Hình ảnh lâm sàng và thông tin dịch não tuỷ ở bệnh nhân viêm màng não do cryptococcus neoformans có hay không có nhiễm HIV

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  214 HÌNH ẢNH LÂM SÀNG VÀ THÔNG TIN DỊCH NÃO TUỶ   Ở BỆNH NHÂN VIÊM MÀNG NÃO DO CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS  CÓ HAY KHÔNG CÓ NHIỄM HIV  Lê Tự Phương Thảo*, Nguyễn Huy Dũng**, Nguyễn Thanh Hiệp*, Nguyễn Hữu Lân**  TÓM TẮT  Đặt vấn đề: Tỷ lệ mắc viêm màng não do Cryptococcus neoformans tăng lên trong những năm gần đây, cả  ở người HIV dương tính và âm tính. Hiện có ít báo cáo về bệnh viêm màng não do Cryptococcus neoformans ở  bệnh nhân Việt Nam có hoặc không có nhiễm HIV.  Mục  tiêu: Mô  tả  hình  ảnh  lâm  sàng  và  thông  tin  dịch  não  tủy  ở  bệnh  nhân  bị  viêm màng  não  do  Cryptococcus neoformans có hoặc không có nhiễm HIV.   Chất liệu và phương pháp: Chúng tôi thực hiện nghiên cứu loạt lâm sàng trên những bệnh nhân bị viêm  màng não do Cryptococcus neoformans đồng ý làm xét nghiệm HIV, tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch từ năm  2007 đến năm 2013.  Kết quả: 85 bệnh nhân được chẩn đoán viêm màng não do Cryptococcus neoformans, dựa trên kết quả soi  và/hoặc cấy dịch não tủy tìm thấy Cryptococcus neoformans. Triệu chứng viêm màng não/viêm não‐màng não  thường  gặp  nhất  là  đau  đầu  (80%),  buồn  nôn  hoặc  nôn  (51,76%),  thay  đổi  ý  thức  từ  lú  lẫn  đến  hôn mê  (22,35%), cổ gượng (20%). Tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng này không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm  bệnh nhân HIV dương tính và nhóm bệnh nhân HIV âm tính. Sốt rất ít gặp ở nhóm bệnh nhân HIV dương tính  so với nhóm bệnh nhân HIV âm tính (45,45% so với 78,95%; p < 0,02). Bệnh nhân HIV dương tính có số lượng  bạch cầu dịch não tủy (5 tế bào/μL so với 78 tế bào/μL; p < 0,0001), lượng protein dịch não tủy (0,30 ± 0,23 g/L  so với 0,71 ± 0,58; p < 0,0001) thấp hơn và tỷ lệ tế bào lympho trong dịch não tủy (99 ± 6%, so với 79 ± 32%; p  < 0,0001), lượng chloride dịch não tuỷ (113,79 ± 7 vs. 110,06 ± 6,4; p < 0,03) theo thứ tự cao hơn so với bệnh  nhân HIV âm tính.   Kết  luận: Nghiên cứu này chứng minh viêm màng não do Cryptococcus có thể xảy ra ở bệnh nhân HIV  dương tính hoặc bệnh nhân không có bệnh nền rõ ràng. Các triệu chứng thường gặp nhất là đau đầu, sốt, buồn  nôn hoặc nôn. Xét nghiệm dịch não tuỷ (lượng protein, lượng chloride, số  lượng tế bào bạch cầu, tỷ  lệ tế bào  lymphô) có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân có hay không có nhiễm HIV.  Từ  khóa:  viêm màng não  do Cryptococcus neoformans, vi rút gây  suy  giảm miễn  dịch mắc  phải ở  người.   ABSTRACT  CLINICAL SPECTRUM AND CEREBROSPINAL FLUID DATA IN CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS  MENINGITIS IN PATIENTS WITH OR WITHOUT HIV.  