Khảo sát tình trạng tái phát thần kinh trung ương trên bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em điều trị bằng phác đồ fralle 2000

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  252 KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG TÁI PHÁT THẦN KINH TRUNG ƯƠNG   TRÊN BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM ĐIỀU TRỊ   BẰNG PHÁC ĐỒ FRALLE 2000  Trương Thị Minh Khang*, Huỳnh Nghĩa**  TÓM TẮT  Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát tình trạng tái phát thần kinh trung ương (TKTƯ) trên bạch cầu cấp dòng  lympho (BCCDL) trẻ em điều trị bằng phác đồ fralle 2000.  Phương pháp nghiên cứu: cắt dọc, hồi cứu, mô tả hàng loạt ca.  Kết quả: từ tháng 01/2006 đến tháng 12/2011 có 316 bệnh nhân được chẩn đoán BCCDL đạt lui bệnh hoàn  toàn sau tấn công với phác đồ FRALLE 2000. Thời gian tái phát trung bình là 15,13±1,99 tháng . Tỷ lệ tái phát  TKTƯ là 11% trong đó tái phát đơn thuần 74,3%, phối hợp tủy 25,7%. Đến kết thúc nghiên cứu 17,2% trường  hợp chuyển từ dạng tái phát TKTƯ đơn thuần sang dạng tái phát phối hợp tủy. Sau tái phát TKTƯ bệnh nhân  được điều trị theo các phác đồ COOPRALL 97, COOPRALL 2005. Một số bệnh nhân tiếp tục phác đồ FRALLE  2000 sau khi sạch blast trong DNT. Thời gian sống toàn thể sau tái phát (OS2) là 14,58±2,7 tháng. Tỷ lệ tử vong  sau tái phát TKTƯ của BCCDL là 60%.    Kết luận: việc điều trị tái phát TKTƯ của BCCDL vẫn chưa chuẩn mực lắm. Đây là thách thức rất lớn với  các bác sĩ Huyết học lâm sàng.  Từ khóa: Tái phát TKTU của BCCDL, Tái phát TKTU phối hợp BCCDL  ABSTRACT  SURVEY THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM RELAPSE OF FRALLE 2000 PROTOCOL   IN TREATMENT OF CHILDHOOD ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA  Truong Thi Minh Khang, Huynh Nghia * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 5 ‐ 2013: 259 ‐ 264  Objective:  To  investigate  the  central  nervous  system  relapse  of  Fralle  2000  protocol  in  treatment  of  childhood ALL   Method: retrospective case series.  Results:  From  January  2006  to December  2011,  at  the  Blood  Transfusion  and Hematology Hospital,  among  316  children  who  were  diagnosed  acute  Lymphoblastic  Leukemia  and  they  achieved  the  complete  remission after induction therapy of Fralle 2000 protocol. The average recurrence time is 15.13±1.99 months.The  central nervous system (CNS) relapse rate is 11%, in there the isolate relapse is 74,3% and combined marrow is  25,7%. In the end of study, 17,2% of cases transferred from isolate CNS relapse to CNS combined marrow. After  CNS recurrence, the children were been treated by COOPRALL 97 & COOPRALL 2005 protocol. Some of them  were been using FRALL 2000 protocol after blast in craniospinal fluid was negative. The overall survival after  recurrence is 14,58±2,7 months and the death rate is 60% .  