Kết quả nghiên cứu và thảo luận về bệnh Down

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN Sau khi hồi cứu số liệu trong 6 tháng (từ ngày 01/09/2008 đến ngày 28/02/2009), chúng tôi thu thập tổng cộng 10766 mẫu tham gia xét nghiệm sinh hóa, trong đó có 10756 mẫu đạt tiêu chuẩn lựa chọn, 11 mẫu không đạt tiêu chuẩn do thiếu thông tin. Từ 10756 mẫu này, chúng tôi rút ra các kết quả nghiên cứu như sau: 3.1 – Đặc điểm dịch tễ của thai phụ tham gia xét nghiệm sinh hóa: 3.1.1 – Tuổi: Kết quả khảo sát thai phụ theo độ tuổi được trình bày theo biểu đồ 3.1: 1.82 Phân lớp tuổi 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 25.00% 30.00% 35.00% 40.00% ≤ 20 21 - 25 26 - 30 31 - 35 36 - 40 41 - 45 ≥ 46 Tỷ lệ % (1972/ 10756) (196/ 10756) (4029/ 10756) 18.33 37.46 (2861/ 10756) 26.60 12.87 (1384/ 10756) 2.71 (292/ 10756) (18/ 10756) 0.17 Biểu đồ 3.1 – Phân bố thai phụ theo lớp tuổi 49 Theo biểu đồ 3.1, ta có: + Thai phụ nằm trong độ tuổi sinh sản (24 – 29 tuổi) là 4521 người, chiếm tỉ lệ 42.03%. + Thai phụ thuộc nhóm nguy cơ cao với hội chứng Down theo độ tuổi (từ 35 tuổi trở lên) là 2076 người, chiếm tỉ lệ 19.30%, trong đó có 1 trường hợp 67 tuổi (sinh năm 1941) và 1 trường hợp 57 tuổi (sinh năm 1952). Tuy nhiên, so với tỉ lệ 20% thai phụ lớn hơn 35 tuổi trong 1800 lượt khám thai mỗi ngày tại Bệnh viện Từ Dũ, tỉ lệ thai phụ nguy cơ cao theo độ tuổi được bác sĩ chỉ định xét nghiệm sinh hóa là rất thấp (3,3%). Vì vậy, sẽ có 16.7% thai phụ trên 35 tuổi âm tính giả với hội chứng Down theo chỉ định của bác sĩ. + Nhóm thai phụ từ 20 tuổi trở xuống là 196 người (chiếm tỉ lệ 1.82%), trong đó có 1 trường hợp chưa được 12 tuổi (ngày sinh là 09/07/1997, ngày làm xét nghiệm là 28/11/2008) và 1 trường hợp 15 tuổi (ngày sinh là 06/01/1994, ngày làm xét nghiệm là 14/03/2009). Tỉ lệ này thấp hơn so với tỉ lệ thống kê trung bình ở tỉnh Phú Thọ năm 2006 là 3.77% (1 011 trường hợp trên 26 383 thai phụ)ï. Sự khác biệt này không phải do khu vực miền nam Việt Nam có tỉ lệ thai phụ dưới 20 tuổi thấp hơn khu vực miền bắc, mà do bác sĩ khám thai ít chú ý chỉ định tầm soát hội chứng Down ở nhóm thai phụ này. 3.1.2 – Nghề nghiệp, nơi cư trú: Theo qui định thăm khám thai của Bệnh viện Từ Dũ, các thông tin về nghề nghiệp và nơi cư trú của thai phụ thuộc phần quản lý của phòng khám thai, nằm ngoài phạm vi thu thập số liệu của đề tài. Nên nghiên cứu của chúng tôi đã không thống kê được các số liệu này. 50 Đây là một thiếu sót của đề tài, vì nghề nghiệp và địa bàn cư trú của thai phụ là những thông tin khá quan trọng, giúp chúng tôi có thể so sánh tần suất sinh con bị hội chứng Down với môi trường làm việc, sinh sống của thai phụ, cũng như tỉ lệ thai phụ ngoại tỉnh so với Tp.HCM tham gia tầm soát hội chứng Down. Từ đó có thể đưa ra các liệu pháp y tế dự phòng, và xây dựng các nội dung, phương pháp tuyên truyền đúng tuyến và hợp lý. 3.1.3 – Tháng làm xét nghiệm: Tổng số thai phụ tham gia làm xét nghiệm sinh hóa thay đổi theo các tháng trong năm, thể hiện ở bảng 3.2 như sau: Double test (ca) Triple test (ca) 09/2008 532 1134 Xét nghiệm Tháng Bảng 3.2 – Phân bố thai phụ xét nghiệm sinh hóa theo các tháng trong năm 10/2008 642 1102 11/2008 619 1129 12/2008 668 1252 01/2009 289 673 02/2009 651 2065 Từ bảng 3.2, tổng số thai phụ làm xét nghiệm sinh hóa ở 2 nhóm double test và triple test phân bố khá đồng đều theo các tháng 9, 10, 11, 12 và 2. Có sự giảm 51 mạnh số lượng vào tháng 01 (tương đương với khoảng thời gian trước tết âm lịch), bởi vì đây luôn là thời điểm bận rộn nhất trong năm, nếu không phải là các vấn đề cấp bách, mọi người thường có tâm lý tạm gác mọi chuyện, đợi ra giêng tính tiếp. 3.2 – Tình trạng, tiền căn sản khoa và bệnh tật của thai phụ: 3.2.1 – Tình trạng và tiền căn sản khoa: Trong 10756 bệnh án thu thập, chỉ có 10592 bệnh án đủ thông tin về tình trạng (con so hoặc con rạ) và tiền căn sản khoa (bất thường trong quá trình mang thai hoặc sinh con) của thai phụ, 164 bệnh án thiếu thông tin. Từ đó, chúng tôi rút ra kết quả so sánh như trong bảng 3.3 sau: Tình trạng, tiền căn Con so Con rạ Sẩy thai Sinh con thiếu tháng Bảng 3.3 – Phân bố thai phụ theo tình trạng và tiền căn sản khoa. Con sinh ra chết bất thường dưới 5 tuổi Số lượng (ca) 6011 4581 3726 296 165 Trong 10592 bệnh án này, chúng tôi thấy tỉ lệ thai phụ có tiền căn sản khoa bất thường là 39.52%, trong đó tổng số ca có tiền căn sẩy thai chiếm tỉ lệ 88.99% (1 trường hợp đã sẩy thai liên tiếp 9 lần, 1 trường hợp 8 lần) với số lượng thai sẩy trung bình cho mỗi trường hợp là 1.33. Tổng số ca sinh con thiếu tháng chiếm tỉ lệ 7.07% (1 trường hợp sinh non 6 lần, 1 trường hợp 5 lần) với số ca sinh non trung bình trên mỗi thai phụ là 1.19. Tổng số ca có con chết dưới 5 tuổi do bệnh lý chiếm tỉ lệ 3.94% (nhiều nhất là 2 lần) với số con chết dưới 5 tuổi trung bình trên mỗi thai phụ là 1.03. 52 Theo bảng 3.3, tỉ lệ thai nhi được chỉ định tầm soát hội chứng Down là con so cao hơn so với con rạ, không đúng với tỉ lệ trung bình 22.31% so với 77.69% trong tổng số thai phụ khám thai hằng năm như nghiên cứu của nhóm bác sĩ Bệnh viện Từ Dũ năm 2000 – 2001 [4]. Trong 2 nhóm này, tỉ lệ thai phụ có tiền căn sảy thai ở nhóm con rạ là 770 người, ở nhóm con so là 2956 người. Như vậy, có sự liên quan tuyến tính giữa tình trạng con so với tiền căn sẩy thai ở nhóm thai phụ được chỉ định tầm soát hội chứng Down. Trong 10592 bệnh án, tỉ lệ thai phụ có tiền căn sản khoa bất thường 39.52%, tỉ lệ khá cao này cho thấy việc chỉ định tầm soát hội chứng Down của bác sĩ khám thai, một phần căn cứ trên tiền căn sản khoa bất thường của thai phụ. Tuy nhiên, theo số liệu lưu trữ của Bệnh viện Từ Dũ trong 10 năm qua về các trường hợp trẻ bị hội chứng Down phát hiện được bằng xét nghiệm nhiễm sắc thể tế bào máu ngoại