Hở van hai lá ở trẻ em mắc hội chứng Hunter: Báo cáo trường hợp lâm sàng và tổng quan tài liệu

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 1 * 2012 36 HỞ VAN HAI LÁ Ở TRẺ EM MẮC HỘI CHỨNG HUNTER: BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG VÀ TỔNG QUAN TÀI LIỆU Lê Minh Khôi*, Nguyễn Hoàng Định** TÓM TẮT Hội chứng Hunter (hay mucopolysaccharidosis type II) là một bệnh lý di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X hiếm gặp gây ra bởi thiếu hụt enzyme tiêu thể iduronate-2-sulfatase tham gia vào con đường giáng hóa glycosaminoglycan. Sự tắc nghẽn chuyển hóa này đưa đến hiện tượng tích tụ glycosaminoglycan ở nhiều cơ quan và tổ chức khác nhau gây nên một bệnh cảnh lâm sàng với tổn thương nhiều cơ quan khác nhau, trong đó có van tim. Chúng tôi báo cáo một trường hợp phẫu thuật tạo hình van hai lá thành công ở bệnh nhân 10 tuổi hở van hai lá nặng có biểu hiện điển hình của hội chứng Hunter trên lâm sàng với biến đổi hình thái khuôn mặt đặc trưng, chậm phát triển tâm thần vận động, các nốt tích tụ dưới da, tổn thương gan. Trong bài báo này, chúng tôi hệ thống lại những kinh nghiệm trên thế giới và cập nhật dữ liệu trong y văn quốc tế nhằm cung cấp những thông tin ban đầu cho việc phát hiện và xử trí những bệnh nhân Hunter có biểu hiện tổn thương tim mạch. Việc chẩn đoán di truyền học là vấn đề cần đặt ra không chỉ đối với hội chứng Hunter mà còn với cả các hội chứng di truyền thường gặp trong lĩnh vực tim bẩm sinh ở Việt Nam. Từ khóa: hội chứng Hunter, hở van hai lá, bệnh chuyển hóa. ABSTRACT MITRAL REGURGITATION IN CHILDREN WITH HUNTER’S SYNDROME: A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW Le Minh Khoi, Nguyen Hoang Dinh * Y hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 – No.1 – 2012: 35 - 40 Hunter’s syndrome (also known as mucopolysaccharidosis type II) is a rare X-linked recessive genetic disease caused by a deficiency of the lysosomal enzyme iduronate-2-sulfatase, which catalyzes a step in the catabolism of glycosaminoglycan. This metabolic blockage leads to an accumulation of glycosaminoglycan in different tissues with a consequence of multiple organ lesions including heart valves. We report a successful mitral valvuloplasty in a child of 10 years old with severe mitral regurgitation who presented typical clinical signs and symptoms of Hunter’s syndrome: facial dysmorphism, retarded metal development, skin papules, hepatic involvement. In this paper we review the experience and update the data in international literature with the aim at supplying necessary information concerning the recognition and management of patients Hunter’s syndrome who present cardiac involvement. The genetic diagnosis should be addressed not only in cardiovascular patients clinically suspected Hunter’s syndrome but also those different genetic syndromes in the field of congenital heart diseases in Vietnam. Keywords: Hunter’s syndrome, mitral regurgitation, metabolic disease. GIỚI THIỆU Hội chứng Hunter là một thể thường gặp nhất trong nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa mucopolysaccharide (mucopolysaccharidosis- MPS). Đây là một rối loạn di truyền liên kết giới tính gây nên bởi thiếu hụt enzyme tiêu thể iduronate-2-sulfatase (I2S) tiêu thể. I2S có tác dụng giáng hóa glycosaminoglycan (GAG) ở tế bào. Thiếu hụt men này làm cho GAG tích lũy dần dần ở các tổ chức khác nhau trong toàn cơ thể. Biểu hiện lâm sàng chính bao gồm khuôn * Khoa Phẫu thuật Tim mạch, Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS Lê Minh Khôi ĐT: 0945717766 Email: leminhkhoimd@gmail.com. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học 37 mặt biến dạng điển hình, co rút các khớp, bệnh lý hô hấp tắc nghẽn và hạn chế, bệnh tim, biến dạng hệ vận động và thường chậm phát triển tinh thần. Bệnh nhi thường tử vong vào thập kỷ thứ hai của đời sống do bệnh lý tắc nghẽn đường hô hấp và suy tim do rối loạn chức năng van tim, tăng áp phổi và bệnh cơ tim(4,17). Ngoài ra, ở thể nhẹ hơn, bệnh nhi vẫn có thể có trí thông minh gần như bình thường nhưng thường có nhiều vấn đề sức khỏe khác như suy giảm thị lực dần dần do rối loạn chức năng võng mạc, liệt cứng do chèn ép tủy sống ở vùng cổ, bệnh khớp háng nặng và các biến chứng tim. Trong những năm gần đây, các khảo sát lâm sàng trên quy mô lớn đã cho thấy có rất nhiều biến chứng khác không được chẩn đoán và xử trí đúng mức. Điều trị chủ yếu là hỗ trợ và điều trị biến chứng. Gần đây liệu pháp thay thế enzyme bằng I2S tái tổ hợp (idursulfase) đã được đưa vào thực hành lâm sàng và có khả năng cải thiện rõ rệt nhiều dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân mắc hội chứng Hunter(1,4). Ở Việt Nam, bệnh lý này còn chưa được quan tâm đúng mức do vậy việc phát hiện, chẩn đoán và xử trí có thể còn hạn chế trong thực hành lâm sàng. TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Bệnh nhân: Nguyễn Văn B, sinh năm 2001, quê quán Vĩnh Long. Nhập viện 20/01/2011, xuất viện 25/02/2011. Cân nặng 27kg. Cao 115cm. Tiền căn sản khoa không có gì đặc biệt. Phát hiện bệnh tim lúc 3 tuổi. Không điều trị và theo dõi. Mổ thoát vị bẹn năm 2010. Ngủ ngáy, có cơn ngưng thở khi ngủ. Chậm phát triển tinh thần. Không đi học. Tăng động, dễ kích thích, dễ gây gổ, chậm biết nói, ngôn ngữ hạn chế. Không tập trung. Tiền sử gia đình không rõ có người mắc bệnh tương tự. Ghi nhận vào viện: mạch 104 lần/phút; huyết áp 100/50 mmHg; SpO2 100%. Nét mặt rất thô, cổ ngắn, mũi gãy, cánh mũi cứng chắc, môi dày. Da rất dày, ít co giãn, rậm lông. Các khớp xương thô, quá phát. Nốt dưới da màu trắng ngà đường kính khoảng 0,5 cm tập trung chủ yếu sau vai. Cổ ngắn. Mallampati III. Siêu âm tim: Dày mô van hai lá. Lá trước xơ dày. Lá sau dày dính hạn chế vận động gây hở van hai lá 4/4. Giãn nhĩ trái 36mm (bình thường < 34); giãn thất trái 48mm (bình thường < 42mm), EF 66%. Hở ba lá 2/4 PAPs 30mmHg. Hở phổi (+), PAPm 16mmHg. Đáng tiếc là chúng tôi chỉ phát hiện bệnh sau khi đã phẫu thuật nên không ghi lại được hình ảnh siêu âm có chất lượng thích hợp để minh họa. Siêu âm tổng quát phát hiện gan thô, phản âm nhẹ. Các xét nghiệm cận lâm sàng thường quy khác không có gì đặc biệt. Ghi nhận trong phẫu thuật: vòng van hai lá giãn vừa. Mô van lá trước dày nhưng còn mềm mại. Mô van sau dày nhiều gây hạn chế vận động. Sa lá trước vị trí A2 và A3. Các dây chằng dày dính nhiều. Giải phóng các dây chằng dính, cắt bớt dây chằng phụ. Chẻ dọc chia các dây chằng dính. Mở rộng lá sau với một miếng vá màng ngoài tim. Khâu một dải màng ngoài tim dọc lá van sau. Diễn tiến hậu phẫu thuận lợi không cần dùng vận mạch. Siêu âm kiểm tra sau mổ và sau 3 tháng, 6 tháng kết quả tốt. Các buồng tim hết giãn, co bóp tốt. Hở hai lá ¼. Hình 1. Bệnh nhân Nguyễn Văn B. A. Khuôn mặt thô dày, mũi tẹt, sống mũi gãy, cánh mũi rất cứng chắc và rộng, môi dày. B. Các đặc điểm hình thái càng rõ khi nhìn nghiêng. C. Các nốt tích lũy dưới da, mật độ cứng, tập trung chủ yếu sau vai. D. Bàn tay to, thô và rốn lồi. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 1 * 2012 38 VÀI NÉT LỊCH SỬ BỆNH Charles Hunter, một thầy thuốc Canada là người đầu tiên mô tả về bệnh MPS vào năm 1917, trong đó ông báo cáo một bệnh hiếm gặp xuất hiện ở hai anh em. Những mô tả lâm sàng đầu tiên của ông rất hoàn chỉnh và gần như đã trở thành chuẩn mực ngay với cả những tiêu chuẩn hiện đại. Một vài năm sau, Gertrud Hurler mô tả biểu hiện tương tự ở hai trẻ gái không có họ hàng với nhau. Lúc đầu y giới cho rằng hai bệnh này là một nên gọi chung là Hunter-Hurler. Năm mươi năm sau đó, nhờ những phát hiện trong hóa sinh người ta mới biết hai bệnh này khác nhau nhưng cùng nằm trong một nhóm được gọi chung là MPS. Năm 1952, Brante là người đầu tiên sử dụng thuật ngữ “mucopolysaccharidosis” sau khi phát hiện được một chất giống như chondroitin sulfate ở gan những bệnh nhân hội chứng Hurler. Năm 1968, Fatantoni và cộng sự chứng minh rằng sự tích lũy GAG là do giảm giáng hóa chứ không phải do tăng tổng hợp hoặc giảm bài tiết(8). Wilson và cộng sự đã tìm ra trình tự amino acid của I2S(16). MPS có các thể I, II, II, IV, VI, VII với tần suất tổng cộng khoảng từ 3,4 đến 4,5 trường hợp trong 100000 trường hợp sinh; trong đó hội chứng Hunter (MPS type II) có tần suất khoảng 1 trên 100000 trường hợp sinh(12,15). Di truyền và sinh lý bệnh Hội chứng Hunter là một bệnh lý di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X do vậy gần như chỉ gặp ở trẻ trai. Gene mã hóa cho enzyme I2S (gene IDS) nằm ở vị trí Xq28 và có hơn 300 đột biến khác nhau của gene này đã được mô tả. Những đột biến này bao gồm mất đoạn toàn bộ hoặc một phần và tái sắp xếp lớn chiếm đến 25% tất cả các trường hợp hội chứng Hunter. Đột biến điểm và các thay đổi khác (như mất đoạn, thêm đoạn, nhân đôi nhỏ) chịu trách nhiệm cho phần còn lại. Hiện nay chưa có nghiên cứu nào xác định được tần suất của đột biến mới của gene IDS mặc dù những trường hợp này đã được ghi nhận. Những bệnh nhân nam có khả năng sinh con rất hiếm gặp(8). Đột biến gene IDS gây thiếu hụt enzyme I2S làm giảm sự giáng hóa của GAG đưa đến sự tích lũy của chất này trong các tổ chức và cơ quan gây nên triệu chứng. Hội chứng Hunter là một rối loạn không đồng nhất cả về tuổi xuất hiện triệu chứng cũng như cả về mức độ nặng(11). Những đột biến mất đoạn toàn bộ hoặc bán phần cũng như tái sắp xếp lớn gây nên mất hoàn toàn chức năng enzyme I2S sẽ gây nên biểu hiện lâm sàng rất nặng nề. Các đột biến điểm làm thay đổi một amio acid đơn độc của enzyme I2S sẽ có biểu hiện lâm sàng rất thay đổi từ nhẹ đến nặng. Ngay cả một đột biến hoàn toàn giống nhau cũng gây nên kiểu hình khác nhau(8). Mất toàn bộ chức năng enzyme I2S luôn luôn gây biểu hiện lâm sàng nặng nề nhưng không phải tất cả bệnh nhân có lâm sàng nặng đều do mất hoàn toàn chức năng của I2S. Cả lượng lẫn hoạt độ của I2S xác định bằng các xét nghiệm hóa sinh thường quy đều không có tương quan với mức độ nặng ở bệnh nhân hội chứng Hunter(13). Biểu hiện lâm sàng Bệnh nhân thường có hình dáng bình thường vào lúc sinh. Triệu chứng ban đầu thường xuất hiện vào khoảng giữa 18 tháng đến 4 tuổi đối với thể nặng và chậm hơn đối với thể nhẹ. Tất cả bệnh nhân đều có biến đổi về mặt cơ thể bao gồm biến đổi khuôn mặt đặc trưng, gan lách lớn, cứng và co rút khớp, tổn thương van tim, tắc nghẽn đường hô hấp trên. Trong các thể nặng, chiếm khoảng 75% bệnh nhân hội chứng Hunter, trẻ có thể có ảnh hưởng thần kinh làm giảm khả năng nhận thức, chậm phát triển. Tử vong thường xuất hiện vào thập kỷ thứ hai của đời sống. Bệnh nhân thể nhẹ có thể có trí thông minh gần như bình thường và thường sống đến tuổi trưởng thành(11). Khuôn mặt Biểu hiện thường gặp nhất là nét mặt thô dày thường rõ vào khoảng 2 đến 4 tuổi. Bệnh nhân thường có mũi to với lỗ mũi rộng, gờ trên hốc mắt gồ rõ và cằm bạnh. Môi dày, lưỡi to. Vòng đầu thường lớn. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học 39 Mắt Mờ giác mạc không phải là một đặc điểm của hội chứng Hunter nhưng khám bằng đèn khe có thể phát hiện tổn thương giác mạc. Điện đồ võng mạc có thể phát hiện rối loạn chức năng giác mạc. Soi đáy mắt có thể phát hiện biến đổi sắc tố và mất thị trường(2). Tai mũi họng Thường có quá phát các tổ chức bạch huyết vùng hầu họng cộng với lưỡi to cũng như thay đổi của xương cằm làm cho độ mở họng khó. Thường có viêm tai giữa tái diễn. Tiêu hóa Thường gặp gan to tuy nhiên lách lớn ít gặp hơn. Thoát vị rốn cũng rất thường gặp và thoát vị bẹn được ghi nhận trong 60% bệnh nhân(19). Thể nặng với biểu hiện thần kinh có thể có tiêu chảy mạn tính. Hô hấp Thường gặp biểu hiện tắc nghẽn đường hô hấp nặng dần và có thể đưa đến những biến chứng có thể gây tử vong. Một biểu hiện nguy hiểm là cơn ngưng thở khi ngủ. Các yếu tố góp phần là khí phế quản thường hẹp và có cấu trúc bất thường, lưỡi to quá khổ, quá phát tổ chức bạch huyết họng hầu, nắp thanh môn lớn, nhiễm khuẩn hô hấp và viêm phổi trên tái diễn cũng như chất tiết hô hấp có độ nhớt cao(9). Tim mạch Bệnh tim gần như luôn luôn hiện diện ở bệnh nhân hội chứng Hunter và là nguyên nhân chính gây tử vong. Dấu hiệu và triệu chứng của bệnh tim có thể xuất hiện lúc 5 tuổi. Tổn thương thường gặp nhất là ở vị trí các van gây nên suy tim. Trong một nghiên cứu ở 27 trẻ trai từ 2 đến 11 tuổi mắc hội chứng Hunter, chỉ có 5 trẻ có kết quả siêu âm tim và/hoặc tử thiết bình thường; 19 trẻ có tổn thương van hai lá; 5 trẻ có tổn thương van ĐMC và 10 trẻ có dấu hiệu suy tim lâm sàng(6). Bất thường dẫn truyền (blốc nhĩ thất) cũng gặp trong bệnh nhân hội chứng Hunter(11). Bảng 1. Tần suất các bất thường lâm sàng gặp ở 82 bệnh nhi mắc hội chứng Hunter trong nghiên cứu Hunter Outcome Survey(18). Bất thường Tần suất (%) Gù vẹo cột sống 39 Cứng khớp 87 Lưỡi to 84 Tắc nghẽn mũi 28 Thoát vị 69 Bệnh van tim 53 Hạch bạch huyết hầu họng quá phát 68 Gan/lách to 88 Khuôn mặt đặc trưng 98 Viêm tai 73 Da Da bệnh nhân mắc hội chứng Hunter có thể dày và giảm độ đàn hồi. Những bệnh nhân này có tổn thương da rất đặc hiệu là những nốt màu trắng ngà có đường kính từ 2 đến 10 mm thường hòa lẫn với nhau tạo nên các gờ trên da. Đôi khi tổn