Luận án Nghiên cứu độc tính, tác dụng điều trị nhồi máu não giai đoạn cấp trên thực nghiệm và lâm sàng của chế phẩm Trúng Phong Hoàn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN HÙNG SƠN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH, TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO GIAI ĐOẠN CẤP TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG CỦA CHẾ PHẨM TRÚNG PHONG HOÀN LUẬN Á N TIẾ N SỸ Y HOC̣ HÀ NÔỊ - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI NGUYỄN HÙNG SƠN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH, TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU NÃO GIAI ĐOẠN CẤP TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG CỦA CHẾ PHẨM TRÚNG PHONG HOÀN Chuyên ngành : Y học Cổ truyền Mã số : 62.72.02.01 LUẬN Á N TIẾ N SỸ Y HOC̣ Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. NGUYỄN MINH HÀ 2. PGS TS. NGUYỄN MINH HIỆN HÀ NÔỊ - 2019 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành đề tài này, tôi xin chân thành cảm ơn tới: - Đảng ủy Ban Giám đốc, Trung tâm Huấn luyện & Đào tạo, cùng toàn thể các phòng khoa ban - Viện Y học Cổ truyền Quân Đội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận án. - Đảng ủy Ban Giám đốc, Khoa Đột quỵ - Bệnh viện Quân y 103, Bộ môn Sinh lý bệnh - Học viện Quân y, đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình làm luận án. - Giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Minh Hà - Nguyên Giám đốc Viện Y học Cổ truyền Quân đội, người thầy đã tận tình chỉ bảo, trang bị kiến thức chuyên ngành, hướng dẫn và chỉnh sửa những thiếu sót cũng như động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. - Phó Giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Minh Hiện - Nguyên Chủ nhiệm Khoa Đột quỵ - Bệnh viện Quân y 103, thầy đã tận tình chỉ bảo hướng dẫn và chỉnh sửa trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. - Các Thầy Cô trong Hội đồng chấm luận án đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu để hoàn thành tốt luận án. - Tôi xin chân thành cảm ơn tới tất cả các bệnh nhân đã tình nguyện tham gia vào nghiên cứu này. - Con xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ - những người đã sinh thành và nuôi dưỡng con, và những người thân trong gia đình đã sẻ chia, bạn bè đã động viên, khích lệ tôi để hoàn thành luận án. - Luận án này không thể tránh khỏi những thiếu sót. Tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp của các Thầy Cô và đồng nghiệp để bản luận án được hoàn thiện hơn. Xin trân trọng cảm ơn ! Tác giả Nguyễn Hùng Sơn LỜI CAM ĐOAN Tôi tên là: Nguyễn Hùng Sơn, nghiên cứu sinh khóa 3 tại Viện Y học Cổ truyền Quân đội, chuyên ngành Y học Cổ truyền xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Nguyễn Minh Hà và PGS.TS Nguyễn Minh Hiện. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Hùng Sơn DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanin amino transferase AST Aspartat amino transferase CLVT Cắt lớp vi tính ĐC Đối chứng DĐVN IV Dược điển Việt Nam 4 ĐQN Đột quỵ não HAtb Huyết áp trung bình Hatt Huyết áp tâm thu HAttr Huyết áp tâm trương HSCC Hồi sức cấp cứu NC Nghiên cứu N0 Ngày bắt đầu tiến hành nghiên cứu N15 Sau 15 ngày điều trị N Số lượng bệnh nhân NMN Nhồi máu não TTC Triphenyl Tetrazolium Chloride TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TPH Trúng phong hoàn BN Bệnh nhân WHO (World Health Organization) Tổ chức Y tế Thế giới YHCT Y học Cổ truyền YHHĐ Y học hiện đại X Giá trị trung bình SD Độ lệch chuẩn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 3 1.1. ĐỘT QUỴ NÃO THEO QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI ....... 3 1.1.1. Đặc điểm giải phẫu sinh lý tuần hoàn não ...................................... 3 1.1.2. Đột quỵ não ................................................................................... 5 1.2. ĐỘT QUỴ NÃO THEO QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN 16 1.2.1. Đại cương về Trúng phong .......................................................... 16 1.2.2. Điều trị trúng phong ..................................................................... 21 1.3. NHỮNG CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU Y HỌC CỔ TRUYỀN ĐIỀU TRỊ TRÚNG PHONG. ...................................................................... 27 1.3.1. Nghiên cứu trên thế giới về Y học Cổ truyền điều trị nhồi máu não ... 27 1.3.2. Nghiên cứu ở Việt Nam về Y học Cổ truyền điều trị nhồi máu não ... 28 1.4. TỔNG QUAN VỀ GÂY MÔ HÌNH TRÊN CHUỘT ......................... 30 1.5. CHẾ PHẨM “TRÚNG PHONG HOÀN” .......................................... 32 1.5.1. Nguồn gốc xuất xứ chế phẩm “Trúng phong hoàn” ...................... 32 1.5.2. Cơ sở lý luận chọn chế phẩm TPH điều trị chứng trúng phong .... 32 1.5.3. Các vị thuốc trong nghiên cứu ..................................................... 33 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 40 2.1. CHẤT LIỆU ...................................................................................... 