vi cho thấy, 84% trẻ bị hội chứng Down là con của các thai phụ có tiền căn sản khoa bình thường. Do đó, sẽ có 23.52% thai phụ âm tính giả với hội chứng Down theo chỉ định của bác sĩ. 3.2.2 – Số lượng thai: Trong nghiên cứu của chúng tôi, số ca đa thai là 136, trong đó 135 ca song thai và 1 ca tam thai, chiếm tỉ lệ 1.26%. Tuy nhiên, trong 136 ca này có 26 ca được can thiệp bằng các phương pháp hỗ trợ sinh sản (16 ca thụ tinh ống nghiệm bao gồm 1 ca tam thai, 10 ca hỗ trợ bằng các phương pháp lọc bơm tinh trùng hoặc kích thích rụng trứng … ), vì vậy tỉ lệ song thai tự nhiên thực tế là 1.026%, phù hợp với nghiên cứu của Charles và cộng sự tại quần đảo Malta (thuộc nước cộng hòa Malta, 53 vùng trung Địa Trung Hải), giai đoạn 1960 – 1969 là 1.03% và giai đoạn 1990 – 1999 là 1.07% [33]. Số lượng thai là thông tin đầu tiên bác sĩ cần phải biết trước khi tiến hành xét nghiệm sinh hóa, vì đây là yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến các chỉ số sinh hóa trong huyết tương thai phụ. Ngoài ra, sau khi có kết quả xét nghiệm, cần phải dùng công thức hiệu chỉnh trong trường hợp đa thai mới có kết quả MoM chính xác cuối cùng. 3.2.3 – Tình trạng tiểu đường và nghiện thuốc lá: a) Tình trạng tiểu đường Trong nghiên cứu của chúng tôi, 51 thai phụ được chỉ định xét nghiệm sinh hóa có tiền căn mắc bệnh tiểu đường, chiếm tỉ lệ 0.47%. Kết quả này phù hợp với khảo sát gần đây của trường Đại học Y Dược Tp.HCM, tỉ lệ thai phụ bị bệnh tiểu đường trên địa bàn Tp.HCM là 4%, trong đó 10% trường hợp bị bệnh trước khi mang thai, chiếm tỉ lệ 0.4%. Theo nghiên cứu của Lynn và cộng sự [51], tình trạng tiểu đường của thai phụ và hiện tượng rối loạn nhiễm sắc thể của thai nhi có mối liên quan khá rõ. Do sự gia tăng các loại kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigens), đặc biệt là DR3 trong huyết tương bệnh nhân tiểu đường, đã kích thích quá trình tự miễn dịch (autoimmune) thông qua các tự kháng thể liên quan đến bệnh tiểu đường (diabetes-associated autoantibodies). Chính hiện tượng đáp ứng tự miễn dịch là nguyên nhân gây nên các bất thường số lượng nhiễm sắc thể trong quá trình phân bào nói chung và phân bào giảm nhiễm nói riêng. 54 Bệnh tiểu đường được chú ý trong trường hợp tầm soát hội chứng Down nằm ở tất cả các tuýp và thai phụ phải thường xuyên sử dụng Insulin. Theo nghiên cứu từ năm 1987 – 1994 tại Aán Độ, trên quần thể 22300 trẻ bị hội chứng Down sinh ra cho thấy có 1870 trẻ có bà mẹ bị bệnh tiểu đường, chiếm tỉ lệ 8.39%. Đồng nghĩa với việc cứ 1000 thai phụ bình thường thì có 1.36 trường hợp sinh con bị hội chứng Down, nhưng ở nhóm thai phụ bị bệnh tiểu đường là 3.75 [35]. b) Tình trạng nghiện thuốc lá Theo nghiên cứu của chúng tôi, trong 10756 bệnh án chỉ có 10 trường hợp ghi rõ thai phụ nghiện thuốc lá, chiếm tỉ lệ 0.093%, thấp hơn gần 20 lần so với tỉ lệ 1.8% phụ nữ Việt Nam nghiện thuốc lá (thống