Khảo sát vai trò cộng hưởng từ khuếch tán trong phân biệt u tế bào thần kinh đệm độ IV với u di căn não đơn độc

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 302 KHẢO SÁT VAI TRÒ CỘNG HƯỞNG TỪ KHUẾCH TÁN TRONG PHÂN BIỆT U TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM ĐỘ IV VỚI U DI CĂN NÃO ĐƠN ĐỘC Huỳnh Lê Phương*, Nguyễn Văn Dũng** TÓM TẮT Mục đích: Phù quanh u thần kinh đệm độ IV được báo cáo trước đây có thâm nhiễm tế bào u, ngược lại trong di căn phù quanh u chỉ phù có nguồn gốc từ mạch máu. Dựa vào tính chất trên, chúng tôi khảo sát giá trị hệ số khuếch tán biển kiến trong vùng mô u và vùng phù quanh u để đánh giá sự ứng dụng trong phân biệt u thần kinh đệm độ IV với di não đơn độc trên cơ sở đánh giá mật độ tế bào trong u và phù quanh u. Đối tượng và phương pháp: Bao gồm 59 trường hợp với 30 u thần kinh đệm độ IV và 29 u di căn não đơn độc được chụp CHT thường quy và CHT khuếch tán trước khi được điều trị ở bệnh viện Chợ Rẫy. Đo ADC nhỏ nhất vùng mô u, phù quanh u, vùng chất trắng đối bên. Xác định sự khác biệt thống kê giữa u di căn đơn độc và u thần kinh đệm độ IV, chúng tôi phân tích tuổi, giới, giá trị ADC nhỏ nhất và tỉ số ADC giữa hai nhóm. Kết quả: Giá trị trung bình ADC nhỏ nhất và tỉ số ADC trung bình của mô u và vùng quanh u có nghĩa khác biệt giữa hai nhóm u. Kết luận: Hình ảnh CHT khuếch tán có thể cung cấp thông tin chẩn đoán phân biệt giữa hai nhóm u. Từ khóa: Phù quanh u; Phù nguồn gốc mạch máu; Hệ số khuếch tán biểu kiến; U thần kinh đệm độ IV; U di căn não đơn độc. ABSTRACT EVALUATION OF APPARENT DIFFUSION COEFFICIENT VALUE IN DIFFERENTIATE DIAGNOSIS BETWEEN GLIOMA AND SOLITARY METASTASIS TUMOR Huynh Le Phuong, Nguyen Van Dung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 4 - 2012: 302 - 307 Objective: In peritumoral edema of IV grade glioma, infiltrating neoplastic cells have been reported, whereas in metastasis, peritumoral edema consists essentially of vasogenic edema. Minimum apparent diffusion coefficient (ADC) value can be used to differentiate IV grade glioma from solitary metastasis on the basis of cellularity levels in the enhancing tumor and the peritumoral region. Methods: 59 cases of including 30 IV grade glioma and 29 solitary metastasis, underwent conventional MRI and diffusion weighted imaging (DWI) before undergoing treatment in Cho Ray Hospital. The minimum ADC was measured in the enhancing tumor, peritumoral region, and contralateral normal white matter. To determine whether there was a statistical difference between solitary metastasis and IV grade glioma, we analyzed patient age and sex, minimum ADC value, and ADC ratio of the two groups. Results: The mean minimum ADC values and mean ADC ratios in enhancing tumors and the peritumoral regions were significant difference between the two groups. Conclusion: DWI can offer diagnostic information to distinguish between the two groups. Keywords: Peritumoral dema; Vasogenic