Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ

_PHƯƠNG PHÁP BẢO VỆ MỘT SỐ NHÓM CHỨC TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ 1.Nguyên tắc chung 2.Bảo vệ nhóm hydroxyl 3.Bảo vệ nhóm andehit,xeton 4.Bảo vệ nhóm acid 5.Bảo vệ nhóm amino _ỨNG DỤNG VIỆC BẢO VỆ NHÓM CHỨC TRONG TỔNG HỢP PEPTIT 1.Các bước tổng hợp liên kết peptit 2.Chiến thuật tổng hợp polipeptit 3.Một vài ví dụ đơn gian trong tổng hợp peptit PHƯƠNG PHÁP BẢO VỆ MỘT SỐ NHÓM CHỨC TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ 1.Nguyên tắc chung Trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là các quá trình tổng hợp phải trải qua nhiều giai đoạn, một tác nhân có thể phản ứng đồng thời với một số loại nhóm chức có trong chất phản ứng, làm cho các nhóm chức cần được bảo vệ lại bị phá hủy.Ví dụ từ nguyên liệu để kiếm là acrolein cần điều chế glixerandenhit, ta không thể dùng phương pháp điều ché glicol từ anken theo nguyên tắc sau: Hay: Vì khi đó nhóm andehit của acrolein cùng bị oxi hóa. Muốn cho phản ứng đi theo đinh hướng nhất định, cần bảo vệ nhóm chức nay,khóa nhóm chức kia hoặc hoạt hóa nhóm chức khác =>goi chung là bảo vệ nhóm chức.Các nhóm chức bảo vệ phải được chọn sao cho dễ đưa vào phần tử,bền trong điều kiện tiến hành phản ứng tiếp theo và dẽ bị loại ra khỏi sản phẩm mà không gây ảnh hưởng tới cấu trúc của phân tử. ĐỂ CHỌN NHÓM BẢO VỆ TA CẦN XÉT BA VẤN ĐỀ _Tính chất của nhóm chức cần phải bảo vệ. _Các điều kiện phản ứng để nhóm bảo vệ được bền. _Các điền kiện cần thiết để tách nhóm bảo vệ. 2.Bảo vệ nhóm hidroxyl Nhóm hidroxyl của ancol béo,ancol thơm hoặc của phenol dẽ bị oxi hóa,dẽ tác dụng với các tác nhân như kim loai,axit hợp chất cơ magie…Nhóm hidroxyl có thể được bảo vệ bằng cách chuyển hóa chúng thành ete, este hoặc axetal,xetal a.Chuyện hóa qua nhóm chức ete: Các ete nói chung bền vững đối với tác dụng của đa số các chất oxi hóa trong môi trường trung tính hay kiềm.Cần chú ý rằng các metyl hay etyl ete rất dễ tạo thành nhưng khó tách riêng nên thực tế ít được sử dụng. các ete được sử dụng nhiều hơn cả là benzyl PhCH2- hay trityl Ph3C-ete cũng như là tetrahidroprianyl và triankylsilyl. Ví dụ: b. Chuyển qua nhóm chức este: Các este khá bền vững trong môi trường axit, do đó chúng được dùng để bảo vệ nhóm chức hydroxyl- trong quá trình Nitro hóa và tạo ra cloanhiric của axit cacboxylic. Để tạo thành este thường cho các nhóm chức ancol tác dụng với anhidric, cloanhidric axit hoặc vói bản thân axit cacboxylic. Ví dụ: c. Chuyển qua nhóm chức axetat,xetat: Loại dẫn xuất này vừa được dùng để bảo vệ nhóm OH của ancol vừa bảo vệ nhóm cacbonyl của andehit và xeton.