Le Tu Phuong Thao, Nguyen Huy Dung, Nguyen Thanh Hiep, Nguyen Huu Lan    * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 214 ‐ 220  Background: The incidence of Cryptococcus neoformans meningitis has increased in recent years, both in  human immunodeficiency virus (HIV) positive and negative patients. There are scanty reports of Cryptococcus  neoformans meningitis (CNM) in Vietnamese patients with or without HIV.  Objective: To describe the clinical spectrum and cerebrospinal fluid variations in cryptococcus neoformans  meningitis in patients with or without HIV.  * Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, TP. Hồ Chí Minh. ** BV Phạm Ngọc Thạch, TP. Hồ Chí Minh.  Tác giả liên lạc: TS.BS. Nguyễn Hữu Lân  Email: nguyenhuulan1965@yahoo.com.vn    ĐT: 0913185885  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  215 Materials and Methods: We performed a case series study at Pham Ngoc Thach hospital  from 2007 to  2013 on Cryptococcus neoformans meningitis Vietnamese patients who agreed for HIV testing.   Results: Eighty five patients were diagnosed of CNM, based on cerebrospinal fluid (CSF) microscopy and/or  culture. The most common meningitis/meningoencephalitis symptoms are headache (80%), nausea or vom‐ iting (51.76%), altered consciousness ranging from confusion to a comatose state (22.35%), neck stiffness (20%).  These  symptoms  are not  statistically  significant between HIV positive  and HIV negative. Fever  is much  less  observed in HIV‐positive patients than in HIV‐negative patients (45.45% vs. 78.95%, p < 0.02). HIV‐positive  patients have lower CSF white blood cell count (5 cell/μL vs. 78 cell/μL; p < 0,0001), CSF protein level (0.30 ±  0.23 g/L vs. 0.71 ± 0.58; p < 0.0001) and a higher CSF relative lymphocyte count (99 ± 6 % vs. 79 ± 32 %; p <  0.0001), CFS chloride level (113.79 ± 7 vs. 110.06 ± 6.4 respectively; p < 0.03) than the HIV‐negative patients.   Conclusion: This study demonstrated that Cryptococcal meningitis can occur in patients with HIV positive  or without any apparent underlying diseases. The most common symptoms were headache, fever and nausea or  vomiting.  CSF  examinations  (protein  level,  white  blood  cell  count,  relative  lymphocyte  count)  did  show  significant differences between the patients with and without HIV.  Key words: Cryptococcal neoformans meningitis, Human immunodeficiency virus (HIV).  