Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình dập trực tiếp với Lactose và Cellulose vi tinh thể

Mục tiêu: Khảo sát một số yếu tố liên quan đến khả năng dập trực tiếp của lactose (TL80) và cellulose vi tinh thể (M102) với năm dược chất nhằm tìm ra công thức bào chế có tiềm năng. Phương pháp nghiên cứu: Đánh giá độ chảy của các đối tượng khảo sát với tác động của aerosil, chọn tỷ lệ phù hợp. Khảo sát tỷ lệ TL80, M102, tá dược trơn bóng, tá dược dính để lựa chọn công thức cơ bản từ đó đánh giá khả năng tải (loading) đối với năm dược chất lựa chọn công thức tiềm năng. Bào chế lô 3000 viên, đánh giá theo tiêu chuẩn của Dược Điển. Kết quả: Tỷ lệ aerosil thích hợp cho TL80, M102, paracetamol, amodiaquin hydroclorid, metformin hydroclorid, carvedilol, clorpheniramin maleat lần lượt là 0,2%; 0,5%; 0,5%; 0,25%; 1%; 1% và 0,1%. Với tỷ lệ TL80/M102 (3:1), công thức cơ bản cho viên TL80/M102 (94%); PVP (5%); aerosil (0,25%); magie stearat (0,75%). Tỷ lệ loading của năm dược chất theo thứ tự trên từ công thức cơ bản lần lượt là < 30%, 30%, 30%, 10% và 20%. Trong đó ba công thức tiềm năng CT2 (amodiaquin 30%), CT17 (carveldilol 10%), CT18 (clorpheniramin 20%) được bào chế theo cỡ liều và thu được sản phẩm đạt yêu cầu đề ra. Kết luận: Xây dựng được công thức cơ bản sử dụng TL80, M102 cho viên nén dập trực tiếp, đánh giá khả năng loading của công thức cơ bản với các dược chất và tìm được ba công thức tiềm năng chứa amodiaquin, carvedilol, clorpheniramin, tiến hành nâng cấp cỡ lô cho kết quả khả quan có thể ứng dụng trong thực tiễn.

pdf8 trang | Chia sẻ: thuyduongbt11 | Ngày: 11/06/2022 | Lượt xem: 239 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình dập trực tiếp với Lactose và Cellulose vi tinh thể, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 50 KHẢO SÁT MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN QUÁ TRÌNH DẬP TRỰC TIẾP VỚI LACTOSE VÀ CELLULOSE VI TINH THỂ Trần Vũ Long*, Lê Nguyễn Nguyệt Minh*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát một số yếu tố liên quan đến khả năng dập trực tiếp của lactose (TL80) và cellulose vi tinh thể (M102) với năm dược chất nhằm tìm ra công thức bào chế có tiềm năng. Phương pháp nghiên cứu: Đánh giá độ chảy của các đối tượng khảo sát với tác động của aerosil, chọn tỷ lệ phù hợp. Khảo sát tỷ lệ TL80, M102, tá dược trơn bóng, tá dược dính để lựa chọn công thức cơ bản từ đó đánh giá khả năng tải (loading) đối với năm dược chất lựa chọn công thức tiềm năng. Bào chế lô 3000 viên, đánh giá theo tiêu chuẩn của Dược Điển. Kết quả: Tỷ lệ aerosil thích hợp cho TL80, M102, paracetamol, amodiaquin hydroclorid, metformin hydroclorid, carvedilol, clorpheniramin maleat lần lượt là 0,2%; 0,5%; 0,5%; 0,25%; 1%; 1% và 0,1%. Với tỷ lệ TL80/M102 (3:1), công thức cơ bản cho viên TL80/M102 (94%); PVP (5%); aerosil (0,25%); magie stearat (0,75%). Tỷ lệ loading của năm dược chất theo thứ tự trên từ công thức cơ bản lần lượt là < 30%, 30%, 30%, 10% và 20%. Trong