thương da là dấu hiệu bên ngoài duy nhất của hội chứng Hunter(7). Thần kinh Trong thể nặng trẻ có biểu hiện chậm phát triển tâm thần vận động. Biểu hiện chậm phát triển trí tuệ ngày càng trầm trọng. Rối loạn hành vi nặng nề như tăng động, bướng bỉnh và gây gổ thường xuất hiện sớm và gặp ở thể nặng chứ không thường gặp ở thể nhẹ. Tổn thương thực thể ở não không phải luôn luôn tương ứng với những rối loạn chức năng thần kinh tâm thần(3). Ngoài ra trẻ còn có thể có những biểu hiện khác như co rút khớp, hội chứng ống cổ tay, hội chứng bàng quan thần kinh, chèn ép tủy, dễ trật khớp thái dương hàm do vậy có thể gây khó khăn cho gây mê. Chẩn đoán hội chứng Hunter Những biểu hiện lâm sàng đầu tiên gây chú ý đến chẩn đoán là những thay đổi điển hình của khuôn mặt. Tuy nhiên những bệnh nhân thể nhẹ, các dấu hiệu này có thể không rõ ràng. Xét nghiệm bài xuất GAG trong nước tiểu có thể thấy tăng tổng lượng dermatan sulfate và heparan sulfate. Tuy nhiên nếu xét nghiệm âm tính vẫn không thể loại trừ chẩn đoán. Định lượng enzyme I2S có thể giúp chẩn đoán. Bình thường I2S hiện diện ở tất cả các tế bào trong cơ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 1 * 2012 40 thể (trừ hồng cầu trưởng thành) nên có thể sử dụng phương pháp định lượng enzyme trong nguyên bào sợi hoặc bạch cầu nuôi cấy. Giá trị tuyệt đối của enzyme không giúp tiên lượng mức độ nặng của bệnh(8). Phân tích đột biến gene là phương pháp duy nhất cho chẩn đoán xác định chắc chắn. Đây cũng là phương pháp được sử dụng để phát hiện phụ nữ lành mang gene bệnh và trong chẩn đoán trước sinh. Các đột biến gây nên mất hoàn toàn chức năng enzyme I2S thường gây nên hội chứng Hunter có biểu hiện thần kinh nặng(8). Cần chẩn đoán phân biệt hội chứng Hunter với các thể còn lại của nhóm bệnh MPS cũng như một số bệnh lý tích lũy khác. Phân tích đột biến là phương phương pháp duy nhất cho câu trả lời chính xác. Xử trí bệnh nhân hội chứng Hunter Vì hội chứng Hunter là một lý ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau nên việc điều trị đòi hỏi có sự phối hợp của nhiều chuyên khoa liên quan(11). Cho mãi đến gần đây thì xử trí vẫn chỉ tập trung vào điều trị triệu chứng và giảm nhẹ(8). Tuy nhiên điều trị các biến chứng có thể có của bệnh cũng cải thiện đáng kể chất lượng sống của bệnh nhân(18). Xử trí các tổn thương tim đòi hỏi phải kiểm tra siêu âm tim, đo điện tâm đồ 12 chuyển đạo thường xuyên và/hoặc theo dõi Holter nếu có chỉ định. Tần suất thăm khám do bác sĩ tim mạch quyết định dựa trên mức độ nặng và tiến triển của tổn thương nhưng thường là từ 1 đến 3 năm. Một số trường hợp cần phải tạo hình van hoặc thay van. Do có tổn thương van tim nên cần phải thực hiện điều trị dự phòng kháng sinh trước bất kỳ phẫu thuật nào hoặc các thủ thuật răng miệng quan trọng. Biểu hiện tăng huyết áp cũng thường bị bỏ sót do vậy cần chú ý phát hiện và điều trị thích hợp(11). Về mặt lịch sử thì các phương pháp điều trị thay thế enzyme thiếu hụt trong hội chứng Hunter bao gồm ghép tủy xương, cấy màng ối người, cấy nguyên bào sợi, truyền huyết thanh hoặc huyết tương, truyền bạch cầu, liệu pháp gene, truyền nguyên bào cơ tăng biểu hiện I2S vào phúc mạc và liệu pháp thay thế enzyme. Trong các chiến lược này thì chỉ có liệu pháp thay thế enzyme được đưa