ĐẶT VẤN ĐỀ  Cryptococcosis  là  bệnh  do  nhiễm  nấm  Cryptococcus neoformans  xâm  lấn gây nên, bệnh  xảy ra trên khắp thế giới, với hình thức gây bệnh  từ  xâm  lấn  phổi  không  triệu  chứng  đến  viêm  não‐màng não đe dọa tính mạng bệnh nhân, gây  tử vong  cao(7,13). Cryptococcus xảy  ra  ở người bị  suy  giảm  miễn  dịch  do  một  trong  những  nguyên  nhân  như  nhiễm  HIV,  điều  trị  glucocorticoid kéo dài, cấy ghép nội  tạng, bệnh  ác  tính,  bệnh  sarcoidosis,  và  ở  người  có miễn  dịch hoàn chỉnh không có bất kỳ bệnh lý nền rõ  ràng(7). Có những bàn  cãi về  điều  trị viêm não  màng não do Cryptococcus ở 3 nhóm bệnh nhân  nguy cơ:  (1) người nhiễm HIV,  (2) người  được  ghép  tạng,  (3)  người  không  nhiễm  HIV  và  không  ghép  tạng.  Nhiễm  Cryptococcus  đặt  ra  nhiều khó khăn, thách thức trong tiếp cận chẩn  đoán và điều trị do có ít phát triển thuốc mới, ít  nghiên cứu về bệnh này trong thời gian gần đây.  Tuy nhiên, nếu chẩn đoán được thực hiện sớm,  nếu bác sĩ lâm sàng tuân thủ các nguyên tắc cơ  bản của những hướng dẫn quản lý bệnh nhiễm  Cryptococcus của Hội Bệnh lý Nhiễm khuẩn Hoa  kỳ năm 2010, nếu bệnh nền của bệnh nhân được  kiểm soát tốt, bệnh nhân nhiễm Cryptococcus có  thể được điều trị thành công trong phần lớn các  trường  hợp(13).  Vì  vậy,  chúng  tôi  thực  hiện  nghiên cứu này nhằm mục tiêu xác định những  đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhằm rút kinh  nghiệm chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời giúp cải  thiện tiên lượng, giảm tử vong cho bệnh nhân.  ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP  Chúng  tôi  thực hiện nghiên cứu mô  tả  loạt  lâm sàng các  trường hợp bệnh nhân nhập viện  tại  bệnh  viện  Phạm Ngọc  Thạch  từ  tháng  01‐ 2007 đến  tháng 5‐2013, đồng ý  làm xét nghiệm  chẩn  đoán HIV,  có  chẩn  đoán  xác  định  viêm  màng  não  do  Cryptococcus neoformans  dựa  vào  xét  nghiệm  tìm  thấy  nang  nấm  Cryptococcus  neoformans trên tiêu bản soi dịch não tủy nhuộm  mực tàu hoặc dựa vào xét nghiệm tìm thấy nấm  hạt men mọc trên môi trường Sabouraud ở nhiệt  độ phòng và ở nhiệt độ 370C, kèm với phản ứng  urease dương tính, nếu soi âm tính.   Tất cả bệnh nhân đều được ghi nhận tiền sử  bệnh tật, bệnh lý đi kèm tại thời điểm nhập viện,  triệu  chứng  lâm  sàng,  chụp X‐quang  phổi  qui  ước,  xét  nghiệm  đàm  trực  tiếp  tìm  AFB,  xét  nghiệm glucose máu cùng  lúc với chọc dò dịch  não  tủy. Lấy máu  làm xét nghiệm huyết  thanh  chẩn đoán HIV.   Chọc dò dịch não  tủy nhận  định màu  sắc  và  làm  xét  nghiệm  glucose,  chloride,  protid,  soi  trực  tiếp  tìm AFB, Cryptococcus neoformans,  vi  khuẩn  không  lao,  số  lượng  và  tỷ  lệ  các  thành phần tế bào.   Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  216 Các số liệu sau khi thu thập sẽ được mã hóa  và nhập vào máy vi  tính,  sử dụng phần mềm  Stata 10 để xử lý. Thống kê mô tả bao gồm tỷ lệ,  trung bình, trung vị của các biến số khác nhau.  Chúng tôi sử dụng phép kiểm χ2 để so sánh tỷ lệ  khác biệt cho các biến định tính. Sử dụng kiểm  định  thống  kê  “Shapiro  test”  để  xác  định  giả  thiết phân phối chuẩn của một biến số. Nếu biến  số có phân phối chuẩn, sử dụng phép kiểm t với  2 mẫu độc lập. Nếu biến số không có phân phối  chuẩn,  sử dụng kiểm  định Mann‐Whitney. Tất  cả các phương pháp kiểm định giả thuyết được  thực hiện bằng cách sử dụng kiểm định hai bên.  Ngưỡng ý nghĩa là 0,05 (p < 0,05) để chấp nhận  hay bác bỏ giả thuyết thống kê.   KẾT QUẢ  Có  85  bệnh  nhân  viêm  màng  não  do  Cryptococcus neoformans đủ tiêu chuẩn thu dung  vào nghiên  cứu, bao  gồm  18 nữ,  67 nam,  tuổi  trung bình  31  ±  12  tuổi  (từ  1  tuổi  đến  71  tuổi,  tuổi trung vị 29 tuổi). Tuổi trung bình của nữ là  30 ± 16 tuổi (từ 1 tuổi đến 71 tuổi, tuổi trung vị  28 tuổi). Tuổi trung bình của nam là 32 ± 11 tuổi  (từ  1  tuổi  đến  64  tuổi,  tuổi  trung  vị  29  tuổi).  Không  có  khác  biệt  theo  giới  tính  về  tuổi  của  bệnh  nhân  nghiên  cứu  (p  >  0,3).  Có  66  bệnh  nhân nhiễm HIV với  tuổi  trung bình  là  30  ±  8  tuổi (từ 8 tuổi đến 60 tuổi, tuổi trung vị 28 tuổi).  19 bệnh nhân HIV âm tính với tuổi trung bình là  35 ± 21 tuổi (từ 1 tuổi đến 71 tuổi, tuổi trung vị  42  tuổi). Không  có  khác  biệt  về  tuổi  của  bệnh  nhân HIV  dương  tính  và  bệnh  nhân HIV  âm  tính (p > 0,1).   Các bệnh  lý  đi kèm  đang  được  điều  trị  tại  thời điểm nhập viện của 85 bệnh nhân bị viêm  màng não do Cryptococcus neoformans hoàn toàn  liên quan đến lao, chủ yếu là lao phổi, nhưng chỉ  có 3 bệnh nhân tìm được AFB trong xét nghiệm  đàm soi trực tiếp (2 bệnh nhân HIV dương tính,  1 bệnh nhân HIV âm  tính). Có hai  trường hợp  lao hạch (1 bệnh nhân HIV dương  tính, 1 bệnh  nhân HIV âm tính) và một trường hợp lao màng  phổi  (HIV dương  tính)  có  chẩn  đoán  xác  định  bằng mô  học. Các  bệnh  lý  đi  kèm  đang  được  điều  trị  tại  thời điểm nhập viện của bệnh nhân  HIV  dương  tính  và  bệnh  nhân  HIV  âm  tính  được trình bày trong bảng 1.  Bảng 1: Bệnh lý đi kèm của bệnh nhân bị viêm màng  não do Cryptococcus neoformans  Triệu chứng lâm sàng HIV dương (n = 66) HIV âm (n = 19) Lao phổi 31 4 Lao màng não 3 2 Lao phổi + lao màng não 3 0 Lao hạch 2 0 Lao màng phổi 1 0 Các  triệu chứng màng não  thường gặp của  85 bệnh nhân bị viêm màng não do Cryptococcus  neoformans  là  đau  đầu  (80%,  68/85 bệnh nhân),  buồn  nôn,  nôn  (51,76%,  44/85  bệnh  nhân),  cổ  gượng (20%, 17/85 bệnh nhân). Rối  loạn ý  thức  xuất  hiện  ở  22,35%  (19/85)  bệnh  nhân.  45/85  (52,94%)  bệnh  nhân  có  triệu  chứng  sốt.  Triệu  chứng lâm sàng của bệnh nhân HIV dương tính  và bệnh nhân HIV âm tính được trình bày trong  bảng 2.  