Đề tài Tổng hợp kháng sinh cefixime

Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 1 MỤC LỤC Lời mở đầu....................................................................................................................... 2 Chương I: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH VÀ PHÂN NHÓM CEPHALOSPORIN 1.1. Giới thiệu chung về kháng sinh ........................................................................... 3 1.2. Tổng quan về phân nhóm cepholosporin ............................................................. 3 1.2.1. Cấu trúc chung của cephalosporin ........................................................... 3 1.2.2. Tính chất vật lý và hóa học của cephalosporin ........................................ 4 1.2.3. Cơ chế tác dụng của cephalosporin .......................................................... 5 1.2.4. Định lượng cephalosporin ........................................................................ 5 1.2.5. Phân loại cephalosporin............................................................................ 5 1.3. Cefixime ............................................................................................................... 6 1.3.1. Giới thiệu về cefixime .............................................................................. 6 1.3.2. Hoạt tính của cefixime ............................................................................. 7 1.3.3. Công dụng của cefixime ........................................................................... 7 1.3.4. Dược động học ......................................................................................... 7 1.3.5. Thận trọng và những triệu chứng khi sử dụng thuốc ............................... 7 Chương II: TỔNG HỢP CEFIXIME .............................................................................. 7 2.1. Quy trình tổng hợp cefixime cơ bản đi từ (7-AVCA) .......................................... 8 2.1.1. Quy trình tổng quát ................................................................................... 8 2.1.2. Quy trình thực nghiệm ........................................................................... 10 2.2. Quy trình tổng hợp cefixime thông qua muối alkil hoặc aril-sulfonat cefixime 10 2.2.1. Quy trình tổng quát ................................................................................. 10 2.2.2. Quy trình thực nghiệm ........................................................................... 14 2.3. Quy trình tổng hợp cefixime thông qua muối tert-octilamin cefixime .............. 14 2.3.1. Quy trình tổng quát ................................................................................. 14 2.3.2. Quy trình thực nghiệm ........................................................................... 15 2.4. Phương pháp phân tích cefixime ........................................................................ 17 Kết luận .......................................................................................................................... 17 Tài liệu tham khảo ......................................................................................................... 