kê của WHO năm 2002). Nguyên nhân có thể do thiếu sót của người lập bệnh án, thai phụ ngần ngại, không muốn đề cập đến tình trạng nghiện thuốc lá của mình, hoặc thai phụ đã chủ động cai thuốc lá trước khi có thai. Mặc dù theo khuyến cáo, việc sử dụng thuốc lá thường xuyên (10 điếu/ngày) ở phụ nữ dẫn đến nguy cơ sinh con bị rối loạn nhiễm sắc thể khá cao, và tình trạng nghiện thuốc lá đã trở thành 1 yếu tố tầm soát hội chứng Down trong thai kỳ. Nhưng nghiên cứu của Chi Ling Chen và cộng sự tại Washington (Mỹ) trong khoảng thời gian 10 năm (từ 1984 – 1994) trên 775 trẻ bị hội chứng Down và nhóm đối chứng gồm 7750 trẻ bình thường cho thấy, tỉ lệ sinh con bị hội chứng Down là như nhau (20.2% so với 20%) ở nhóm thai phụ nghiện thuốc lá nhỏ hơn 35 tuổi, và gia tăng ở nhóm thai phụ nghiện thuốc lá lớn hơn 35 tuổi (14.2% so với 7%)[34]. 55 3.3 – Phân loại thai phụ theo thủ thuật xét nghiệm sinh hóa. Trong 10756 mẫu, có 3401 thai phụ tham gia xét nghiệm double test, 7355 thai phụ tham gia xét nghiệm triple test nhằm phát hiện hội chứng Down. Tỉ lệ mẫu phân chia theo thủ thuật xét nghiệm thể hiện trong biểu đđồ 3.2: D o u b l e t e s t T r i p l e t e s t 68.38% (7355/10756) 31.62% (3401/10756) Biểu đồ 3.2 – Tỉ lệ thai phụ tham gia các xét nghiệm sinh hóa tầm soát trước sinh hội chứng Down Theo biểu đồ 3.2, tỉ lệ thai phụ xét nghiệm triple test là 68.38%, thời điểm xét nghiệm trung bình là 16 tuần 3 ngày (tính theo đđường kính lưỡng đđỉnh), nhưng có tới 16.69% trường hợp thời điểm xét nghiệm là từ 19 tuần trở lên, sai số này có thể làm giảm tính chính xác của kết quả xét nghiệm. Tỉ lệ thai phụ xét nghiệm double test là 31.62%, thời đđiểm xét nghiệm trung bình là 12 tuần 4.7 ngày (tính theo chiều dài đầu mông), không có trường hợp nào thời đđiểm xét nghiệm lớn hơn 14 tuần, đđảm bảo tính chính xác của xét nghiệm. 56 Tỉ lệ thai phụ tham gia tầm soát hội chứng Down bằng xét nghiệm Triple test cao hơn 2 lần so với xét nghiệm Double test, điều này cho thấy đa số thai phụ đi khám thai lần đầu hoặc tái khám tập trung vào thời điểm từ tuần thứ 15 của giai đoạn 3 tháng giữa thai kỳ. Hiện tượng này có thể do các nguyên nhân sau: + Trường hợp thứ nhất, thai phụ nghe theo khuyến cáo chung “mỗi thai phụ phải đi khám thai ít nhất 3 lần trong thai kỳ” về chăm sóc sức khỏe sinh sản của Bộ Y Tế, nên khi biết mình có thai (dựa trên hiện tượng tắt kinh, que thử thai tại nhà hoặc qua 1 phòng khám địa phương), đã không đi khám thai liền mà đợi đến hơn 3 tháng mới đến Bệnh viện Từ Dũ thăm khám lần đầu. + Trường hợp thứ 2, có thể sau lần khám thai trước, bác sĩ Bệnh viện Từ Dũ cho lịch hẹn tái khám không chính xác (thông thường thai phụ phải tái khám vào tuần thứ 11 – 12 để siêu âm độ dày bóng mờ da gáy). + Cũng có thể, mặc dù bác sĩ cho lịch hẹn tái khám chính xác, nhưng không nói rõ về tầm quan trọng của việc phải đi đúng hẹn trong lần khám