đó ba công thức tiềm năng CT2 (amodiaquin 30%), CT17 (carveldilol 10%), CT18 (clorpheniramin 20%) được bào chế theo cỡ liều và thu được sản phẩm đạt yêu cầu đề ra. Kết luận: Xây dựng được công thức cơ bản sử dụng TL80, M102 cho viên nén dập trực tiếp, đánh giá khả năng loading của công thức cơ bản với các dược chất và tìm được ba công thức tiềm năng chứa amodiaquin, carvedilol, clorpheniramin, tiến hành nâng cấp cỡ lô cho kết quả khả quan có thể ứng dụng trong thực tiễn. Từ khóa: Lactose, cellulose vi tinh thể, dập viên trực tiếp. ABTRACTS INVESTIGATION OF FACTORS RELATED TO DIRECT COMPRESSIBILITY OF LACTOSE AND MICROCRYSTALLINE CELLULOSE Tran Vu Long, Le Nguyen Nguyet Minh, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 50 - 57 Introduction: In this study, the effect of some factors related to direct compressibility of lactose (TL80) and microcrystalline cellulose (M102) with five different APIs was investigated to find out the potential formulas. Methods: Assessing flowability of materials blended with aerosil to select appropriate ratio. The ratios of TL80, M102, glidants, lubricants and binders were investigated to select suitable ingredients for the basic formula. The loading ability of the basic formula with 5 APIs was also evaluated to find out potential formulas for each API. The potential formulas were then produced in usage doses for a tablet, with 3000 tablets scale and evaluated according to pharmacopoeias’ general notices and monographs. Results: This study indicates that suitable ratios of aerosil for the flowability of TL80, M102, paracetamol, amodiaquine hydrochloride, metformin hydrochloride, carvedilol, chlorpheniramine maleate are 0.2%; 0.5%; 0.5%; 0.25%; 1.0%; 1.0% and 0.1% respectively. With TL80/M102 (3:1), the basic formula consists of TL80/M102 (94%); PVP (5.0%); aerosil (0.25%); magie stearat (0.75%). The loading ratios in the basic formula * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 51 of 5 APIs above are < 30%, 30%, 30%, 10% and 20% correspondingly. Among them, three potential formulas CT2, CT17 and CT18 which were loaded 30% amodiaquin, 10% carveldilol and 20% chlorpheniramine respectively, after adjusted usage doses for a tablet, were produced and evaluated. All products complied with the standards of quality prescribed in pharmacopoeias. Conclusion: The ingredients and loading ability of the basic formula with 5 APIs were determined for direct compression method. Three potential formulas containing amodiaquin, carvedilol, chlorpheniramine were found. Then, they were produced successfully. Keywords: Lactose, microcrystalline cellulose, direct compression. ĐẶT VẤN ĐỀ Lactose và cellulose vi tinh thể là hai tá dược sử dụng khá phổ biến trong công thức sản xuất viên nén bằng phương pháp dập trực tiếp và xát hạt. Với phương pháp dập trực tiếp, lactose và cellulose vi tinh thể dập thẳng là hai tá dược được ưu tiên lựa chọn vì tính kinh tế và thông dụng. Bên cạnh những