Ở xeton thường tương tác với cis-1,2 đion trong môi trường axit còn benzanđehit tương tác với 1,3 đion thường trong sự có mặt của kẽm clorua.Ví dụ: 3. Bảo vệ nhóm andehit, xeton: Nhóm cacbonyl của andehit và xeton rất dễ phản ứng với các tác nhân nucleophin. Nhóm andehit phản ứng với ancol có xúc tác kiềm hoặc axit tạo ra hemiaxetat, chất này có thể phản ứng với ancol tạo ra axetat, ở giai đoạn này nhất thiết phải có xúc tác axit, điều đó cho biết axetat bền trong môi trường kiềm. Thường phải dùng tỉ lệ 1mol andehit : 5mol ancol. Xetal khó điều chế bằng phản ứng trực tiếp của xeton với ancol, nhưng xetal điều chế với hiệu xuất tốt khi cho xeton tác dụng với etyl othofominat có axit xúc tác.Ví dụ: Axetat, xetat trơ đối với nhiều chất oxi hóa và chất khử, chịu được tác dụng của tác nhân nucleophin, kể cả hợp chất cơ Magie và LiAlH4.Một số thí vụ: 1.Từ acrolein điều chế glixeranđehit: Sau đó tách loại HCl trong kiềm: 4. Bảo vệ nhóm acid Trong những trường hợp đơn giản, nhóm acid được bảo vệ bằng cách chuyển nó thành este metylic hoặc etylic. Tuy nhiên este này dễ bị các tác nhân nucleophin tấn công, kém bền trong môi trường kiềm và trong axit đun nóng, trường hợp cần bảo vệ nhóm –COOH không bị tác nhân nucleophin tác dụng, người ta thường dùng este t-butyl hoặc benzyl. t-butyl este Este này được tạo ra khi cho clorua axit tác dụng với t-butanol hoặc cho t-butyl axetat tác dụng với axit RCOOH có HClO4 làm xúc tác hay cho iso butylen tác dụng với RCOOH trong sự có mặt của H2SO4 dùng CH2Cl2 làm dung môi T- butyl este được dùng loại khỏi chất nền bằng tác dụng của CF3COOH hay rửa bằng dung dịch axit citric b.Benzyl este Este Benzylic được điều chế bằng phản ứng este hóa đẳng phí hoặc bằng phản ứng RCOOH với ancol tương ứng khi có mặt dixiclohexyl cacbodiimit (DCC, 1 chất hoạt hóa COOH). Hoặc Este benzylic là nhóm bảo vệ tuyệt vời cho nhóm COOH của amino axit trong tổng hợp peptit, nhóm này bị HBr/CH3COOH thủy phân ở mức độ nhỏ khi X=H, còn khi X= -NO2 thì hoàn toàn không bị thủy phân bởi HBr/CH3COOH Nhóm este benzylic bị tách khỏi phân tử bằng phản ứng hidro hóa xúc tác Pd tái tạo nhóm –COOH và giải phóng toluen. 5.Bảo vệ nhóm –NH2 Nhóm amino là một trong những nhóm chức dễ bị oxi hóa, dễ bị axyl hóa, đồng thời nó là tác nhân nucleophin mạnh thường bảo vệ nhóm NH2 bằng 3 loại dẫn xuất akyl, axyl và uretan. a.Dẫn xuất n-ankyl: hay dùng nhất N.triphenylmetyl ( N-trityl) và N-benzyl - Nhóm trityl được đưa vào bằng phản ứng: Nhóm này không bị axyl hóa tiếp, nó bị tách khỏi phân tử bằng H2/Pd,Na/NH3 hoặc thủy phân axit thậm chí thủy phân dưới ảnh hưởng của axit CH3COOH. Đó là điểm rất thuận lợi. Tuy nhiên do án ngữ không gian lớn làm cho phản ứng xảy ra ở các nhóm lân cận sẽ rất khó khăn - Nhóm N-benzyl (N-Bzl) được đưa vào bằng phản ứng: Nếu dùng C6H5CH2Cl, C6H5CH2Br thì tạo ra N,N-dibenzyl amin khử hóa chất này tạo ra Bzl- NH-R Tách bỏ bằng H2/Pd;Na/NH3 b.Dẫn xuất axyl: trong những trường hợp đơn giản có thể dùng dẫn xuất fomyl hoặc axetat. - Nhóm axetat dễ dàng được đưa vào phân tử bằng phản ứng axetyl hóa dùng CH3COCl hoặc (CH3CO)2O - Nhóm fomyl được đưa vào bằng phản ứng của anhiric hỗn tạp HCOOCOCH3, tiến hành như sau: Chọn 