18 Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 2 Lời mở đầu rong suốt cuộc đời, người nào cũng có ít nhiều đợt bị nhiễm khuẩn dù nặng hay nhẹ và mỗi lần như vậy có thể phải dùng một loại kháng sinh nào đó. Kháng sinh là một vũ khí quan trọng để chống lại các vi sinh vật gây bệnh [2]. Trong nhiều năm qua, việc sử dụng và dùng sai mục đích các loại thuốc kháng khuẩn đã làm tăng số lượng và các loại sinh vật kháng thuốc [9]. Các loại thuốc kháng sinh đang mất dần tác dụng. Do vậy, rất nhiều loại bệnh viêm nhiễm có thể sẽ mất kiểm soát vào một ngày nào đó. Với tốc độ du lịch và thương mại toàn cầu ngày càng tăng, tình trạng kháng khuẩn sẽ lây lan khắp thế giới chứ không bó hẹp trong bất cứ một khu vực hay quốc gia nào. Đứng trước thực trạng các mối đe dọa từ kháng thuốc ngày càng tăng này, tình trạng nhiễm trùng lan rộng hơn và nhiều bệnh không còn dễ dàng được chữa khỏi, dẫn đến điều trị kéo dài, tốn kém và nguy cơ tử vong cao cho bệnh nhân, WHO kêu gọi thế giới có những hành động khẩn cấp và phối hợp để làm chậm sự lây lan của kháng thuốc, hạn chế tác động của nó ngày hôm nay và bảo tồn các tiến bộ y tế cho các thế hệ tương lai [9]. Chính vì những lý do đó, chúng ta cần tìm hiểu và nguyên cứu nhiều hơn về cách thức sử dụng hợp lý các loại kháng sinh, bào chế ra nhiều loại kháng sinh mới tốt hơn chống lại quá trình kháng kháng sinh của vi khuẩn. Với mục tiêu này, em chọn đề tài: tìm hiểu và nguyên cứu về quá trình tổng hợp kháng sinh cefixime. T Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 3 Chương I: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH VÀ PHÂN NHÓM CEPHALOSPORIN 1.1. Giới thiệu chung về kháng sinh[1] Kháng sinh là những hợp chất có nguồn gốc vi sinh vật, bán tổng hợp hay tổng hợp. Kháng sinh có tác dụng kìm hãm hoặc tiêu diệt các vi sinh vật gây bệnh ở nồng độ thấp. Một số kháng sinh có tác dụng ngăn cản sự phát triển của các tế bào ung thư. Căn cứ vào tác dụng trị bệnh, có thể chia kháng sinh thành 3 nhóm chính: - Kháng sinh kháng khuẩn - Kháng sinh trị nấm - Kháng sinh chống ung thư Trong 3 nhóm kháng sinh trên, kháng sinh kháng khuẩn được sử dụng rộng rãi với số lượng rất nhiều so với các nhóm kháng sinh khác và các thuốc khác [10]. Nhóm beta-lactam thuộc nhóm kháng sinh kháng khuẩn gồm 2 phân nhóm: penicillin và cephalosporin. 1.2. Tổng quan về phân nhóm cephalosporin Năm 1948 lần đầu tiên người ta trích được cephalosporin C từ môi trường nuôi cấy. Cephalosporin C có hiệu quả trên những loại vi khuẩn đề kháng với penicilin, nhưng hiệu quả này yếu không thể sử dụng trên lâm sàn, nên người ta phải thay đổi cấu trúc nhằm thay đổi hoạt tính của phân tử để có thể ứng dụng được trong điều trị [10]. Những biến đổi về mặt cấu trúc mong dẫn đến mở rộng phổ kháng khuẩn sang vi khuẩn gram âm, đặc biệt những vi khuẩn nguy hiểm trong môi trường bệnh viện, gia tăng sự đề kháng của phân tử đối với beta-lactam và cải thiện về mặt dược động học [1]. 1.2.1. Cấu trúc chung của cephalosporin[1] R và R3 thay đổi R7 = H hoặc OCH3 X = S hoặc O R7 = H: cephalosporin R7 = OCH3: cephamycin • Những cephalosporin bán tổng hợp sử dụng trong điều trị có những nhóm thế rất khác nhau trên C3 và chuỗi acilamino ở vị trí 7. • Nhóm –COOH có thể ở dạng muối, acid hay este. N X O R3 N R7 H H R O COOH Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 4 • Phân tử có 2C bất đối: C6(R) và C7(R) mới có hoạt tính sinh học. • Nhóm R làm biến đổi đặt tính kháng khuẩn và tính bền của phân tử. • Sự đề kháng với beta–lactam có thể có được bằng sự lựa chọn hợp lý R, R7 và X. • Sự thay đổi trên R3 làm thay đổi đặt tính dược động học của phân tử (điều này có thể làm tăng hoạt tính kháng khuẩn). 