ưu điểm, khả năng áp dụng của hai tá dược này trong phương pháp dập trực tiếp bị giới hạn bởi một số yếu tố như độ chảy của khối bột (dược chất và tá dược có tính cố kết rất cao); viên khó đạt độ đồng đều khối lượng (các tá dược dập trực tiếp có kích thước lớn và dễ phân ly trong quá trình trộn); khả năng chịu nén kém của khối bột, sự giảm độ cứng và độ hòa tan của viên do sử dụng nhiều tá dược trơn bóng (đặc biệt khi phối hợp với những dược chất kỵ nước)(1,2). Mục tiêu của đề tài là khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình dập trực tiếp với lactose và cellulose vi tinh thể làm cơ sở xây dựng công thức dập viên nén trực tiếp đạt các chỉ tiêu theo quy định của Dược Điển. Từ đó tiến hành bào chế trên cỡ lô 3000 viên các công thức chứa dược chất tiềm năng. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Nguyên liệu Lactose dập trực tiếp (tablettose 80 - TL80), cellulose vi tinh thể dập trực tiếp (comprecel M102 - M102), colloidal silicon dioxyd (aerosil 200 - AE), paracetamol (Para), metformin hydroclorid (Met), amodiaquin hydroclorid (AQ), carvedilol (Car), clorpheniramin maleat (CM), magie stearat, polyvinyl pyrrolidon (PVP). Các trang thiết bị Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27 (Ấn Độ), máy thử độ hòa tan Pharmatest PTWS3C (Đức), máy quang phổ Shimadzu UV-1601 PC (Nhật), máy đo độ chảy cốm ERWEKA Type GT- L (Đức) và các thiết bị cần thiết khác. Phương pháp Khảo sát ảnh hưởng của AE lên độ chảy của TL80, M120 và năm dược chất khảo sát AE được thêm vào dược chất và tá dược theo các tỷ lệ khác nhau. Độ chảy của các bột được đánh giá thông qua các thông số: tỷ trọng bột, chỉ số nén, tỷ số Hausner, góc nghỉ và tốc độ chảy được đo bằng thiết bị phù hợp. Khảo sát tỷ lệ các tá dược dập thẳng làm cơ sở cho công thức dập viên trực tiếp Hỗn hợp TL80/M102 ở nhiều tỷ lệ khác nhau được đánh giá độ chảy, khả năng dập viên chọn ra tỷ lệ thích hợp. Từ tỷ lệ này, khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính, trơn bóng lên quá trình dập viên nhằm chọn ra công thức cơ bản có tiềm năng. Các công thức nghiên cứu được dập viên bằng phương pháp dập trực tiếp, điều chỉnh đạt độ cứng từ 40 – 60 N. Khảo sát tỷ lệ loading (tỷ lệ tải) dược chất với tỷ lệ tá dược dập thẳng đã chọn Khảo sát tỷ lệ loading năm dược chất khảo sát từ công thức cơ bản, đánh giá tính chất viên, chọn công thức có tiềm năng và tiến hành bào chế cỡ lô khoảng 3000 viên. Đánh giá viên dập ra trên cơ sở các chỉ tiêu về cảm quan, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng, định lượng, độ hòa tan. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 52 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Độ chảy và ảnh hưởng của AE lên độ chảy của các khối bột Bảng 1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của aerosil lên độ chảy của TL80 và M102 (n = 3) Tỉ lệ AE (%) TL80 M102 Góc nghỉ (°) Chỉ số nén (%) Tỷ số Hausner Tốc độ chảy (g/giây) Thời gian chảy (s) Góc nghỉ (°) Chỉ số nén (%) Tỷ số Hausner Tốc độ chảy (g/giây) Thời gian chảy (s) 0 48,74 17,24 1,208 0 ∞ 44,60 27,91 1,387 0 ∞ 0.05 37,23 11,85 1,134 9,26 5,4 43,83 25,61 1,344 0 ∞ 0,1 35,37 10,38 1,116 9,43 5,3 41,99 22,56 1,291 0 ∞ 0,25 34,21 10,25 1,114 8,77 5,7 41,35 22,23 1,286 2,7 18,4 0,5 34,45 10,47 1,117 8,58 5,83 40,03 20,94 1,265 2,93 16,97 0,75 34,99 10,93 1,123 8,52 5,87 41,02 22,67 1,293 2,4 20,97 1 35,37 10,39 1,116 8,38 5,97 41,35 23,18 1,302 2,36 21,24 2 - - - - - 40,70 23,22 1,302 2,03 24,63 5 - - - - - 40,70 23,16 1,301 1,45 34 (∞) không chảy được Kết quả từ Bàng 1 cho thấy tỷ lệ AE thích hợp cho TL80 là 0,1 – 0,25%, cho M102 là 0,5%. Bảng 2. Kết quả khảo sát độ chảy và ảnh hưởng của AE lên độ chảy 5 dược chất (n = 3) Tỷ lệ AE (%) Góc nghỉ (°) Chỉ số nén (%) Tỷ số Hausner Para AQ Met Car CM Para AQ Met Car CM Para AQ Met Car CM 0 > 60 54,46 > 60 57,99 43,23 42,46 32,47 - 39,79 15,36 1,738 1,48 - 1,661 1,181 0,1 45 46,67 > 60 57,99 34,61 32,01 25,71 - 39,79 9,66 1,471 1,35 - 1,661 1,107 0,25 42,61 46,12 > 60 57,99 34,22 28,86 23,88 - 39,79 10,25 1,406 1,31 - 1,661 1,114 0,5 42,3 46,12 41,02 57 34,99 26,76 24,91 16,38 39,08 10,67 1,365 1,33 1,196 1,642 1,119 0,75 3,83 46,12 34,6 54,85 34,99 27,42 25,09 13,98 38,89 11,69 1,378 1,34 1,162 1,636 1,132 1 43,83 46,67 34,22 54,46 25,77 25 12,22 36,15 1,347 1,33 1,139 1,566 1,25 55,22 37,43 1,598 (-) Kết quả khó xác định. Các hỗn hợp bột đều không thể đo tốc độ chảy và thời gian chảy. Khoảng tỉ lệ (%) AE thích hợp cho các dược chất Paracetamol (0,25 – 0,5), Amodiaquin (0,1 – 0,5), Metformin (0,5 – 1), Carvedilol (0,75 – 1), Clorpheniramin (0,1 – 0,5). Nhìn chung tỷ lệ AE cho các bột khảo sát từ 0,25% - 0,5% là hợp lý. Trên tỷ lệ này, bột có thể chảy tốt hoặc không tốt và khả năng dập viên với phương pháp dập trực tiếp sẽ khó. Xây dựng công thức cơ bản dập viên trực tiếp Bảng 3. Khảo sát độ chảy và đánh giá khả năng dập viên của hỗn hợp TL80/M102 Tỷ lệ TL80/M102 (%) 100/0 75/25 50/50 25/75 0/100 Góc nghỉ (°) (n = 3) 48,74 46,12 45,57 46,67 44,60 Chỉ số nén (%) (n = 3) 17,24 21,34 24,15 27,42 27,91 Tỷ số Hausner (n = 3) 1,208 1,271 1,318 1,378 1,387 Tốc độ chảy (n = 3) Tất cả các hỗn hợp đều không chảy được qua thiết bị đo độ chảy với phễu có đường kính 10 mm Thời gian chảy (n = 3) Kết quả dập viên Không ra viên Ra viên, dính chày Viên tốt hơn, vẫn dính chày Tốt Tốt Cảm quan - - xém cạnh xém cạnh xém cạnh Độ mài mòn (%) (n = 3) - - 0,19 0,15 0,16 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 53 Tỷ lệ TL80/M102 (%) 100/0 75/25 50/50 25/75 0/100 Độ rã (s) (n = 6) - - < 15 < 15 < 15 Bề dày (mm) (n = 6) - - 5,5 6,0 6,5 Quá trình dập viên với hỗn hợp TL80/M102 thuận lợi hơn khi tỷ lệ M102 tăng cao. Mặt khác, M102 có giá thành cao, nên việc phối hợp với TL80 sẽ giúp giảm giá thành sản phẩm(3,6). Các viên dập ra bị xém cạnh. TL80/M102 (75:25) cho thấy có thể dập viên, hình thức cân đối, nên được nghiên cứu tiếp bằng cách thêm tá dược trơn bóng (aerosil và magie stearat) để cải