Bảng 2: Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân bị viêm  màng não do Cryptococcus neoformans  Triệu chứng lâm sàng HIV dương (n = 66) HIV âm (n = 19) p Sốt 30 15 < 0,02 Đau đầu 56 12 > 0,05 Buồn nôn, nôn 35 9 > 0,7 Cổ gượng 15 2 > 0,3 Rối loạn ý thức 14 5 > 0,6 Co giật 6 1 = 1 Mờ mắt 2 0 Chóng mặt 0 1 Ho 13 3 = 1 Đau ngực 1 1 > 0,3 Tiêu chảy 1 0 Khó thở 0 1 Dịch não  tủy của bệnh nhân bị viêm màng  não do Cryptococcus neoformans  thường  có màu  trắng  trong  (chiếm  63,53%),  tiếp  đến  là  màu  trắng  đục  (chiếm  32,94%),  trắng  hồng  (chiếm  2,35%),  đỏ  (chiếm  1,18%);  chỉ  số  trung  bình  glucose  máu  là  6  ±  1,39mmol/L  (từ  3  đến  12,4mmol/L),  glucose  dịch  não  tủy  1,89  ±  1,01mmol/L (từ 0,1 đến 4,2mmol/L), tỷ lệ glucose  máu/glucose dịch não tủy là 0,33 ± 2 (từ 0,01 đến  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  217 0,8, trung vị 0,33), chloride dịch não tủy 112,97 ±  7mmol/L  (từ  94  đến  126mmol/L),  protid  dịch  não tủy 0,39 ± 0,38g/L (từ 0,08 đến 2,3g/L, trung  vị 0,25g/L), số lượng bạch cầu dịch não tủy 153 ±  667/mm3 (từ 2 đến 5760/mm3, trung vị là 5/mm3)  với  83  (97,65%)  bệnh  nhân  có  tế  bào  lympho  trong dịch não tủy, 10 (11,76%) bệnh nhân có tế  bào thoái hóa trong dịch não tủy, 1 (1,18%) bệnh  nhân  có  tế  bào  bạch  cầu  đa  nhân  trung  tính  trong dịch não  tủy. Trong  83  bệnh  nhân  có  tế  bào  lympho  trong  dịch  não  tủy,  tỷ  lệ  tế  bào  lympho chiếm 94,66 ± 17,74%  (từ 20 đến 100%,  trung vị  100%). Trong  10 bệnh nhân  có  tế bào  thoái hóa  trong dịch não  tủy,  tỷ  lệ  tế bào  thoái  hóa chiếm 51,5 ± 37,94% (từ 5 đến 100%, trung vị  65%). Chỉ có 1 bệnh nhân có tế bào bạch cầu đa  nhân trong dịch não tủy với tỷ lệ tế bào bạch cầu  đa nhân trung tính là 80%.   Màu  sắc,  giá  trị  trung  bình  của  glucose,  chloride, protid, trung vị của số lượng bạch cầu,  thành  phần  tế  bào  trong  dịch  não  tủy,  tỷ  lệ  glucose  dịch  não  tủy/glucose  máu  của  bệnh  nhân HIV  dương  tính  và  bệnh  nhân HIV  âm  tính được trình bày trong bảng 3.   Bảng 3: Màu sắc và kết quả xét nghiệm sinh hóa, tế  bào dịch não tủy bệnh nhân bị viêm màng não do  Cryptococcus neoformans.  Xét nghiệm HIV dương (n = 66) HIV âm (n = 19) p +Màu sắc: -Trắng trong 42 12 -Trắng đục 22 6 -Trắng hồng 2 0 -Đỏ 0 1 +Xét nghiệm sinh hóa: Glucose (mmol/L) 1,93 ± 0,98 1,77 ± 1,11 > 0,5 Glucose dịch não tủy Glucose máu 0,34 ± 0,19 0,32 ± 0,23 > 0,5 Chloride (mmol/L) 113,79 ± 7 110,06 ± 6,4 < 0,03 Protein (g/L) 0,30 ± 0,23 0,71 ± 0,58 <0,0001 +Xét nghiệm tế bào: -Số lượng bạch cầu (/mm3) 5 78 < 0,0001 -Tỷ lệ tế bào lympho (%) 99 ± 6 (n = 65) 79 ± 32 (n = 18) < 0,0001 -Tỷ lệ tế bào bạch cầu đa nhân trung tính (%) n = 0 80 (n = 1) -Tỷ lệ tế bào thoái hóa 15 (n = 3) 70 (n = 7) > 0,9 Xét nghiệm HIV dương (n = 66) HIV âm (n = 19) p (%) BÀN LUẬN  Nấm Cryptococcus  có nhiều  loài nhưng  chủ  yếu thường gặp loại Cryptococcus neoformans gây  bệnh  Cryptococcosis,  còn  gọi  là  bệnh  nấm  Blastomycose châu Âu. Bệnh này được nhà khoa  học Busse và Buschkle phát hiện  từ năm 1892.  