này, nên thai phụ có tâm lý chủ quan. 3.4 – Phân loại thai phụ theo kết quả xét nghiệm sinh hóa: Từ kết quả xét nghiệm sinh hóa, có 9205 ca nguy cơ thấp với hội chứng Down ở tất cả các dấu hiệu cận lâm sàng (siêu âm độ dày bóng mờ gáy và kết quả xét nghiệm sinh hóa), chiếm tỷ lệ 85.58%, trong đó: + 8660 trường hợp thai phụ nhỏ hơn 35 tuổi, chiếm tỉ lệ 94.08%. Nhóm này sẽ tái khám kiểm tra thai kỳ bình thường, không phải làm xét nghiệm nhiễm sắc thể. 57 + 545 trường hợp thai phụ lớn hơn 35 tuổi, chiếm 5.92%. N h o h o n 3 5 t u o i L o n h o n 3 5 t u o i 94.08% (8660/9205) 5.92% (545/9205) Lớn hơn 35 tuổi Nhỏ hơn 35 tuổi Biểu đồ 3.3 – Tỉ lệ thai phụ nguy cơ thấp với hội chứng Down theo các dấu hiệu cận lâm sàng phân chia theo lớp tuổi Theo biểu đồ 3.3, phần lớn trường hợp thai phụ có nguy cơ thấp với hội chứng Down theo các dấu hiệu cận lâm sàng sau khi xét nghiệm sinh hóa, đều thuộc nhóm nhỏ hơn 35 tuổi (94.08%), điều này phù hợp với khuynh hướng chung của thế giới [66]. Còn 5.92% thai phụ mặc dù nằm trong nhóm nguy cơ thấp theo các dấu hiệu cận lâm sàng, nhưng vẫn có nguy cơ cao theo dấu hiệu lâm sàng là độ tuổi mẹ lớn hơn 35 tuổi, tùy theo tiền căn sản khoa và tình trạng bệnh án của mỗi trường hợp, gồm: Tiền căn sẩy thai, thai chết lưu. ٠ ٠ Tiền căn con sinh ra chết chu sinh, chết dưới 5 tuổi vì mắc bệnh bẩm sinh. 58 ٠ Tiền căn con sinh ra mắc các bệnh liên quan đến rối loạn nhiễm sắc thể. Tiền căn tiểu đường (phụ thuộc Insulin) và nghiền thuốc lá. ٠ ٠ Trong gia đình, anh em có người mắc bệnh liên quan đến rối loạn nhiễm sắc thể. ٠ Có xạ trị, hóa trị trong vòng 2 năm tính đến thời điểm mang thai. Mắc các bệnh viêm nhiễm nội, ngoại khoa. ٠ Công việc tiếp xúc thường xuyên với hóa chất độc hại. ٠ Bác sĩ khám thai sẽ cân nhắc có nên các đề nghị thai phụ này tham gia xét nghiệm nhiễm sắc thể hay không. Trong nghiên cứu của chúng tôi, yếu tố tuổi mẹ cũng được xem là 1 phương pháp tầm soát hội chứng Down, cần tiếp tục kiểm tra tần suất thai nhi rối loạn nhiễm sắc thể để so sánh với các phương pháp tầm soát khác. Vì vậy, tổng số thai phụ nguy cơ thấp thực sự (theo tất cả các dấu hiệu) chỉ là 8660 ca, chiếm tỉ lệ 80.51% trong tổng số 10756 mẫu ban đầu, và 2096 thai phụ nguy cơ cao với hội chứng Down, chiếm tỉ lệ 19.49%. Trong 2096 trường hợp này, chúng tôi đãõ phân loại thai phụ theo từng nhóm có một, hai hay ba dấu hiệu dương tính (tương ứng với phương pháp tầm soát hội chứng Down đơn lẻ và kết hợp), thể hiện trong các bảng 3.4 và bảng 3.5: 59 Double test Siêu âm độ dày bóng mờ da gáy Tuổi mẹ Bảng 3.4 – Tổng số thai phụ có thai kỳ nguy cơ cao với hội chứng Down theo các dấu hiệu đơn lẻ. Triple test Dấu hiệu Tháng Tháng 09 – 08 59 15 106 79 Tháng 10 – 08 24 4 86 66 Tháng 11 – 08 27 7 71 70 Tháng 12 – 08 28 5 82 92 Tháng 01 – 09 19 4 70 35 Tháng 02 – 09 7 9 132 104 Tổng cộng 164 44 545 446 Bảng 3.5 – Tổng số thai