thiện độ chảy, chống xém cạnh, dính chày. Hỗn hợp C, E có khả năng dập viên tốt và viên không bị xém cạnh, đứt chỏm nên được lựa chọn. Tuy nhiên, viên dập ra không đạt yêu cầu về độ mài mòn chủ yếu là do thiếu tá dược dính. PVP là tá dược dính phổ biến, được thêm vào để khắc phục tình trạng này. Bảng 4. Ảnh hưởng của aerosil và magie stearat lên khả năng dập viên của hỗn hợp TL80/M102 (75:25) Hỗn hợp Tỷ lệ AE (%) Tỷ lệ magie stearat (%) Hình thức viên sau dập A 0,25 0,25 viên xém cạnh (++) B 0,25 0,5 viên xém cạnh (+) C 0,25 0,75 viên tốt D 0,25 1 viên đứt chỏm E 0,5 1 viên tốt Bảng 5. Ảnh hưởng của PVP lên khả năng dập viên của hỗn hợp TL80/M102 (75:25) Tỷ lệ AE (%) Tỷ lệ magie stearat (%) Tỷ lệ PVP (%) Độ mài mòn (%) (n = 3) Độ rã (phút) (n = 6) 0,25 0,75 2 Đứt chỏm (+++) 3,88 ± 2,09 0,25 0,75 3 Đứt chỏm (++) 4,40 ± 1,72 0,25 0,75 4 Đứt chỏm (+) 3,92 ± 1,24 0,25 0,75 5 0,27% đạt 3,68 ± 1,82 0,5 1 2 Đứt chỏm (+++) 4,27 ± 1,69 0,5 1 3 Đứt chỏm (++) 4,48 ± 1,13 0,5 1 4 Đứt chỏm (++) 4,50 ± 1,66 0,5 1 5 Đứt chỏm (+) 4,61 ± 1,80 Tỷ lệ PVP tối ưu theo lý thuyết là 2 – 5%. Tỷ lệ PVP tăng, khả năng đứt chỏm giảm. Kết quả cho thấy chỉ với tỷ tệ PVP 5% thì viên mới đạt các chỉ tiêu đánh giá. Tỉ lệ AE cao (0,5%) sẽ ảnh hưởng đến quá trình dập viên, do sự che phủ làm giảm độ nén và mất tác dụng của tá dược dính. Như vậy chỉ có thể dập các viên đạt yêu cầu về mặt vật lý với hỗn hợp tá dược dập thẳng TL80/M102 (75:25) có công thức cơ bản với thành phần như sau: TL80/M102 (94%), PVP (5%), AE (0,25%) và Magie stearate (0,75%). Kết quả khảo sát tỷ lệ loading của dược chất trong công thức Theo nhiều tài liệu 30% là tỷ lệ giới hạn loading của dược chất trong một công thức dập trực tiếp(3). Do đó, các dược chất được khảo sát ở mức tỷ lệ 30% (thay thế 30% hỗn hợp tá dược dập thẳng TL80/M102 (75:25)) và giảm dần đến khi xác định được mức giới hạn tỷ lệ dược chất trong công thức. Bảng 6. Kết quả khảo sát và đánh giá tính chất viên của công thức cơ bản loading 30% dược chất Chỉ tiêu CT1* CT2 CT3 CT4 CT5 Góc nghỉ (°) (n = 3) 38,66 37,95 35,75 46,67 37,23 Chỉ số nén (%) (n = 3) 19,88 20,06 14,14 28,82 20,69 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 54 Chỉ tiêu CT1* CT2 CT3 CT4 CT5 Tỷ số Hausner (n = 3) 1,248 1,251 1,165 1,405 1,261 Thời gian chảy (s) (n = 3) 13,40 14,25 7,05 ∞ 6,6 Độ mài mòn (%) (n = 3) - 0,49 VĐC - VĐC Độ rã (phút) (n = 6) - 7,27 ± 1,13 6,61 ± 1,25 - 6,13 ± 2,40 Độ cứng (N) (n = 20) - 39,6 ± 3,78 52,45 ± 6,21 - 52,25 ± 6,15 KLTB (mg) (n = 20) - 293,3 ± 1,87 298,61 ± 2,24 - 301,53 ± 2,19 *CT1: Paracetamol, CT2: Amodiaquin; CT3: Metformin; CT4: Carvedilol; CT5: Clorpheniramin maleat (∞) không chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm; (KLTB) khối lượng trung bình Kết quả từ Bảng 6 cho thấy chỉ có CT2 (Amodiaquin.HCl) dập được viên đạt các chỉ tiêu đánh giá. Đối với các dược chất khác, không dập được viên (viên không đạt được độ cứng 40 N) hoặc viên bị đứt chỏm trong lúc thử độ mài mòn có