1.2.2. Tính chất vật lý và hóa học của cephalosporin[1] a) Tính chất vật lý Các cephalosporin thường ở dạng tinh thể trắng hoặc có màu nhẹ, không mùi hoặc có mùi thoảng nhẹ. Trong dung dịch nước cephalosporin là những chất quay cực phải do có sự hiện diện của 2 cacbon bất đối (6,7). Ta có thể dựa vào năng suất quay cực để định tính hoặc kiểm độ tinh khiết. Phổ UV: cấu trúc cephem cho 2 hấp thu ở khoảng 260nm và 220nm. Phổ IR: như trường hợp penicillin vùng 1600-1800cm-1 là vùng đặc trưng nhất. b) Tính chất hóa học • Tính không bền của vòng beta-lactam Sự tấn công của các tác nhân thân điện tử (An): các baz mở vòng azetidin-2- on, tạo ra những dẫn xuất của acid cephalosporic không có hoạt tính sinh học. Ví dụ: các baz (NaOH, KOH) đậm đặc tạo muối của acid cephalosporic. N O N H H H R O COOH S R3 Nu H N O N H H H R O COOH S R3 N N H H H R O COOH S R3 Nu O AN H + Nu- Các cephalosporin bền trong môi trường acid. • Tính acid Do chứa nhóm COOH ở nhóm C4, các cephalosporin thể hiện như các acid α, β bất bão hòa khá mạnh, có thể: - Tạo muối: thường là muối Na, được sử dụng dưới dạng thuốc tiêm hoặc dung dịch uống vì tan được trong nước. - Tạo các este là tiền chất cho một số kháng sinh cephalosporin bán tổng hợp. Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 5 • Phản ứng của nhóm thế R3 Sự thay đổi nhóm thế R3 tạo ra nhiều cephalosporin bán tổng hợp khác nhau. Vì vậy, phản ứng tại các nhóm thế này rất quan trọng. • Phản ứng chuỗi acilamino Bản chất của chuỗi acilamino ở 7-β xác định tính bền của cephalosporin. Một sự cản trở không gian tạo ra ở gần vòng β-lactam thì không thuận lợi cho tác dụng của β-lactam và vì vậy có tác dụng bảo vệ. 1.2.3. Cơ chế tác dụng của cephalosporin[1] Các cephalosporin có tác dụng ức chế quá trình sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn tương tự như các Penicilin. Ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn bằng cách làm gián đoạn tổng hợp peptidoglycan, dẫn đến giảm sự ổn định màng tế bào vi khuẩn và ly giải tế bào vi khuẩn. 1.2.4. Định lượng cephalosporin[1] Phương pháp Iod: acid cephalosporin có được sau khi thủy phân cephalosporin bằng kiềm sẽ được oxy hóa định lượng bằng I2 trong môi trường acid acetic, lượng dư của I2 sẽ được định lượng bằng Na2S2O3 với chỉ thị hồ tinh bột. Phương pháp môi trường khan: sau khi hòa tan trong DMF, nhóm COOH ở vị trí 4 sẽ được định lượng bằng dung dịch chuẩn metilat natri, điểm tương đương xác định bằng đo thế hoặc bằng chỉ thị màu. Phương pháp hóa lí: định lượng bằng phổ UV với mẫu chuẩn đối chiếu hoặc bằng HPLC. 1.2.5. Phân loại cephalosporin[2] Dựa vào khả năng kháng beta–lactam và khổ kháng khuẩn, có thể chia các cephalosporin làm 4 thế hệ: Cephalosporin thế hệ 1: Phổ kháng khuẩn : cầu khuẩn Gram(+), Gram(-), một số trực khuẩn Gram(-), một số tụ cầu khuẩn. Cephalosporin thế hệ I không thể hiện ưu điểm nào hơn so với phenicillin. Ví dụ: cephalothin, cephalexin, cephaloridin… Cephalosporin thế hệ 2: Phổ kháng khuẩn: cầu khuẩn Gram(+) như