phụ có thai kỳ nguy cơ cao với hội chứng Down theo các dấu hiệu kết hợp. Dấu hiệu Double test và Siêu âm Double test và Tuổi Mẹ Tuổi mẹ và Siêu âm Triple test và tuổi mẹ Double test, siêu âm và tuổi mẹ Tháng Tháng 09 – 08 3 7 24 87 4 Tháng 10 – 08 4 42 12 69 10 Tháng 11 – 08 1 41 17 94 10 Tháng 12 – 08 4 49 4 114 5 Tháng 01 – 09 1 5 8 114 1 Tháng 02 – 09 8 13 1 131 14 Tổng cộng 21 157 66 609 44 60 Từ số liệu bảng 3.4 và bảng 3.5, ta có thể nhận xét về kết quả sàng lọc thai phụ có thai kỳ nguy cơ cao với hội chứng Down bằng các phương pháp tầm soát đơn lẻ và kết hợp như sau: + Nhóm các phương pháp liên quan đến yếu tố tuổi mẹ: Ě 1 421 thai phụ lớn hơn 35 tuổi, chiếm tỉ lệ 67.8%. Ě 675 thai phụ nhỏ hơn 35 tuổi, chiếm tỉ lệ 32.2%. Lon hon 35 tuoi Nho hon 35 tuoi 67.8% (1421/2096) 32.2% (675/2096) Lớn hơn 35 tuổi Nhỏ hơn 35 tuổi Biểu đồ 3.4 – Tỉ lệ thai phụ có thai kỳ nguy cơ cao với hội chứng Down phân chia theo lớp tuổi Theo biểu đồ 3.4, độ phát hiện của các phương pháp tầm soát hội chứng Down thai kỳ liên quan đến yếu tố tuổi mẹ cao hơn 2 lần so với các phương pháp còn lại. Mức khác biệt này có ý nghĩa về mặt thống kê ở độ tin cậy là 95% (bảng giá trị tα). + Nhóm các phương pháp liên quan đến xét nghiệm sinh hóa: 61 Ě 839 thai phụ nguy cơ cao theo các phương pháp tầm soát liên quan đến xét nghiệm double test, chiếm tỉ lệ 24.67% trong 3401 tổng mẫu. Ě 1275 thai phụ nguy cơ cao theo các phương pháp tầm soát liên quan đến xét nghiệm triple test, chiếm tỉ lệ 17.34% trong 7355 tổng mẫu. Double test Triple test 24.67% (839/3401) 17.34% (1275/7355) Biểu đồ 3.5 – Tỉ lệ thai phụ có thai kỳ nguy cơ cao với hội chứng Down phân chia theo xét nghiệm sinh hóa Từ biểu đồ 3.5 cho thấy, các phương pháp tầm soát hội chứng Down liên quan đến xét nghiệm double test có độ phát hiện cao hơn so với các phương pháp triple test. Theo quy trình tầm soát hội chứng Down trước sinh của Bệnh viện Từ Dũ, các thai phụ thuộc nhóm nguy cơ cao sau khi xét nghiệm sinh hóa, sẽ được bác sĩ 62 khám thai tham vấn chọc hút dịch ối, nhằm chẩn đoán chính xác có hay không rối loạn nhiễm sắc thể 21. 3.5 – Tổng số thai phụ tham gia chọc hút dịch ối xét nghiệm nhiễm sắc thể: Trong 2096 ca nguy cơ cao với hội chứng Down sau xét nghiệm sinh hóa, chỉ có 448 thai phụ tham gia xét nghiệm nhiễm sắc thể, chiếm tỉ lệ 21.37%, phân bố cụ thể như trong bảng 3.6 và biểu đồ 3.6 sau: Tổng số Bảng 3.6 – Tổng số thai phụ có thai kỳ nguy cơ cao với hội chứng Down đồng ý chọc hút dịch ối xét nghiệm nhiễm sắc thể. Số người đồng ý chọc hút dịch ối Siêu âm 44 5 Phương pháp Kết quả Double test 164 16 Tuổi mẹ 545 38 Triple test 446 125 Double test và siêu âm 21 6 Double test và tuổi mẹ 157 23 Tuổi mẹ và siêu âm 66 11 Triple test và tuổi mẹ 609 202 Double test, siêu âm và tuổi mẹ 44 22 63 0.% 10% 20% 30% 40% 50% 60% I K L M N O P Q R 11.36% (5/44) 9.75% (16/164) 6.97% (38/545) 28.