edema; Apparent diffusion coefficient; Glioma; Solitary metastasis tumor * Khoa ngoại thần kinh bệnh viện Chợ Rẫy, ** Khoa chẩn đoán hình ảnh BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: TS BS Huỳnh Lê Phương, ĐT: 0909225188 Email: phuongsb5@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 303 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong u não có hai u não ác tính phổ biến là u tế bào thần kinh đệm và u di căn não. Tuy nhiên, đôi khi khối u của hai loại trên xuất hiện dạng đơn độc để chẩn đoán phân biệt vẫn còn gặp khó khăn. Trên cộng hưởng từ thường quy u thần kinh đệm độ IV và u di căn não đơn độc thường có đặc điểm tín hiệu và kiểu bắt thuốc tương phản tương tự nhau(6,11). Về tế bào học vùng phù quanh u của u thần kinh đệm nguyên phát độ cao có kèm thâm nhiễm tế bào(1,4,15). Ngược lại trong u di căn não, phù quanh u có cơ chế phù tăng sinh mạch máu nên thường không có sự thâm nhiễm tế bào(2,8,14). Hình ảnh khuếch tán (DWI) là kỹ thuật chẩn đoán không xâm lấn cho phép nhận ra những thông tin về chuyển động rất nhỏ của các phân tử nước. Như vậy đo hệ số khuếch tán biểu kiến (ADC) trong khối u và trong vùng phù quanh u sẽ cung cấp thông tin định lượng mật độ tế bào trong u và đặc tính phù quanh u mà điều này không dễ dàng nhận ra trên cộng hưởng từ thường quy về sự khác biệt giữa u thần kinh đệm độ IV và tổn thương di căn. Mục đích của nghiên cứu là xác định xem giá trị ADC nhỏ nhất mô u và phù quanh u có thể phân biệt u tế bào thần kinh đệm độ IV (UTBTKĐ.IV) và u di căn não đơn độc (UDCNĐĐ). ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tiền cứu, mô tả với mẫu là 59 bệnh nhân nhập viện tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 8/2008 đến tháng 8/2012 đã được điều trị phẫu thuật hoặc sinh thiết với kết quả chẩn đoán u thần kinh đệm độ IV hoặc u di căn tại bệnh viện Chợ Rẫy. Các bệnh nhân được chụp trên CHT từ 1,5 Tesla (công ty Siemens), với khảo sát CHT thường quy có tiêm thuốc tương phản từ và CHT khuếch tán trước điều trị sinh thiết hoặc phẫu thuật. Các kết quả giải phẫu bệnh lý là u tế thần kinh bào đệm IV hoặc u di căn não được đọc tại khoa giải phẫu bệnh học của bệnh viện Chợ Rẫy. Ttre6n hình ảnh CHT, chúng tôi đo giá trị ADC trên hình bản đồ ADC của u thần kinh đệm độ IV và u di căn não với sử dụng công cụ ROI, diện tích ROI trung bình khoảng 10-30 mm2. Vùng u là phần mô đặc của u có bắt thuốc trên hình ảnh T1W có tiêm thuốc. Vùng phù quanh u là vùng quanh u với tăng tín hiệu trên T2W, FLAIR kèm không bắt thuốc trên hình T1W có tiêm thuốc. Vùng đối bên u hay vùng chất trắng bình thường để so với vùng mô u và phù quanh u. Chúng tôi chú ý khi thực hiện ROI không đặt vào vùng nghi ngờ có xuất huyết, vôi hóa, nang hay có mạch máu. ROI được thực hiện ở 3 vị trí khác nhau vùng u, vùng phù quanh u ở dưới 2cm (tức là phù gần) và trên 2cm (tức là phù xa) của UTBTK.