thể là do tỷ lệ AE hoặc tỷ lệ loading dược chất trong công thức quá cao ảnh hưởng đến tính chịu nén của hỗn hợp bột. Tỷ lệ AE cao bao phủ quá dày lên bề mặt các tiểu phân và làm ảnh hưởng xấu đến sự liên kết(4,5) khó dập viên. Do đó có thể cải thiện bằng cách giảm, thay đổi tỷ lệ AE, thay đổi cách thức phối hợp tá dược trơn (trộn một giai đoạn hay trộn hai giai đoạn) hoặc giảm tỷ lệ loading dược chất. Bảng 7. Công thức cải thiện với tỷ lệ dược chất 30% Thành phần Tỷ lệ (%) CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 Para 30 AQ 30 Met 30 30 30 Car 30 CM 30 30 TL80/M102 (75:25) 63,93 64,03 64,13 63,78 64 64 64 63,78 PVP 5 5 5 5 5 5 5 5 AE 0,15a + 0,17b 0,06a + 0,16b 0,12 0,3a + 0,17b 0,15 + 0,1 0,2a + 0,05 0,03a + 0,22 0,03a + 0,09 Magie stearat 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 a : tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho dược chất b : tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho hỗn hợp tá dược dập thẳng Bảng 8. Kết quả khảo sát độ chảy và đánh giá tính chất viên Công thức CT6 CT7 CT8 CT9 CT10 CT11 CT12 CT13 Góc nghỉ (°) (n = 3) 37,95 37,95 37,23 37,23 36,50 46,67 37,23 37,23 Chỉ số nén (%) (n = 3) 17,58 19,38 14,85 14,91 15,91 27,50 12,94 15,66 Tỷ số Hausner (n = 3) 1,213 1,240 1,174 1,175 1,189 1,379 1,149 1,186 Thời gian chảy (s) (n = 3) 12,95 13,85 7,1 9,1 7,9 ∞ 7,1 7,3 Độ mài mòn (%) (n = 3) _ VĐC 0,21 VĐC 0,23 _ VĐC VĐC Độ rã (phút) (n = 6) _ 4,67 ± 2,15 6,33 ± 0,57 4,91 ± 0,73 6,47 ± 1,06 _ 6,98 ± 1,26 5,83 ± 1,71 Độ cứng (N) (n = 20) _ 51,55 ± 5,38 74,5 ± 3,70 47,2 ± 3,09 61,65 ± 5,49 _ 51,7 ± 9,01 44,30 ± 3,51 KLTB (mg) (n = 20) _ 292,8 ± 2,13 297,5 ± 1,39 299,96 ± 1,65 296,2 ± 1,62 _ 303,2 ± 2,78 302,7 ± 1,42 (∞) không chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm ; (KLTB) khối lượng trung bình Kết quả từ Bảng 7 và 8 cho thấy: Paracetamol (CT6): đạt độ chảy khá tốt nhưng viên dập ra rất dễ đứt chỏm hay tách lớp. Chế Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 55 phẩm bình thường của paracetamol có hàm lượng cao từ 325 - 650 mg nên nếu giảm tỷ lệ loading paracetamol xuống thì không thể điều chế viên đủ liều bằng phương pháp dập thẳng. Amodiaquin hydroclorid (CT7): có cải thiện độ chảy so với CT2 (do trộn hai giai đoạn) nhưng viên không đạt độ bền cơ học. Các thử nghiệm giảm tỷ lệ AE cũng không cải thiện. CT2 cho thấy có tiềm năng để bào chế viên chứa amodiaquin hydroclorid 200 mg (tương đương 153 mg amodiaquin base) sẽ được nghiên cứu tiếp. Metformin hydroclorid (CT8, CT9, CT10): Việc thay đổi thành phần tỉ lệ, phối hợp tá dược trơn bóng có cải thiện tuy nhiên viên không đạt độ bền cơ học. Tương tự như paracetamol, metformin có liều lượng sử dụng cao nên khó điều chế chế phẩm. Carvedilol (CT11): Carvedilol có những tính chất đặc biệt khác các dược chất đã nghiên cứu như tỷ trọng khối rất thấp (0,153 g/cm3), vì vậy cần một độ bao phủ AE lớn hơn. Mặt khác, carvedilol có độ chảy rất kém (α: 57,99°; CI: 37,99%) và cũng không