Ngoài nấm Cryptococcus neoformans  thường gây  bệnh,  loài  nấm  Cryptococcs  albidus  và  Cryptococcus laurentii cũng có khả năng gây bệnh  nhưng  ít gặp hơn. Nấm Cryptococcus neoformans  là  loại  nấm men.  Chúng  có  hai  chủng  loại  là  Cryptococcus  neoformans  var.  neoformans  với  các  type  huyết  thanh  A  và  D,  Cryptococcus  neoformans var. gattii với các type huyết thanh B  và C; có thể phân biệt bằng phản ứng sinh hoá  hoặc kỹ thuật sinh học phân tử(9). Vị trí thường  bị nhiễm khuẩn Cryptococcus neoformans nhất  là  hệ  thần  kinh  trung  ương  và  phổi(8,11,12). Nhiễm  khuẩn xảy ra khi hít Cryptococcus neoformans vào  đường hô hấp, lan tỏa trong máu và định vị tại  hệ  thống  thần  kinh  trung  ương,  gây  ra  bệnh  viêm màng  não/  viêm  não‐màng  não(2,4). Viêm  màng  não  do  Cryptococcus  neoformans  gây  tử  vong nếu không  điều  trị. Vì vậy, yêu  cầu phải  nhận diện, chẩn đoán và  điều  trị nhanh chóng  để giảm tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên, ngay tại Hàn  quốc, sự hiểu biết về bệnh viêm màng não  là  ít  và người  ta  cũng  thực hiện những nghiên  cứu  đánh giá đặc điểm lâm sàng, kết quả xét nghiệm  ban  đầu  khi  nhập  viện  của  bệnh  nhân  viêm  màng  não  do  Cryptococcus  neoformans  ở  bệnh  nhân có hay không có nhiễm HIV, để giúp chẩn  đoán nhanh hơn,  chính  xác hơn,  điều  trị  thích  hợp và có kết quả tốt hơn(7).  Mặc dù  tỷ  lệ mắc bệnh viêm màng não do  Cryptococcus  neoformans  đã  giảm  ở  bệnh  nhân  HIV  đang  điều  trị  thuốc  kháng  siêu  vi  HIV,  bệnh  nhiễm  khuẩn  do  Cryptococcus  neoformans  vẫn còn  là nguyên nhân  tử vong hàng  đầu do  HIV  tại những nước  đang phát  triển(5). Nhiễm  khuẩn do Cryptococcus neoformans thường xảy ra  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  218 ở  những  bệnh  nhân  HIV  có  số  lượng  tế  bào  lympho CD4 < 100 tế bào/μL(3,14).  Trong nghiên  cứu  của Lee  S.J.  và  cộng  sự,  tuổi của bệnh nhân rất đa dạng (từ 25 tuổi đến  73  tuổi,  trung vị 47,5  tuổi), nam giới  chiếm  ưu  thế, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân HIV dương  tính  (7).  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  tuổi  trung  bình  của  bệnh  nhân  viêm màng  não do  Cryptococcus neoformans là 31 ± 12 tuổi (từ 1 tuổi  đến 71 tuổi, trung vị 29 tuổi). Bệnh thường gặp ở  nam giới với tỷ lệ nam:nữ là 67:18. Tỷ lệ nam:nữ  trong nhóm bệnh nhân HIV dương tính là 54:12,  trong nhóm bệnh nhân HIV âm tính là 13:6. Tuy  nhiên,  khác  biệt  về  giới  tính  giữa  nhóm  bệnh  nhân HIV dương tính và nhóm bệnh nhân HIV  âm  tính  không  có  ý  nghĩa  thống  kê  (p  >  0,2).  Tuổi trung bình của nữ là 30 ± 16 tuổi (từ 1 tuổi  đến 71 tuổi, trung vị 28 tuổi), của nam là 32 ± 11  tuổi  (từ  1  tuổi  đến  64  tuổi,  trung  vị  29  tuổi).  