độ IV và UDCNĐĐ với đơn vị (x10‾3mm2/s) và chọn ra giá trị ADC nhỏ nhất đưa vào nghiên cứu. Chúng tôi, tính giá trị trung bình ADC nhỏ nhất vùng u, vùng phù gần và vùng phù xa. Qua đó, tính tỉ số giá trị ADC nhỏ nhất: Lấy giá trị thấp nhất ADC của mô u, phù gần và phù xa chia cho vùng chất trắng bình thường đối diện của UTBTK.độ IV và UDCNĐĐ. Dùng chi-square test để xác định tính ý nghĩa thống kê về sự khác biệt của các biến trong hai nhóm. Các dữ liệu biến số thu nhận được xử lý nghiên cứu trên phần mềm SPSS 16. KẾT QUẢ Đặc điểm nghiên cứu mẫu Trong tổng số 59 bệnh nhân có 30 UTBTK.độ IV và 29 UDCNĐĐ. Tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 52,12± 12,91. Tỉ lệ nam: nữ là 40: 19. Kích thước u trung bình của UTBTK.độ IV là 5,40±1,10 cm và UDCNĐĐ là 3,87±1,14 cm Giá trị nhỏ nhất ADC trong u Bảng 1. Giá trị trung bình ADC nhỏ nhất trong u (x10‾3mm2/s) U Số trường hợp Trung bình UDCNĐĐ 29 0,93 ± 0,17 ADC u UTBTK.độ IV 30 0,78± 0,17 Nhận xét: Giá trị trung bình ADC nhỏ nhất trong mô u (với UDCNĐĐ là 0, 93 ± Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 304 0,17x10‾3mm2/s và UTBTK.độ IV là 0, 78± 0,17x10‾ 3mm2/s) của UDCNĐĐ và UTBTK.độ IV có sự khác biệt ý nghĩa (p=0, 02). Giá trị nhỏ nhất ADC phù gần Bảng 2. Giá trị trung bình ADC nhỏ nhất phù gần (x10‾3mm2/s) U Số trường hợp Trung bình UDCNĐĐ 29 1,58±0,17 ADC phù gần UTBTK.độ IV 30 1,22.±0,14 Nhận xét: Giá trị trung bình nhỏ nhất ADC vùng phù gần (với UDCNĐĐ là 1,53±0,17x10‾3mm2/s, UTBTK.độ IV là 1,22±0,14 x10‾3mm2/s) có sự khác biệt ý nghĩa rất cao giữa hai u này (p=0,000). Đường cong ROC Biểu đồ 1. Đường cong ROC của ADC u và phù gần Nhận xét: Điểm cắt ADC của phù gần là 1,343: Độ nhạy và đặc hiệu của giá trị ADC phù gần lần lượt là 93% và 80%. Điểm cắt ADC của u là 0, 74: Độ nhạy và đặc hiệu của giá trị ADC u lần lượt là 89% và 60%. Giá trị nhỏ nhất ADC phù xa Bảng 3. Giá trị nhỏ nhất ADC của phù xa (x10‾ 3mm2/s) U Số trường hợp Trung bình UDCNĐĐ 25 1,60±0,15 ADC phù xa UTBTK.độ IV 16 1,5±0,14 Nhận xét: Giá trị trung bình nhỏ nhất ADC vùng phù xa không có sự khác biệt ý nghĩa giữa hai nhóm u (p=0,147). Tỉ số ADC Bảng 4. Bảng đánh giá tỉ số ADC U Số trường hợp Trung bình p UDCNĐĐ 29 2,10±0,27 Tỉ số ADC phù gần UTBTK. IV 30 1,68±0,18 0,000 UDCNĐĐ 25 2,20±0,28 Tỉ số ADC phù xa UTBTK. IV 16 2,1±0,18 0,238 UDCNĐĐ 29 1,26±0,20 Tỉ số ADC u UTBTK. IV 30 1,07±0,25 0,02 Nhận xét: Tỉ số ADC vùng phù gần của u có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê rất cao giữa UTBTK. IV và UDCNĐĐ (p=0,000). Tỉ số ADC vùng phù xa của u không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê rất cao giữa UTBTK. IV và UDCNĐĐ (p=0,238). Tỉ số ADC vùng u có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa UTBTK. IV và UDCNĐĐ (p=0,02). Biểu đồ 2. Đường cong ROC của tỉ số ADC phù gần Nhận xét: Điểm cắt tỉ số ADC của phù gần là 1, 93: Độ nhạy và đặc hiệu của tỉ số ADC phù gần lần lượt là 82% và 90%. Diện tích dưới đường cong ROC của tỉ số ADC của phù gần là AUC=0, 91 và p=0,000 có giá trị rất cao trong phân