cải thiện nhiều mặc dù đã thêm AE (α: 54,46°; CI: 36,15%) như khảo sát. Do đó, không áp dụng cách giảm tỷ lệ AE xuống mức thấp hơn tỷ lệ tốt nhất như đối với các dược chất ở trên. CT11 chưa dập viên được do tỷ trọng quá nhẹ của dược chất, cần nghiên cứu giảm tỷ lệ loading. Clorpheniramin maleat (CT12, CT13): Kết quả dập viên của CT12, CT13 vẫn chưa đạt yêu cầu. Việc giảm hoặc thay đổi cách phối hợp không mang lại hiệu quả. Cần giảm tỷ lệ loading. Bảng 9. Công thức cải thiện giảm tỷ lệ loading dược chất Thành phần Tỷ lệ (%) CT14 CT15 CT16 CT17 CT18 CT19 CT20 Car 20 20 10 10 CM 20 20 20 TL80/M102 (75:25) 73,95 73,95 84 84 74 74 74,13 PVP 5 5 5 5 5 5 5 AE 0,25 0,2a + 0,05 0,25 0,1 + 0,15 0,25 0,02a + 0,23 0,02a +0,1 Magie stearat 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 a : tương ứng tỷ lệ thích hợp AE cho dược chất Bảng 10. Kết quả khảo sát độ chảy và đánh giá tính chất viên CT14 CT15 CT16 CT17 CT18 CT19 CT20 Góc nghỉ (°) (n = 3) 42,61 44,42 38,66 37,95 37,23 36,50 37,23 Chỉ số nén (%) (n = 3) 26,92 24,67 21,11 17,28 18,06 16,78 16,78 Tỷ số Hausner (n = 3) 1,368 1,327 1,268 1,209 1,220 1,202 1,202 Thời gian chảy (s) (n = 3) ∞ ∞ 17,9 15,5 6,1 7,5 6,1 Độ mài mòn (%) (n = 3) _ _ 0,30 0,33 0,39 VĐC VĐC Độ rã (phút) (n = 6) _ _ 1,04 ± 0,27 0,87 ± 0,19 2,57 ± 0,81 2,6 ±1,21 2,35 ± 1,09 Độ cứng (N) (n = 20) _ _ 45,85 ± 2,64 45,75 ± 2,76 46,50 ± 2,67 48,20 ± 3,00 36,90 ± 3,13 KLTB (mg) (n = 20) _ _ 298,0 ± 2,17 302,1 ± 2,85 302,9 ± 2,48 299,9 ±1,69 298,9 ± 2,15 (∞) không chảy được; (–) viên có độ cứng < 40 N; (VĐC) viên đứt chỏm; (KLTB) khối lượng trung bình Các kết quả từ Bảng 9 và 10 cho thấy: Carvedilol (CT14, CT15, CT16, CT17): CT14, CT15 với tỷ lệ loading 20% carvedilol không dập viên được. CT16, CT17 với tỷ lệ loading 10% carvedilol cho thấy có thể dập viên tốt. Không có sự khác biệt về tính chất viên giữa trộn một hay hai giai đoạn. Tuy nhiên với carvedilol, một dược chất có tỷ trọng nhỏ, dễ vón, việc trộn hai giai đoạn tạo điều kiện cho dược chất ít bị vón, dễ trộn đều với tá dược khác trong công thức. CT17 cho thấy có tiềm năng bào chế viên chứa 25 mg carvedilol. Clorpheniramin maleat (CT18, CT19, CT20): CT18 cho thấy viên dập tốt, cho viên đạt tất cả các chỉ tiêu đánh giá. So với CT19 và CT20 là hai công thức trộn AE hai giai đoạn, viên dập ra Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 56 tốt nhưng bị đứt chỏm khi thử độ mài mòn. Điều này cho thấy AE đã che phủ các tinh thể clorpheniramin maleat nên làm giảm tính chịu nén, tính dính do đó dễ gây đứt chỏm. CT18 cho thấy có tiềm năng bào chế viên nén chứa 4 mg clorpheniramin maleat. Với carvedilol, chế phẩm thông thường có hàm lượng cao nhất là 25 mg nên với tỷ lệ loading 10% viên dập ra nặng khoảng 250 mg. Khối lượng này có thể chấp nhận nên CT17 sẽ được tiến hành bào chế ở quy mô lớn hơn. Với clorpheniramin maleat, chế phẩm thông thường chứa 4 mg hoạt chất, nên với tỷ lệ loading 20% viên dập ra nặng khoảng 20 mg. Khối
Tài liệu liên quan