Conclusion: The treatment of CNS relapse of acute leukemia lymphoma line is still complex issues.  This is a huge challenge for physicians clinical hematology.  Key words: CNS Replapse ALL, CNS combined Relapse ALL  * Đại học Y Khoa Cần Thơ  ** Đại học Y Dược TPHCM  Tác giả liên lạc: TS. BS. Huỳnh Nghĩa   ĐT: 0918 449 119   Email: nghiahoa@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  253 ĐẶT VẤN ĐỀ  Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh  lý ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm 75%  các bệnh ung  thư máu. Năm 1965, dưới 1%  trẻ  em mắc bệnh có hy vọng được sống sót lâu dài.  Ngày nay trẻ em mắc bệnh được chữa khỏi với  tỷ lệ sống không sự cố (EFS) sau 5 năm từ 75% ‐  83%. Bên cạnh những thành công vượt bậc trong  điều  trị, khoảng 25%  ‐ 30% bệnh nhân BCCDL  tái phát  sau  hóa  trị  liệu. Tủy  xương  là  nơi  tái  phát thường gặp nhất, sau đó là thần kinh trung  ương,  tinh  hoàn  và  các  vị  trí  khác  như: mắt,  buồng trứng, da. Tái phát có thể đơn độc hay  phối hợp nhiều vị  trí. Những báo cáo gần  đây  cho thấy tỷ lệ tái phát tủy đơn thuần <20%, thần  kinh  trung  ương  (TKTƯ)  khoảng  6%,  2%  cho  tinh hoàn,  tái phát nhiều vị  trí khoảng 4%. Tái  phát sau điều  trị  là  tiên  lượng  rất nặng nề cho  bệnh nhân. Từ  tháng 6/2003 phác  đồ FRALLE‐ 2000 được đưa vào áp dụng đã phối hợp nhiều  loại  thuốc  khác nhau  cho  từng nhóm nguy  cơ  cũng như điều  trị dự phòng  tổn  thương TKTƯ  bằng xạ  trị và  tiêm kênh  tủy phối hợp 3  thuốc  ngay từ đầu đã đưa thời gian sống toàn thể (OS)  và thời gian sống không bệnh (DFS) sau 5 năm  là  87,5%  và  80%,  dần  đạt  đến mục  đích  chữa  khỏi bệnh. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có  báo cáo nào đề cập một cách rõ ràng về tỷ lệ tái  phát TKTƯ sau lui bệnh bằng phác đồ FRALLE‐ 2000 và mối tương quan giữa khả năng tái phát  TKTƯ  với  các  phân  nhóm  nguy  cơ  nên  vậy  chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo  sát tình trạng tái phát thần kinh trung ương trên  bệnh bạch cầu cấp dòng  lympho ở  trẻ em điều  trị với phác đồ FRALLE‐2000.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Thiết kế nghiên cứu  Cắt dọc, hồi cứu, mô tả hàng loạt ca  Đối tượng nghiên cứu  Tiêu chí đưa vào  ‐ Từ 0 đến 15 tuổi  ‐  Nhập  viện  khoa  LS  Nhi_BV.  TMHH  TPHCM từ 2006 đến 2011  ‐ Bệnh mới chẩn  đoán BCCDL, không xâm  lấn TKTƯ trước điều trị  ‐ Điều trị phác đồ FRALLE 2000 theo nhóm  nguy cơ  ‐ Đạt lui bệnh sau tấn công  Tiêu chuẩn loại trừ  Không đủ tiêu chuẩn chọn bệnh  Bệnh án không đầy đủ, rõ ràng  Bỏ điều trị, không tái khám định kỳ  Có tổn thương cơ quan, chống chỉ định hóa  trị.  Một số định nghĩa và tiêu chuẩn đánh giá  Thời gian tái phát:  ‐ Tái phát TKTƯ rất sớm: tái phát<18 tháng  sau chẩn đoán xác định.  ‐ Tái phát TKTƯ sớm: thời gian tái phát từ  18 đến <36 tháng sau chẩn đoán xác định.  ‐ Tái phát TKTƯ muộn: thời gian tái phát ≥  36 tháng từ lúc chẩn đoán xác định.  * Phân loại tái phát theo vị trí: theo tác giả  Baruchel, BCCDL  tái phát được phân  thành 3  nhóm(4):  ‐  Tái  phát  tủy  đơn  thuần:  khi  blast  tủy  xương >25% và không có bằng chứng tái phát  ngoài tủy.  ‐ Tái phát  tủy phối hơp:  được  chẩn  đoán  khi blast tủy>5% và có bằng chứng về sự xâm  lấn ngoài tủy (TKTƯ, tinh hoàn, thận)  ‐ Tái phát  ngoài  tủy  đơn  thuần:  khi  blast  tủy xương<5% và có bằng chứng rõ ràng về sự  xâm lấn ngoài tủy (TKTƯ, tinh hoàn, thận,).  * Đánh giá hiệu quả điều trị: thời gian sống  tòan thể (OS), tỷ lệ tử vong  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  254 Phương pháp tiến hành  Sơ đồ thực hiện nghiên cứu  KẾT QUẢ  Tổng số bệnh nhân (BN) thỏa các tiêu chuẩn  chọn mẫu để đưa vào nghiên cứu là 316. Trong  đó có 35 trường hợp tái phát TKTƯ.  Tỷ lệ và thời gian tái phát TKTƯ  Tỷ lệ tái phát  Sau lui bệnh hoàn toàn ở giai đoạn tấn công  của  phác  đồ  FRALLE  2000  thì  80,4%  (254BN)  không  tái  phát  đến  khi  kết  thúc  nghiên  cứu.  8,6% (27BN) tái phát tủy đơn thuần. 11% (35BN)  tái phát TKTƯ,  trong  đó  8,2%  (26BN)  tái  phát  đơn  thuần  và  2,8%  (9BN)  tái phát TKTƯ phối  hợp  Kiểu tái phát TKTƯ  Tại  thời điểm  tái phát TKTƯ, 74,3%  (26BN)  tái  phát  TKTƯ  đơn  thuần  và  25,7%  (9BN)  tái  phát TKTƯ phối  hợp  tủy. Tuy  nhiên  đến  thời  điểm  kết  thúc  nghiên  cứu  17,  2%  trường  hợp  (6BN) chuyển từ dạng tái phát TKTƯ đơn thuần  sang dạng tái phát TKTƯ phối hợp tủy nên tỷ lệ  tái phát TKTƯ đơn  thuần  đến kết  thúc nghiên  cứu chỉ còn 57,1% (20BN).  Tỷ lệ, thời gian tái phát sau đạt lui bệnh Hiệu quả điều trị tái phát TKTƯ Nhóm nghiên cứu TKTƯ đơn thuần TKTƯ phối hợp Tủy đơn thuần Loại khỏi nhóm nghiên cứu Tái phát Ổn định không tái phát Theo dõi sau điều trị Đạt lui bệnh hoàn toàn sau tấn công BCCDL mới chẩn đoán + không xâm lấn TKTƯ lúc chẩn đoán + điều trị FRALLE 2000 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  255 Thời gian tái phát TKTƯ (n=35)  Thời  gian  tái  phát  trung  bình  của  nhóm  nghiên  cứu  là 15,13±1,99  tháng. Trong  đó,  thời  gian tái phát thấp nhất là 3 tháng và cao nhất là  57,5 tháng. Theo phân loại CCG(40) về thời gian  tái phát sau điều trị của BCCDL được chia thành  3 loại: tái phát rất sớm, sớm và muộn.  Bảng 1: Thời gian tái phát TKTƯ theo phân loại CCG  n (%) Thời gian tái phát TKTƯ Tổng Rất sớm Sớm Muộn 25 (71,4%) 9 (25,71%) 1 (2,89%) 35 (100%) Bệnh nhân BCCDL  tái phát TKTƯ  rất  sớm  (25/35 ca=71,4%), tái phát sớm (9/35 ca=25,71%),  tái phát muộn (1/35 ca=2,89%). Như vậy đại đa  số bệnh nhân BCCDL  có  tái phát TKTƯ  sẽ  tái  phát rất sớm.  