biệt giữa UDCNĐĐ và UTBTK. IV Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 305 Hình 1. Đánh giá u tế bào thần kinh đệm độ IV. Bệnh nhân Đoàn Văn R, nam, 52 tuổi. A, hình T1W; B, hình T2W; C, hình FLAIR; D, hình T1W tiêm thuốc; E, hình DWI; F, hình ADC. U bắt thuốc mạnh không đều, phù độ 2, bờ không rõ, tăng ADC mô u, kích thước là 4,53cm, giá trị ADC nhỏ nhất (x10‾3mm2/s) vùng mô u là 0,720, phù gần u là 1,295 phù xa u là 1,512 và chất trắng đối bên là 0,661. Giải phẫu bệnh học: u thần kinh đệm độ IV Hình 2. Đánh giá u di căn não. Bệnh nhân Nguyen Thị D, nữ, 66 tuổi A, hình T1W; B, hình T2W; C, hình FLAIR; D, hình T1W tiêm thuốc; E, hình DWI; F, hình ADC. U bắt thuốc mạnh không đều, phù độ 2, bờ rõ, tăng ADC mô u, kích thước là 5,20cm, giá trị ADC nhỏ nhất (x10‾3mm2/s) vùng mô u là 1,163, phù gần u là 1,882, phù xa u là 1,747 và chất trắng đối bên là 0,710. Giải phẫu bệnh học: ung thư biểu mô di căn não. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 306 BÀN LUẬN Giá trị nhỏ nhất ADC trong u Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi giá trị trung bình ADC nhỏ nhất của mô UDCNĐĐ là 0,93 ± 0,17x10-3mm2/s và UTBTK. IV là 0,78± 0,17x10-3mm2/s với p=0,02. Trong các báo cáo y văn trên thế giới, có hai nhóm tác giả kết luận khác nhau về việc đo giá trị ADC trong mô u và giá trị của giá trị này trong việc giúp phân biệt UDCNĐĐ và UTBTK. IV. Thí dụ, trong nghiên cứu của Yamasaki năm 2005(4) và Nail Bulakbasi năm 2003(10), hai tác giả này cho rằng khác biệt giá trị ADC giữa UTBTK. IV và UDCNĐĐ không có ý nghĩa thống kê, qua đó cho rằng giá trị đo giá trị ADC trong mô u không giúp phân biệt giữa hai loại u này. Ngược lại, trong nghiên cứu Krabble năm 1997(4) và nghiên cứu khác của Server A, Kulle B và cộng sự năm 2009(13) thì các tác giả đưa ra kết luận tương tự nghiên cứu của chúng tôi với kết luận có khác biệt ý nghĩa thống kê về giá trị ADC trong mô u có thể giúp phân biệt giữa hai loại giữa UTBTK. IV và UDCNĐĐ. Chúng tôi cho rằng, có sự khác nhau về kết luận giá trị ADC trong mô u như trên có thể do các nghiên cứu bị chi phối bởi cở mẫu còn hạn chế, công suất của phương tiện (máy CHT) và các phần mềm tích hợp ứng dụng phân tích trên CHT. Giá trị nhỏ nhất ADC phù gần Kết quả nghiên cứu của chúng tôi là giá trị trung bình ADC nhỏ nhất vùng phù gần (dưới 2cm) là của UDCNĐĐ là 1,58 ± 0,17x10‾3mm2/s và UTBTK. IV là 1,22 ± 0,14x10‾3mm2/s với p=0,000. Trong nghiên cứu của Krabble năm 1997(5) và gần đây với nghiên cứu của tác giả Eun JA Lee năm 2011(3), ghi nhận giá trị ADC của vùng phù quanh u ở UTBTK. IV trung bình 1,14±0,119x10- 3mm2/s và UDCNĐĐ là 1,413±0,147x10-3mm2/s. Qua đó, tác giả kết luận giá trị ADC phù xung quanh UDCNĐĐ cao hơn giá trị ADC phù xung quanh UTBTK. IV với khác biệt này có ý nghĩa thống kê và có thể dùng phân biệt giữa hai loại u. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có kết quả tương tự những kết luận trên. Đường cong ROC của ADC mô u và phù gần u Từ kết quả phân tích dựa vào đường cong ROC và giá trị ADC ở mô u và vùng phù gần u để phân biệt UTBTK. IV và UDCNĐĐ cho thấy chúng đều có giá trị chẩn đoán phân biệt (p<0,05). Tuy nhiên, do phù gần u có trị số p=0,000 và diện tích dưới đường cong ROC là 91,4%, trong lúc đó ở mô u thì trị số p=0,02 và diện tích dưới đường cong ROC là 72,5% nên giá trị ADC vùng phù gần u có giá trị hơn nhiều giá trị ADC tại u trong đánh giá sự khác biệt của hai nhóm này. Do đó sau khi tính giá trị lớn nhất của chỉ số Youden đã tìm ra giá trị ADC vùng phù gần u ở điểm cắt là 1,343x10-3 mm2/s thì CHT khuếch tán có thể phân biệt có thể phân biệt UTBTK. IV và UDCNĐĐ với độ nhạy 93%, độ đặc hiệu là 80,%, diện tích dưới đường cong là 91,4%. Nghiên cứu của Lee E.J năm 2011, tác giả dùng đường cong ROC phân tích giá trị nhỏ nhất ADC vùng phù quanh u trong phân biệt giữa hai loại. Diện tích dưới đường cong là 87,9%, giá trị ADC vùng phù ở điểm cắt là 1,302x10-3mm2/s thì có thể phân biệt hai loại u với độ nhạy 82,1% và độ đặc hiệu là 78,9% (p=0,000)(6). Tóm lại khi dùng giá trị trung bình nhỏ nhất ADC ở vùng phù gần quanh u, cộng hưởng từ khuếch tán là kỹ thuật rất tốt (>90%) dùng phân biệt giữa UTBTK. IV và UDCNĐĐ. Giá trị nhỏ nhất ADC phù xa Từ kết quả nghiên cứu giá trị trung bình nhỏ nhất ADC vùng phù xa của UDCNĐĐ là 1,60±0,15x10‾3mm2/s và UTBTK. IV là 1,5±0,145 x10‾3mm2/s, chúng tôi thấy rằng ADC vùng phù xa không có sự khác biệt ý nghĩa giữa hai u này (p=0,147). Do đó trong vùng phù xa bản chất của vùng phù là chỉ có nguồn gốc từ mạch máu, ít có sự thâm nhiễm tế bào u thần kinh đệm độ IV. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 307 Tỉ số ADC Tỉ số giá trị ADC (tức là giá trị ADC của mô u và vùng phù quanh u với chất trắng đối diện), trong kết quả nghiên cứu chúng tôi tỉ số ADC vùng phù gần là 2,11±0,27 (di căn) và 1,69±0,18 (UTBTK. IV) với p= 0,000; tỉ số ADC mô u là 1,26±0,20 (di căn) và 1,07±0,25 (UTBTK. IV) với p=0,02; tỉ số ADC vùng phù xa là 2,21±0,29 (di căn) và 2,11±0,18 (UTKĐ.IV) với p= 0,238. Tỉ số giá trị ADC nhỏ nhất của vùng phù xa của UTBTK. IV và UDCNĐĐ không có khác biệt thống kê với p=0,238. Có lẽ trong vùng phù xa quanh trên 2 cm ít có sự thâm nhiễm tế bào mô u và phù hợp với phần kết quả nghiên cứu phần đầu là tín hiệu DWI vùng phù xa cũng không biệt giữa hai nhóm này. Tỉ số giá trị ADC nhỏ nhất mô u trong nghiên cứu có ý nghĩa khác biệt tương đối giữa hai loại u này với p=0,02. Trong nguyên cứu Server A, Kulle B, và cộng sự năm 2009 thì các tác giả này cũng đưa ra kết quả tương tự như chúng tôi là có sự khác biệt ý nghĩa tỉ số ADC mô u giữa hai loại này (13). Tỉ số giá trị ADC nhỏ nhất vùng phù gần là có giá trị có ý nghĩa cao trong việc phân biệt u sào bào độ IV và di căn não đơn độc (p=0,000). Trong kết quả nghiên cứu của Lee E.J năm 2011 thì tác giả kết luận tỉ số ADC nhỏ nhất của vùng phù quanh u có ý nghĩa thống kê trong việc phân biệt u sào bào độ IV và u di căn đơn độc(3). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi. Từ phân tích đường cong ROC tỉ số ADC phù gần chung tôi có kết quả sau với điểm cắt ở vị trí 1,93 thì có độ nhạy (Se) là 82%, độ đặc hiệu (Sp) là 90%, diện dích dưới đường cong là 91%, giá trị tiên đoán dương (PPV) 89% và giá trị tiên đoán âm (NPV) là 84%. KẾT LUẬN Giá trị trung bình ADC nhỏ nhất của vùng mô u (p= 0,02) và tỉ số ADC thấp nhất mô u (p=0,02) có giá trị tương đối trong việc phân biệt giữa u thần kinh đệm độ IV và di căn não đơn độc. Giá trị ADC vùng phù gần với chọn điểm cắt 1,343 thì cộng hưởng từ khuếch tán có thể phân biệt được u thần kinh đệm độ IV và u di căn não đơn độc với độ nhạy là 93%, độ đặc hiệu 80%, giá trị tiên đoán dương 81%, giá trị tiên đoán âm 92% và độ chính xác của phương pháp là 91,1%. TÀI LIỆU KHAM THẢO 1. Blasel S et al (2010). Elevated peritumoral CBV values as mean to differentiate metastases from high-grade gliomas. Acta Neurochir (Wien), 152:1893-1899. 2. Cha S (2004). Perfusion MRI of brain tumors. Top Magn Reson Imaging; 15: 279-289. 3. Fumiyuki Y (2005). Apparent diffusion coefficient of Human Brain Tumors at MR Imaging. Radiology, 235: 985-991. 4. Kelly PJ et al (1987). Stereotactic histologic correlations of tomography and magnetic magnetic resonance imaging defined abnormalities. Mayo Clin Proc, 62. 5. Krabbe K (1997). Diffusion imaging of human intracranial tumors. Neuroradiology, 39(7): 483-489. 6. Lee EJ et al (2011). Diagnotic value of peritumoral minimum apparent diffusion coefficient for differentiation of glioblastoma muitiforme from solitary metastatic lesions. Am J Roentgenol, 196: 71-76. 7. Lu S, Ahn D, Johnson G, Cha S (2003). Peritumoral diffusion tensor imaging of high-grade gliomas and metastatic brain tumors. AJNR, 24: 937-941. 8. Machein P (2000). VEGF in brain tumors. J Neurooncol, 50: 109- 120. 9. Mechtler L (2009) Neuroimaging in neurooncology. Neurotherapeutics. 27:171-201. 10. Nail B (2003). Combination of Single-Voxel Proton MR Spectroscopy and Apparent Diffusion Coefficient Calculation in the Evaluation of Common Brain Tumors. AJNR, 24: 225-233. 11. Oh J, Cha S., Aiken AH, et al (2005). Quantitative apparent diffusion coefficients and T2 relaxation times in characterizing contrast enhancing brain and regions of peritumoral edema. J Magn Reson Imaging, 21: 701-708. 12. Pamela W, Schaefer PW, et al (2000). Diffusion-weighted MR Imaging of the Brain. Radiology, 217: 331-345. 13. Server A, Kulle B, Maehlen J, Langberg CW, Nakstad PH (2009). Quantitative apparent diffusion coefficients in the characterization of brain tunors and associated peritumoral edema. Acta Radiol, 50(6): 682-689. 14. Strugar J, Rothbart D, Harrington W, et al (1994). Vascular perability factor in brain metastases: correlation with vasogenic brain edema and tumor angiogenesis. J Neurosurg, 81: 560-566. 15. Stummer W (2007). Mechanisms of tumor-related brain edema. Neurosurg Focus, 15: E8.