vào thử nghiệm ngẫu nhiên trên lâm sàng(8). Sau đây là những chiến lược điều trị được xem là có triển vọng thay đổi tiếp cận xử trí bệnh nhân mắc hội chứng Hunter trong tương lai. Ghép tủy xương Ghép tế bào gốc tạo máu bằng ghép tế bào máu rốn hoặc tủy xương được xem như một cách cung cấp đủ hoạt độ enzyme I2S để làm giảm hoặc chấp dứt tiến triển bệnh. Tuy nhiên chiến lược này chỉ được thực hiện trên một số ít trường hợp và chưa có thử nghiệm lâm sàng hệ thống. Hơn nữa, kết quả cũng không khả quan(14). Liệu pháp thay thế enzyme Enzyme I2S tái tổ hợp gần đây đã được cấp giấy phép điều trị bệnh nhân hội chứng Hunter ở Mỹ, Châu Âu và Thụy Sĩ. Idursulfase được sản xuất trong một dòng tế bào người và là dạng enzyme tiêu thể I2S tự nhiên tinh khiết. Men này sẽ được nhập bào và di chuyển đến tiêu thể đích và sau đó xúc tác quá trình dị hóa các GAG(18). Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đa quốc gia gần đây đã xác định liều tĩnh mạch idursulfase 0,5mg/kg/tuần có hiệu quả cải thiện rõ rệt dung tích sống gắng sức và test đi bộ 6 phút so với placebo(11). Liệu pháp gen Chuyển gen in vivo đã được thực hiện nhằm điều trị hội chứng Hunter dù đây cũng chỉ mới là thực nghiệm tiền lâm sàng trên động vật thực nghiệm và kết quả rất đáng khích lệ. Ví dụ, Cardone và cộng sự báo cáo rằng chuyển gen IDS ở chuột loại bỏ gen IDS có khả năng loại bỏ hết GAG ở các tổ chức được khảo sát(5). Tuy nhiên một bệnh nhân duy nhất cho đến thời điểm này được điều trị chuyển gen đã không có cải thiện đáng kể nào(8). KẾT LUẬN Hội chứng Hunter là một bệnh di truyền lặn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học 41 liên kết nhiễm sắc thể X hiếm gặp với biểu hiện tổn thương đa cơ quan. Cơ chế bệnh sinh là do thiếu men I2S của tiêu thể làm mất khả năng chuyển hóa GAG dẫn đến sự tích lũy của chất này ở nhiều cơ quan và tổ chức khác nhau gây nên bệnh cảnh lâm sàng đa dạng. Tổn thương tim thường gặp và là nguyên nhân chính gây tử vong. Điều trị đòi hỏi phải có sự phối hợp chặt chẽ của nhiều chuyên khoa khác nhau. Việc phát hiện và xử trí sớm cải thiện rõ rệt chất lượng đời sống và kéo dài tuổi thọ. Các chiến lược điều trị có triển vọng trong tương lai bao gồm liệu pháp thay thế enzyme và liệu pháp gen. Trong tình hình Việt Nam, việc nâng cao khả năng nhận biết trên lâm sàng cũng như thiết lập được quy trình chẩn đoán di truyền hội chứng Hunter là những bước đầu tiên quan trọng nhằm đề ra những biện pháp điều trị phối hợp kịp thời, nâng cao chất lượng sống của bệnh nhân. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alcalde-Martin C, Muro-Tudelilla JM, Cancho-Candela R et al (2010). First experience of enzyme replacement therapy with idursulfase in Spanish patients with Hunter syndrome under 5 years of age: case observations from the Hunter Outcome Survey (HOS). Eur J Med Genet, 53: 371-377. 2. Ashworth JL, Biswas S, Wraith E et al (2006). Mucopolysaccharidoses and the eye. Surv Ophthalmol, 51: 1-17. 3. Bax MC, Colville GA (1995). Behaviour in mucopolysaccharide disorders. Arch Dis Child, 73: 77-81. 4. Beck M (2011). Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome): clinical picture and treatment. Curr Pharm Biotechnol, 12: 861-866. 5. Cardone M, Polito VA, Pepe S, et al (2006). Correction