Kết  quả  điều  trị  tái  phát  TKTƯ  trên  BCCDL ở trẻ em  Hiệu quả của điều trị tác động trực tiếp lên hệ  TKTƯ bằng 5 mũi tiêm kênh tủy cách ngày  Sau  5 mũi  tiêm kênh  tủy  cách ngày  (IT  5);  97,1% (34BN) không còn sự hiện diện của blast  trong dịch não  tủy. Chỉ 2,9%  (1BN) còn  lại vẫn  còn blast trong DNT, trường hợp này bệnh nhân  tử vong sau tái phát vì biến chứng ở TKTƯ   Các phương pháp điều trị tái phát TKTƯ của  BCCDL  Sau  tái phát TKTƯ  thì 14,3%  (5BN) chuyển  sang điều trị tái phát bằng phác đồ COOPRALL  97;  11,43%  (4  BN)  tham  gia  vào  phác  đồ  COOPRALL 2005. 45,7% (16BN) sẽ tiếp tục phác  đồ FRALLE 2000  sau khi  sạch blast/DNT bằng  phương pháp  tiêm kênh  tủy  5 mũi  cách ngày.  Còn lại 28,57% (10 BN) điều trị cầm chừng và tử  vong sau đó.  Tỷ lệ tử vong sau điều trị tái phát TKTƯ của BCCDL  Bảng 2: Tỷ lệ tử vong sau điều trị tái phát  Phương pháp điều trị sau tái phát Diễn tiến sau điều trị tái phát Tổng Lui bệnh đến kết thúc nghiên cứu n=14 Tử vong n=21 COOPRALL 97 (n=5) 3 (60%) 2 (40%) 5 (100%) COOPRALL 2005 (n=4) 3 (75%) 1 (25%) 4 (100%) Tiếp tục phác đồ FRALLE 2000 (n=16) 8 (50%) 8 (50%) 16 (100%) Điều trị cầm chừng(n=10) 0 (0%) 10 (100%) 10 (100%) Tỷ lệ tử vong cao nhất ở nhóm điều trị cầm  chừng sau tái phát TKTƯ với 100% trường hợp.  Thời gian sống toàn thể sau điều trị tái phát  TKTƯ của BCCDL  Bảng 3: Tỷ lệ tử vong sau điều trị tái phát  Nhóm điều trị Thời gian (tháng) OS Tối thiểu Tối đa Nhóm tái phát chung 14,58±2,71 0,5 62,65 COOPRALL 97 12,80±5,59 1 32 COOPRALL 2005 15,69±5,41 3 26 Tiếp tục FRALLE 2000 22,33±4,70 3,25 62,25 Cầm chừng 2,60±0,62 0,5 7,0 OS  trung bình của bệnh nhân sau  tái phát  là 14,58 ± 2,71 tháng. Cao nhất là nhóm tiếp tục  phác đồ FRALLE 2000 với 22,33±4,70 tháng và  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  256 thấp  nhất  là  nhóm  điều  trị  cầm  chừng  2,60±0,62 tháng.  BÀN LUẬN  Tỷ lệ và thời gian tái phát TKTƯ  Tỷ lệ tái phát TKTƯ (n=316)  Tỷ lệ tái phát TKTƯ trong nghiên cứu chiếm  11% (35BN), cao hơn các nghiên cứu khác trong  và ngoài nước. Theo tác giả Võ Thị Thanh Trúc  5,1%  trường hợp  tái phát TKTƯ;  tỷ  lệ này  lần  lượt  là  4%  và  8,5%  trong  nghiên  cứu  của  Möricke A và CCG(12,9). Sự khác biệt này có lẽ là  do cỡ mẫu nghiên cứu khác nhau. Mặc dù tỷ lệ  tái phát TKTƯ  trong nghiên cứu của chúng  tôi  cao hơn so với các nghiên cứu khác  trong hiện  tại, nhưng so sánh với các nghiên cứu trước đây  khi  chưa  áp  dụng  các  biện  pháp  điều  trị  dự  phòng TKTƯ thì hơn 50% bệnh nhân sẽ tái phát  TKTƯ sau những phác đồ hóa trị liệu kết hợp(7)7,  tỷ  lệ  tái  phát  của  chúng  tôi  vẫn  thấp  hơn  rất  nhiều. Chứng  tỏ hiệu quả cao của việc điều  trị  dự phòng tái phát TKTƯ bằng tiêm kênh tủy 3  thuốc phối hợp.  Kiểu tái phát TKTƯ (n=35)  Tại thời điểm tái phát TKTƯ, nhóm tái phát  đơn  thuần  chiếm  ưu  thế với 74,3%  (26BN)  cao  hơn nhóm  tái phát TKTƯ phối hợp  tủy  25,7%  (9BN).  