thế hệ 1, tác dụng mạnh hơn với các cầu khuẩn Gram(-) và vi khuẩn yếm khí. Khả năng kháng beta-lactam tốt. Ví dụ: cephamandol, cefuroxim, cefoxitin… Cephalosporin thế hệ 3: Phổ kháng khuẩn: Lợi điểm của cephalosporin III ở chỗ hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gam(-), khả năng kháng beta-lactam tốt, trên Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 6 chủng Gam(+) và hiếm khí có hoạt tính giống các thế hệ trước. Ví dụ: cefoperazon, cefotiam, cefixime… Cephalosporin thế hệ 4 : có phổ kháng khuẩn rộng hơn thế hệ 3, nhất là tác dụng mạnh với chủng Gram(-) nên hiệu quả điều trị cao hơn so với các thế hệ trước. Khả năng kháng beta-lactam tốt. Ví dụ: cefepim.. 1.3. Cefixime 1.3.1. Giới thiệu về cefixime[4] Cefixime là kháng sinh cephalosporin thế hệ III, dạng uống hoặc tiêm. Hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gam(-). Cefixime tồn tại ở các dạng muối khác nhau, thường là muối trihidrat. Nó lần đầu tiên được công bố tại Hoa Kỳ. Pat. Số 4.409.214 của tổng công ty Fujisawa, Nhật Bản. Công thức hóa học: acid 7-[2-(2-amino-4-thiazolil)-2-(carboximetoxiimino) acetamido]-3-vinil-3-cephem-4-carboxilic. Cấu trúc phân tử: CH2 S NH2 N H N N O O N S O H H COOH COOH Công thức phân tử: C16H15N5O7S2 Khối lượng phân tử: 453.45 g/mol Nhiệt độ sôi: 218-225 ºC Độ hòa tan trong nước: 55.11 mg/L Dạng tồn tại: dạng bột, rắn, trắng hoặc màu vàng nhạt. Tên thương mại[3]: SUPRAX. Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 7 1.3.2. Hoạt tính của cefixime[3] Hoạt tính diệt khuẩn của cefixime là kết quả của sự ức chế tổng hợp vách tế bào. Cefixime ổn định cao với beta-lactam và kết quả là nhiều vi khuẩn kháng với penicillin và một số cephalosporin do sự hiện diện của beta-lactam có thể nhạy với cefixime. Tuy nhiên trên vi khuẩn Gram(+) thì tác dụng kém hơn penicillin và cephalosporin thế hệ I. 1.3.3. Công dụng của cefixime[3] Cefixime được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn như viêm phế quản, viêm amiđan, viêm tai, nhiễm trùng da, bệnh lậu, và nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng mũi, viêm tai giữa, viêm xoang, nhiễm trùng thận, tiết niệu và nhiễm trùng đường mật cấp tính,... 1.3.4. Dược động học[3] Chỉ có khoảng 40–50% liều dùng được hấp thụ qua đường tiêu hoá. Sự hấp thu cefixime không bị thay đổi đáng kể khi có thức ăn. Cefixime dạng dung dịch được hấp thu tốt hơn dạng viên. Thời gian bán thải là 0,8–2 giờ. Khoảng 20% liều dùng (tương đương khoảng 50% liều hấp thu) được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 24 giờ. 1.3.5. Thận trọng và triệu chứng khi sử dụng thuốc[3] Thận trọng khi sử dụng cefixime ở những bệnh nhân bị suy thận nặng, ở những người quá mẫn cảm với các thuốc cephalosporin khác, nhạy cảm với penicillin, bệnh nhân có tiền sử bệnh đường tiêu hóa đặc biệt là viêm đại tràng. Không dùng cho trẻ dưới 6 tháng tuổi, không nên sử dụng thuốc đối với phụ nữ có thai và cho con bú. Các rối loạn đường tiêu hóa : tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng, ói mửa và táo bón, viêm đại tràng màng giả. Phải ngưng sử dụng nếu xảy ra tiêu chảy trầm trọng. Hệ thần kinh trung ương: nhức đầu, choáng váng. Phản ứng quá mẫn: các dị ứng bao gồm nổi mẫn, ngứa, mề đay, sốt, đau khớp. Các phản ứng này thường giảm đi khi ngưng điều trị. Huyết học và hóa học lâm sàng : Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và tăng bạch cầu ái toan. Các triệu chứng này ít xảy ra và tự hồi phục. Các tác dụng ngoại ý khác : các phản ứng có thể có khác bao gồm ngứa vùng sinh dục và viêm âm đạo. Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 8 Chương II: TỔNG HỢP CEFIXIME 2.1. Quy trình tổng hợp cefixime cơ bản đi từ (7-AVCA)[4] 2.1.1. Quy trình tổng quát Bandi Parthasaradhi và cộng sự đã đưa ra quy trình tổng hợp trihidrat cefixime qua 2 bước cơ bản, đơn giản, thu được trihidrat cefixime có độ tinh khiết cao (99,9%), các hóa chất sử dụng trong tổng hợp không mang tính độc hại. Hiệu suất quá trình tổng hợp: 62-64%. Sáng chế này sử dụng NaOH ở bước thủy phân muối este đã cải thiện được màu sắc, làm cho độ tan của cefixime thu được từ quá trình này cũng được nâng cao. Thời gian thực hiện thủy phân phải ít hơn 30 phút, tốt nhất là từ 5-20 phút, vì khi thực hiện quá lâu màu sắc của cefixime khi hình thành bị ảnh hưởng vì có sự hình thành các tạp chất không mong muốn. Quy trình tổng hợp cefixime chia làm 2 bước: Bước 1: Acid 7-amino-3-vinil-3-cephem-4-carboxilic (7-AVCA) (I) được phản ứng với 2-mercapto-1,3-benzothiazolil-(Z)–2-(2-aminothiazol–4-yl)–2-(metoxi carbonil)-metoxiimino acetat “một dẫn xuất acid thiazolil acetic” (II) trong dung môi hữu (như tetrahidrofuran, aceton, dimetilsulfoxid (DMSO), và một số dung môi khác, tốt nhất là tetrahidrofuran) và nước ở 0-15°C trong sự hiện diện của 1 baz như trimetilamin, trietilamin hoặc tributilamin. Bước 2: Cho acetat etil hoặc diclorometan (acetat etil tốt hơn) vào khối sản phẩm tách lớp, tiến hành chiết thu lớp nước, giữ nhiệt độ khoảng 0-15°C, tốt hơn khi duy trì tại 0-10oC. Nếu có chất không hòa tan trong hỗn hợp thu được, cần lọc để loại bỏ. sau đó, acid 7-[2-(2-Amino-4-thiazolil)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido] -3-vinil-3-cephem-4-carboxilic (III) ở dạng muối với trietilamin hiện diện trong lớp nước, được thủy phân bằng cách sử dụng một hidroxid kim loại kiềm như NaOH, KOH (NaOH tốt hơn). Nhiệt độ thực hiện thủy phân khoảng 0-15°C, tốt nhất là 0- 10°C, thực hiện thủy giải ít hơn 30 phút, tốt nhất là từ 5-20 phút. Thêm một axit ngay sau khi hoàn thành phản ứng thủy phân để điều chỉnh độ pH khoảng 4,5-8,0 (tốt hơn ở 4,5-6,0) tại 30-35oC. Ưu tiên sử dụng acid clohidric hoặc acid sulfuric. Cefixime kết tinh bằng cách điều chỉnh pH của dung dịch xuống khoảng 2,0-3,5 với acid và làm lạnh thu được cefixime dưới dạng trihidrat. Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 9 N S O NH2 COOH H H CH2 N S S N NH2 S N O O COOR1 + (I) (II) CH2 O S NH2 N H N N O O COOR1 N S O O H H NH+ R2 R3 R4 (III) baz: N R2 R4 R3 CH2 S NH2 N H N N O O N S O H H COOH COOH .3 H2O(IV) Trong đó: R1: alkil ngắn (C1-C4). Ưu tiên: R 1: metil hoặc etil. R2, R3 và R4 độc lập với nhau đại diện cho hidro, alkil (C1-C4), cicloalkil (C5-C6), aril (C6-C12) tốt là phenil. Năm 2004, Pandurang Balwant Deshpande và cộng sự cũng đưa ra quy trình tổng hợp cefixime cải thiện hơn về màu sắc và độ hòa tan của cefixime. Quy trình này giống như quy trình của Bandi Parthasaradhi (năm 2008) được trình bày ở Tetrahidrofuran (THF) + H2O toC= 0-10oC + Acetat etil Hỗn hợp tách lớp, chiết thu lớp nước + than hoạt tính, lọc. + NaOH, < 30 phút, toC= 0-15oC +HCl, pH=4.5-8.0, toC=30-35oC Lọc bỏ bã rắn, + HCl: pH=2.0-3.5 Khuấy, làm lạnh, lọc thu sp Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 10 trên, chỉ khác là sử dụng thêm NaHSO3 ở giai đoạn tách chiết hợp chất este acid 7-[2- (2-Amino-4-thiazolil)-2-(metoxicarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cephem-4- carboxilic (III), sau khi thủy giải bằng NaOH xong acid hóa bằng HCl thêm aceton vào để quá trình tách lớp dễ dàng hơn [5]. Hiệu suất thu được ở bước 2 là 90.5%. 2.1.2. Quy trình thực nghiệm Tetrahidrofuran (340ml) được cho vào (350ml) nước và làm lạnh đến 4oC. (25g) Acid 7-amino-3-vinil-3-cephem-4-carboxilic (7-AVCA) và (55g) 2-mercapto- 1,3-benzothiazolil-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-il)-2-(metoxicarbonil)-metoxiimino acetat được thêm vào ở 4oC. Sau đó, thêm từ từ vào khối phản ứng hỗn hợp của (12g) trietilamin và (350ml) tetrahidrofuran trong 2h ở 4oC. Tiếp tục khuấy trong 4h và duy trì ở nhiệt độ này. Thêm vào (250ml) acetat etil, thực hiện lọc và rửa lại bằng (100ml) acetat etil. Lớp nước tách ra, thực hiện chiết thu lớp nước. Sử dụng (350ml) acetat etil rửa sạch lớp nước thu được ở 14oC. Lớp hữu cơ được chiết bằng (100ml) nước. (2.5g) than hoạt tính được cho vào phần nước mới chiết được ở 25oC, khuấy trong 30 phút. Tiến hành lọc và rửa phễu lọc bằng (300ml) nước lạnh ở 0oC. Phần nước này có chứa 7-[2-(2-amino-4-thiazolil)-2- (carboximetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cephem-4- carboxilictrietil amin. Thủy phân muối este thu được sau lọc bằng (13,5g) NaOH trong (75ml) nước, khuấy trong 15 phút ở 0-8oC. Sau đó, thêm vào (30ml) acid HCl (1:1) để điều chỉnh pH đến 4.8-5.2. Thêm (5g) than hoạt tính vào ở 15-20oC, khuấy trong 15 phút. Lọc và rửa sạch bằng (166ml) nước. Sau đó, acid etilendiamintetraacetic, (EDTA, 0.25g) được thêm vào ở 20-25oC. Nhiệt độ được nâng lên 35oC, pH được điều chỉnh lên 2.5 bằng HCl (1:1), khuấy trong 30 phút ở 35oC. Sau đó hạ nhiệt độ xuống 30oC. Tiếp tục khuấy trong 3h ở 30-32oC. Sau đó làm lạnh đến 2oC. Khuấy trong 1h ở 2-5oC. Chất rắn kết tinh được lọc, rửa sạch 3 lần với nước lạnh (mỗi lần 110ml) sấy khô, thu đươc trihidrat cefixime (40g) tinh thể trắng. Lượng nước chiếm 11.1%, độ tinh khiết HPLC: 99.9%. Chạy sắc kí khí (GC) không phát hiện tetrahidrofuran và acetat etil. 2.2. Quy trình tổng hợp cefixime thông qua muối alkil hoặc aril-sulfonat cefixime[7] 2.2.1. Quy trình tổng quát Theo Walter Cabri và cộng sự cho rằng: dẫn xuất của cefixime có công thức (III) là chất rắn vô định hình, độ hòa tan cao trong dung môi hữu cơ. Nên nó phải được cô lập “chiết” bằng cách sử dụng dung môi vd: ete. Tuy nhiên điều này thúc đẩy sự kết tinh của các sản phẩm phụ không mong muốn. Tổng hợp kháng sinh cefixime 2011 GVHD: TS. Đoàn Ngọc Nhuận 11 N S O COOR2 H H N H CH2 S N N O O COOR4 N H R3 (III) Việc sử dụng acid sulfuric (WO 98/31685) trong quá trình loại bỏ nhóm bảo vệ gắn trên gốc acid của dẫn xuất cefixime trong các quy trình tổng hợp trước sẽ làm kết tủa một lượng muối sulfat cefixime (độ hòa tan kém) làm cho trihidrat cefixime thu được có độ tinh khiết không cao. Mặc khác, khi sử dụng acid sulfuric có khả năng acid sẽ hút một phần nước của dung dịch phản ứng