervals In c id e n c e o f C H F The PEACE Trial, New Heart Failure Quartile NT-proBNP 1 2 3 4 Omland et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:205 n=3,671 Kaplan-Meier curves showing the cumulative incidence of fatal or nonfatal congestive heart failure (CHF) in patients according to quartiles of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) concentrations. NT-proBNP trong cơn đau thắt ngực ổn định 0.06 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 6 – Month Intervals In c id e n c e o f S tr o k e The PEACE Trial, Stroke Quartile NT-proBNP 1 2 3 4 Omland et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:205 n=3,671 Kaplan-Meier curves showing the cumulative incidence of fatal or nonfatal stroke in patients according to quartiles of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) concentrations *HR and 95% CI per 1 SD pg/mL in log BNP and log NT-proBNP Outcome BNP NT-proBNP HR (95% CI)* P HR (95% CI)* P Cardiovascular mortality 1.06 (0.87–1.38) .47 1.69 (1.38–2.07) <.001 Fatal/nonfatal MI 0.91 (0.77–1.07) .24 1.02 (0.87–1.19) .84 Fatal/nonfatal HF 1.62 (1.32–1.97) <.001 2.35 (1.86–2.98) <.001 Fatal/nonfatal stroke 1.15 (0.91–1.45) .24 1.63 (1.26–2.12) <.001 Omland et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:205 NT-proBNP trong cơn đau thắt ngực ổn định Giá trị tiên lượng của BNP và NT-proBNP Stefan Blankenberg, MD; Renate Schnabel, MD; Edith Lubos, MD, et al., Myeloperoxidase Early Indicator of Acute Coronary Syndrome and Predictor of Future Cardiovascular Events 2005 Tiếp cận nhiều chỉ điểm sinh học ở bệnh nhân NMCT không ST chênh lên Tello-Monoliu. J Intern Med. 2007; 262:651-658 Kaplan–Meier curves showing the relationship between positive number of biomarkers (addition) and cumulative event-free survival In conclusion, a multimarker approach based on TnT, CRP and NT-proBNP provides added information to the TIMI risk score in terms of ACS prognosis at 6 months, with a worse outcome for those with two or three elevated biomarkers Blankenberg, S. et al. Circulation 2010;121:2388-2397 KẾT LUẬN - NT-proBNP là chỉ điểm mạnh và độc lập trong BMV ổn định và HCVC. - NT-proBNP là chất dự báo mạnh và độc lập với tử vong trong bối cảnh HCVC. - NT-proBNP là chất dự báo tử vong cao hơn Troponin trong HCVC. - Giá trị tiên lượng cho bệnh nhân khi phối hợp Troponin và NT- Pro BNP Literature  ACS, Stable and Unstable Angina  N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide is Associated with Severity of the Coronary Lesions in Unstable Angina Patients with Preserved Left Ventricular Function. (Wei G ) Risk stratification in stable coronary artery disease: superiority of N- terminal pro B-type natriuretic peptide over high-sensitivity C-reactive protein, gamma-glutamyl transferase, and traditional risk factors. (Bode E ) B-type Natriuretic Peptides in Acute Coronary Syndromes: Implications in an Aging Population. (Krim SR) Literature  ACS, STEMI and Non-STEMI  9.10 NT-proBNP predicts myocardial recovery after non-ST-elevation acute coronary syndrome. 9.20 Tackling myocardial metabolism: One year evaluation of free fatty acids, norephinephrine and NT-proBNP in ventricular fibrillation during STEMI. 9.30 Association of 25-hydroxyvitamin D deficiency with NT-pro BNP levels in patients with acute myocardial infarction: a cross-sectional analysis. 9.40 Adjustment of the GRACE score by growth differentiation factor 15 enables a more accurate appreciation of risk in non-ST-elevation acute coronary syndrome. 9.50 Biomarkers for predicting serious cardiac outcomes at 72 hours in patients presenting early after chest pain onset with symptoms of acute coronary syndromes. 9.60 Prognostic value of combining high sensitive troponin T and N-terminal pro B-type natriuretic peptide in chest pain patients with no persistent ST-elevation.  9.70 Prognostic value of N-terminal pro- B-type natriuretic peptide in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes 9.80 N-terminal pro- B-type natriuretic peptide after acute myocardial infarction reflects CT-measured infarct size and left ventricular remodeling 9.90 Multi-marker strategy of natriuretic peptide with either conventional or high-sensitivity troponin-T for acute coronary syndrome diagnosis in emergency department patients with chest pain: from the "Rule Out Myocardial Infarction using Computer Assisted Tomography" (ROMICAT) trial.  9.10 The prognostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in non-ST elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis.  9.11 Baseline NT-proBNP and biomarkers of inflammation and necrosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: insights from the APEX-AMI trial.  9.12 Multiple biomarkers for the prediction of short and long-term mortality after ST-segment elevation myocardial infarction: the Amsterdam Groningen collaboration  9.13 NT-ProBNP Independently Predicts Long-Term Mortality in Patients Admitted for Coronary Angiography. 9.14 N-terminal pro-brain natriuretic peptide and electrocardiographic variables associated with increased risk of complete atrioventricular block and mortality in patients with acute inferior myocardial infarction.