Tỷ  lệ  gần  như  tương  đương  giữa  2  nghiên  cứu  của  Arya  LS  và  CCG  với  (87,5%  :12,5%)  và  (87,1%:12,9%)  (1). Với  tác  giả  Paul  S  Gaynon thì tái phát đơn thuần chiếm tỷ lệ thấp  hơn so với các nghiên cức còn lại (62,2%) (6). Tuy  nhiên, điểm chung của 4 nghiên cúu trên là tỷ lệ  tái phát TKTƯ đơn thuần luôn cao hơn kiểu tái  phát phối hợp tủy.  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  đến  thời  điểm  kết  thúc  nghiên  cứu  17,  2%  trường  hợp  (6BN) chuyển từ dạng tái phát TKTƯ đơn thuần  sang dạng tái phát TKTƯ phối hợp tủy nên tỷ lệ  tái phát TKTƯ đơn  thuần  đến kết  thúc nghiên  cứu chỉ còn 57,1%  (20BN) và  tái phát phối hợp  tủy  tăng  lên  42,9%  (15BN)  xấp  xỉ  1,3/1.  Sự  chuyển đổi từ tái phát TKTƯ đơn thuần sang tái  phát tủy hoặc tinh hoàn muộn có thể củng cố giả  thiết rằng tái phát TKTƯ hiếm khi là đơn thuần.  Tại  thời  điểm  tái phát TKTƯ  có  thể đã  có dấu  hiệu tái phát tại tủy nhưng xét nghiệm về hình  thái học tế bào của dịch não tủy nhạy hơn so với  chọc tủy hút nên tái phát tủy thường được phát  hiện chậm hơn so với TKTƯ. Ngày nay với sự  tiến  bộ  của  sinh  học  phân  tử,  đặc  biệt  là  xét  nghiệm tồn lưu tế bào ác tính MRD đã quan sát  được khoảng 80% bệnh nhân tái phát TKTƯ đơn  thuần có bằng chứng phân tử về việc xuất hiện  bệnh lý tại tủy(5).  Thời gian tái phát TKTƯ   Đại  đa  số  bệnh  nhân  BCCDL  có  tái  phát  TKTƯ sẽ tái phát rất sớm. Kết quả của chúng tôi  gần tương đương với nghiên cứu của T. Azarm  (83,3%  tái phát rất sớm và 16,7%  tái phát sớm)  nhưng có sự khác biệt rất lớn với nghiên cứu của  Julio  C.  Barredo(2,33).  Đa  số  bệnh  nhân  trong  nghiên  cứu  Julio  tái  phát muộn  hơn  (32%  tái  phát  18  tháng). Thời  gian tái phát cũng là một yếu tố tiên lượng quan  trọng  cho  khả  năng  sống  còn  của  bệnh  nhân  BCCDL  tái phát. Bệnh nhân  tái phát càng  sớm  thì tiên lượng càng xấu và ngược lại(8).  Kết  quả  điều  trị  tái  phát  TKTƯ  trên  BCCDL ở trẻ em  Hiệu quả của điều trị tác động trực tiếp lên hệ  TKTƯ bằng 5 mũi tiêm kênh tủy cách ngày  Sau  5 mũi  tiêm  kênh  tủy  cách  ngày  97,1%  trường hợp (34BN) không còn sự hiện diện của  tế bào blast  trong dịch não  tủy. Tỷ  lệ này gần  như  tương  đương với nghiên  cứu  của  Julio C.  Barredo  với  97,4%  và  100%  trong  nghiên  cứu  của Azarm. T(2,33). Điều này chứng  tỏ khả năng  ức chế, tiêu diệt tế bào ác tính trong dịch não tủy  của  việc  tiêm  kênh  tủy  3  loại  thuốc  (MTX,  hydrocortisone  và  cytarabine).  