Không  có  khác  biệt  theo  giới  tính  về  tuổi  của  bệnh nhân nghiên cứu (p > 0,3). Tuổi trung bình  của bệnh nhân HIV dương  tính bị viêm màng  não do Cryptococcus neoformans là 30 ± 8 tuổi (từ  8 tuổi đến 60 tuổi, trung vị 28 tuổi). Tuổi trung  bình của bệnh nhân HIV âm tính bị viêm màng  não do Cryptococcus neoformans là 35 ± 21 tuổi (từ  1  tuổi  đến 71  tuổi,  trung vị 42  tuổi). Không  có  khác biệt về tuổi trung bình của bệnh nhân HIV  dương tính và bệnh nhân HIV âm tính (p > 0,1).  Trong nghiên  cứu  của Lee S.J. và  cộng  sự,  đái  tháo đường, suy  thận, xơ gan giai đoạn cuối  là  những yếu tố nguy cơ chính của viêm màng não  do Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân HIV âm  tính. Tuy nhiên, 20% bệnh nhân tham gia nghiên  cứu  không  có  yếu  tố  nguy  cơ,  gây  khó  khăn  trong  hướng  chẩn  đoán  viêm  màng  não  do  Cryptococcus neoformans(7). Trong nghiên cứu của  chúng  tôi, 77,65% bệnh nhân bị nhiễm HIV,  là  yếu  tố nguy  cơ  chính gây  suy giảm miễn dịch  tạo  nền  cho  Cryptococcus  neoformans  gây  bệnh  viêm màng não; 22,35% bệnh nhân viêm màng  não  do  Cryptococcus  neoformans  có  xét  nghiệm  HIV âm  tính và không  có yếu  tố nguy  cơ gây  suy giảm miễn dịch. Liên quan đến bệnh  lý  đi  kèm,  tại  thời  điểm  trước  nhập  viện,  có  hai  trường  hợp  lao  hạch  và  một  trường  hợp  lao  màng phổi có chẩn đoán xác định bằng mô học  là chính xác, có 5 bệnh nhân được chẩn đoán và  điều  trị như  lao màng não, 35 bệnh nhân được  chẩn đoán và điều trị như lao phổi, 3 bệnh nhân  được chẩn  đoán và  điều  trị như  lao màng não  kết  hợp  lao  phổi,  nhưng  tất  cả  85  bệnh  nhân  nghiên  cứu  đều  không  tìm  thấy  vi  khuẩn  lao  trong dịch não  tủy và  chỉ  có  3  bệnh nhân  tìm  thấy AFB trong đàm soi trực tiếp, mặc dù tất cả  các bệnh nhân được chẩn đoán lao phổi đều có  tổn thương nhu mô phổi. Như vậy, 8 bệnh nhân  được chẩn đoán và điều trị như lao màng não tại  thời  điểm  nhập  viện  do  chỉ  dựa  vào  thay  đổi  sinh  hóa,  tế  bào  của  dịch  não  tủy  nên  có  khả  năng chẩn đoán sai. Do bệnh nhân đang  trong  tình  trạng  bệnh  nặng  đe  dọa  tính mạng  nên  chúng tôi không làm thêm các thủ thuật xâm lấn  lấy mẫu bệnh phẩm hô hấp để chẩn  đoán bản  chất của thương tổn phổi. Đây là hạn chế trong  nghiên cứu của chúng tôi. Trong nghiên cứu của  Lee S.J. và cộng sự, bệnh nhân HIV dương tính  có  bệnh  đi  kèm  là  lao  (27,3%),  viêm  phổi  do  Pneumocystis carinii  (36,4%), Kaposi sarcoma  (9%)  và xơ gan (9%); bệnh nhân HIV âm tính có bệnh  đi  kèm  là  viêm  phổi  do  Pneumocystis  carinii  (22,2%), giảm CD4 vô căn (11,1%), xơ hóa mô kẽ  phổi (11,1%), đái tháo đường (33,3%), bệnh thận  giai đoạn cuối (22,2%), viêm gan mạn tính (HBV,  HCV) (22,2%)(7).