1 lượt xác định anhidricaxetic với axit fomic khan: Rồi cho amin tác dụng với hỗn hợp đó Cũng có thể cho axit fomic tác dụng với amin trong sự có mặt của DCC : Các nhóm bảo vệ axetyl và fomyl được gỡ bỏ bằng phản ứng thủy phân trong dung dịch CH3OH/HCl, hoặc thủy phân trong kiềm, hoặc phản ứng hyđrazin phân. Ví dụ: Nhóm amino cũng thường được bảo vệ imit của axit sucxinic hoặc axit phtalic. Cho anhidrit axit đun nóng chảy với amin hoặc phản ứng với dung dịch đioxan: imit dễ điều chế nhưng khi thủy phân lại chỉ dễ thủy phân 1 phần tạo thành amit. Vì thế gỡ bỏ nhóm này phải dùng phản úng hidrazin phân c.Dẫn xuất uretan: hay dùng nhất là: Benzyloxicacbonyl (kí hiệu là Z ): t-butyloxicacbonyl (Boc): Điphenylđimetylcacbinoxyl (kí hiệu là Dpo): Dẫn xuất Z: được đưa vào phân tử amin theo sơ đồ: Sau khi tiến hành phản ứng ta loại bỏ nhóm bảo vệ bằng phản ứng H2/Pd; Na/NH3lỏng hoặc thủy phân bằng HBr/CH3COOH băng Dẫn xuất Boc:Khi dùng nhóm bảo vệ Boc- thu được dẫn xuất amin dạng (CH3)2C-O-CO-NH-R. Ưu điểm nổi bậc của nhóm này là dẽ loại bỏ phân tử sản phẩm bằng cách thủy phân trong môi trường axit êm dịu, khi đó giải phóng isobutilen: Khi sử dụng nhóm Dpo thì dẫn xuất là .Trong quá trình thủy phân axit,nhóm Dpo bị tách ra với tốc độ nhanh gấp 1000 lần so với nhóm Boc ỨNG DỤNG VIỆC BẢO VỆ NHÓM CHỨC TRONG TỔNG HỢP PEPTIT 1.Các bước tổng hợp liên kết peptit: Quá trình tổng hợp liên kết peptit gồm 5 giai đoạn: Khóm nhóm chức amino của aminoaxit N-đầu cuối. Khóm nhóm cacbonyl của aminoaxit C-đầu cuối. Hoạt hóa nhóm cacboxyl của aminoaxit N-đầu cuối. Phản ứng tạo liên kết peptit. Gỡ bỏ các nhóm bảo vệ. 2.Chiến thuật tổng hợp polipeptit: a.Có thể tổng hợp từng bước: Có thể kéo dài mạch từ aminoaxit N-đầu cuối hoặc C-đầu cuối. b.Có thể ghép các đoạn mạch peptit với nhau.Mỗi bước và mỗi kỹ thuật phải tránh được sự raxemic hóa. 3.Một vài ví dụ về vấn đề tổng hợp polipeptit Thi dụ 1: a.Bảo vệ nhóm amino bằng benzyloxycarbonyl: b.Chuyển hóa nhóm carboxyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hơn( chuyển thành halogen axit) c.Ghép cặp thành đipeptit: d.Khử nhóm bảo vệ: Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptit va polipeptit Thi dụ 2: a.Bảo vệ nhóm amino bằng trifuoroacetyl: b.Chuyển nhóm cacbonyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hơn(một anhydride cồng kềnh) c.Ghép thành một dipeptit: d.Khử nhóm bảo vệ: Thi dụ 3: a.Bảo vệ nhóm amino dưới dạng phthaoyl: b.Chuyển nhóm chức cacbonyl thành dẫn xuất của dixyclohexysourea hoạt động: c.Ghép thành một dipeptit: d.Khử nhóm bảo vệ: Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptit,terapeptit và polipeptit Bến Tre,ngày 3,tháng 4,năm 2011 Người viết Phạm Thanh Vũ Tài liệu này được viết dựa trên một số giáo trình của các nhà giáo ưu tú nếu có gì sai sót xin các đọc giả bỏ qua vì trong quá trình soạn thảo và tổng hợp lại không tránh khỏi những sai lầm .Xin chân thành cảm ơn