Tuy  nhiên  tiêm  kênh tủy 3  loại thuốc có giá trị trong việc ngăn  chặn  tái phát TKTƯ của BCCDL nhưng không  cải  thiện  được  thời  gian  sống  toàn  bộ  và  thời  gian  sống không bệnh  sau  tái phát,  tiêm kênh  tủy là yếu tố thuận lợi để đưa bệnh nhân vào các  phác  đồ  hóa  trị  liệu  sau  này(11). Nhưng  không  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  257 phải vì thế mà chúng ta phủ định hiệu quả của  tiêm kênh  tủy  3  thuốc. Trong những năm gần  đây với sự  tiến bộ vượt bậc của sinh học phân  tử, đặc biệt là xét nghiệm tồn lưu tế bào ác tính  MRD đã quan sát được khoảng 80% bệnh nhân  tái phát TKTƯ đơn  thuần có bằng chứng phân  tử về việc xuất hiện bệnh lý tại tủy. Do đó, điểm  bất lợi của tiêm kênh tủy 3 thuốc là làm chậm trễ  sự biểu hiện tái phát(7).  Các phương pháp điều trị tái phát TKTƯ của  BCCDL  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  sau  tái  phát  TKTƯ  tất  cả  bệnh  nhi  đều  được  tiêm  kênh  tủy 5 mũi cách ngày. Sau đó bệnh nhân  chuyển  sang  điều  trị  tái  phát  bằng  phác  đồ  COOPRALL  97,  COOPRALL  2005,  tiếp  tục  phác  đồ  FRALLE  2000  hoặc  điều  trị  cầm  chừng. Hiện nay, phác đồ chuẩn để điều trị tái  phát  TKTƯ  của  BCCDL  tại  BV.  TMHH  TPHCM  là  COOPRALL  97  và  COOPRALL  2005.  Tuy  nhiên  điều  đáng  chú  ý  là  chỉ  có  25,73% trường hợp (9BN) điều trị tái phát bằng  các phác đồ chuẩn. Có  lẽ  là do điều kiện kinh  tế của bệnh nhân còn hạn chế nên phần đông  không  đủ  điều  kiện  để  tiếp  tục  điều  trị  tái  phát.  Tỷ lệ tử vong sau điều trị tái phát TKTƯ của  BCCDL  Tỷ  lệ  tử vong  trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi cao hơn nhiều so với  tác giả Paul S Gaynon  với 41,1% trường hợp tử vong sau tái phát(6). Tỷ  lệ tử vong sau  tái phát  thấp nhất ở nghiên cứu  của  Julio C. Barredo với 12,67%(3). Có  rất nhiều  nguyên nhân dẫn sự khác biệt này. Đầu  tiên  là  tiến  trình  điều  trị  không  chuẩn mực,  có  lẽ  do  điều  kiện  kinh  tế  hạn  chế  nên  chỉ  có25,73%  (9BN) được điều trị tái phát bằng phác đồ chuẩn  COOPRALL 97 và COOPRALL 2005, đại đa số  điều trị cầm chừng hoặc các phác đồ nhẹ nhàng  hơn.Kế đến có lẽ là do cỡ mẫu của chúng tôi quá  nhỏchỉ với  35  trường hợp  tái phát TKTƯ. Bên  cạnh đó, điều kiện chăm sóc theo dõi bệnh nhân  cũng  như  trang  thiết  bị  cấp  cứu  tại Việt Nam  vẫn còn rất hạn chế. Tất cả những điều này đã  góp phần  làm  tăng  tỷ  lệ  tử  vong  sau  tái  phát  TKTƯ.  Thời gian sống toàn thể sau điều trị tái phát  TKTƯ của BCCDL  Trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  thời  gian  sống  toàn  thể  sau  tái  phát  TKTƯ  (OS2)  là  14,58±2,7  tháng. OS2  cao nhất  ở nhóm  tiếp  tục  phác đồ FRALLE 2000 sau 5 mũi tiêm kênh tủy  sạch  blast/DNT  và  thấp  nhất  ở  nhóm  điều  trị  cầm  chừng. Trong  các  nghiên  cứu  ngoài  nước  thì OS2 thường được tính sau 3 năm hoặc 5 năm.  Theo  Paul  S  Gaynon  thì  OS2  sau  3  năm  của  nhóm  tái phát TKTƯ  là 71%±5%.OS2sau 5 năm  trong  nghiên  cứu  của  Kim  Nguyen  là  55,9%±9,9% (10). Tuy nhiên nghiên cứu của chúng  tôi có cỡ mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn nên  không thể xác định được OS2 sau 3 hoặc 5 năm.  Nên có những đề tài được thực hiện với cỡ mẫu  lớn hơn trong thời gian dài hơn để đánh giá tái  phát sau quá trình điều trị BCCDL tốt hơn.  KẾT LUẬN  Thời  gian  tái phát  trung  bình  là  15,13±1,99  tháng. Đại đa số trường hợp tái phát sớm 71,4%.  Tỷ  lệ  tái phát TKTƯ  là  11%,  trong  đó  tái phát  đơn thuần chiếm 74,3%, tái phát TKTƯ phối hợp  tủy  là  25,7%.  Đến  kết  thúc  nghiên  cứu  17,2%  trường hợp chuyển từ dạng tái phát TKTƯ đơn  thuần sang dạng tái phát phối hợp tủy.  Sau  5 mũi  tiêm  kênh  tủy  cách  ngày  97,1%  trường hợp blast/DNT (‐).  Bệnh nhân  được  điều  trị  theo  các phác  đồ  COOPRALL 97, COOPRALL 2005, tiếp tục phác  đồ FRALLE, điều trị cầm chừng và tử vong sau  đó. Nhìn chung việc điều trị tái phát TKTƯ của  BCCDL vẫn chưa chuẩn mực lắm. Đây là thách  thức rất lớn với các bác sĩ Huyết học.  Thời gian sống  toàn  thể sau  tái phát TKTƯ  (OS2)  là  14,58±2,7  tháng. OS2  cao nhất  ở nhóm  tiếp  tục  phác  đồ  FRALLE,  thấp  nhất  ở  nhóm  điều trị cầm chừng.  Tỷ  lệ  tử  vong  sau  tái  phát  TKTƯ  của  BCCDL  là  60%.  Trong  đó,  cao  nhất  là  nhóm  điều trị cầm chừng với 100% trường hợp. Thấp  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 5 * 2013 Chuyên Đề Truyền Máu – Huyết Học  258 nhất  là  nhóm  điều  trị  bằng  phác  đồ  chuẩn  COOPRALL 2005 với 25%.  KIẾN NGHỊ  Cần phải  có nhiều nghiên  cứu với quy mô  lớn  trong  thời gian dài  để hiểu  rõ hơn về  tình  trạng tái phát TKTƯ của BCCDL.  Về vấn đề điều  trị, cần  thống nhất phác đồ  điều trị thích hợp cho bệnh nhân tái phát TKTƯ  của BCCDL trong thời gian sớm nhất.  Cần  theo dõi  chặt  chẽ  bệnh  nhân  lui  bệnh  sau hóa trị, kết hợp với các xét nghiệm tầm soát  tái phát  theo  định kỳ nhằm phát hiện  sớm và  điều trị có hiệu quả.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Arya  LS,  Kotikaniadanam  SP.,  Bhargava  M.,  et  al.  (2010),“Pattern  of  relapse  in  childhood  ALL:  challenges  and  lessons  from  a  uniform  treatment  protocol”.J Pediatr Hematol  Oncol,32(5), 370‐5.  2. Azarm  T.,  Jahani M., Amini A.Gh.  (2012),  “Central Nervous  System Relapse  in Acute Lymphoblastic Leukemia  (Study on  160 cases)”: 3‐7  3. Barredo J.C., Devidas M., Lauer S.J., et al. (2006), “Isolated CNS  relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive  systemic chemotherapy and delayed CNS radiation: a pediatric  oncology group study”. J Clin Oncol, 24(19), 3142‐9.  4. Leverger  BG  (2000),  Protocole  de  traitement  des  leucémies  aigues  lymphoblastiques de l’enfant : 32‐43 .  5. Krishnan  S, Wade R, Moorman AV,  et  al.  (2010),  “Temporal  changes in the incidence and pattern of central nervous system  relapses in children with acute lymphoblastic leukaemia treated  on  four  consecutive