40 2.1.1. Thuốc nghiên cứu ........................................................................ 40 2.1.2. Thuốc dùng cho phác đồ nền........................................................ 40 2.1.3. Phương tiện nghiên cứu ............................................................... 41 2.1.4. Dụng cụ hóa chất để cắt và nhuộm não chuột .............................. 41 2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................ 42 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm ....................................... 42 2.2.2. Bệnh nhân nghiên cứu.................................................................. 42 2.2.3. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân nghiên cứu ................ 42 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 44 2.3.1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng của chế phẩm Trúng phong hoàn trên động vật thực nghiệm. ................... 44 2.3.2. Đánh giá tác dụng của chế phẩm “Trúng phong hoàn” trên bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não giai đoạn cấp .................................... 53 2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU ............................................................................... 56 2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .................................. 57 2.6. ĐỊA ĐIỂM, THỜI GIAN VÀ MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU ................. 57 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 59 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ TÁC DỤNG TRÊN THỰC NGHIỆM CỦA CHẾ PHẨM TRÚNG PHONG HOÀN.. 59 3.1.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp .................................................. 59 3.1.2. Độc tính bán trường diễn ............................................................. 60 3.1.3. Kết quả đánh giá tác dụng chế phẩm Trúng phong hoàn trên mô hình thực nghiệm ......................................................................... 65 3.2. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA CHẾ PHẨM TPH TRÊN LÂM SÀNG ...................................................................................... 79 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu. ............................ 79 3.2.2. Kết quả sau 15 ngày điều trị của bệnh nhân NMN giai đoạn cấp.. 87 Chương 4: 102BÀN LUẬN ...................................................................... 102 4.1. BÀN VỀ ĐỘC TÍNH CẤP, BÁN TRƯỜNG DIỄN VÀ TÁC DỤNG CỦA CHẾ PHẨM TRÚNG PHONG HOÀN TRÊN THỰC NGHIỆM ......... 102 4.1.1. Độc tính cấp của Trúng phong hoàn ........................................... 102 4.1.2. Độc tính bán trường diễn của chế phẩm Trúng phong hoàn ....... 103 4.1.3. Về tác dụng của chế phẩm Trúng phong hoàn trên thực nghiệm .... 107 4.2. TÁC DỤNG TRÊN LÂM SÀNG..................................................... 110 4.2.1. Bàn về đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu .................... 110 4.2.2. Bàn về tác dụng lâm sàng của chế phẩm Trúng phong hoàn ...... 118 4.2.3. Tác dụng điều trị NMN của chế phẩm Trúng phong hoàn theo quan niệm của YHCT ......................................................................... 131 KẾT LUẬN ............................................................................................... 134 KIẾN NGHỊ .............................................................................................. 136 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Thang điểm đánh giá mức độ suy giảm vận động .................... 51 Bảng 2.2. Đánh giá kết quả theo thang điểm. .......................................... 56 Bảng 3.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp. ............................................ 59 Bảng 3.2. Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến thể trọng chuột ........... 60 Bảng 3.3. Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến số lượng hồng cầu, hàm lượng huyết sắc tố, Hematocrit, thể tích trung bình hồng cầu, hemoglobin trung bình trong máu chuột .................................. 61 Bảng 3.4. Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến số lượng bạch cầu, tiểu cầu trong máu chuột ................................................................ 62 Bảng 3.5. Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến công thức bạch cầu trong máu chuột ............................................................................... 62 Bảng 3.6. Ảnh hưởng của Trúng phong hoàn đến hoạt độ AST , ALT, Ure, Creatinin trong máu chuột ....................................................... 63 Bảng 3.7: Tỉ lệ thành công của phương pháp gây đột quỵ bằng phương pháp quang hóa ....................................................................... 69 Bảng 3.8. Bảng điểm đánh giá suy giảm vận động (Trung bình SEM) . 72 Bảng 3.9. Quãng đường và vận tốc của các nhóm chuột.......................... 75 Bảng 3.10. Thể tích ổ nhồi máu của các nhóm chuột; Trung bình SEM . 78 Bảng 3.11. Tuổi của các đối tượng nghiên cứu.......................................... 79 Bảng 3.12. Phân bố bệnh nhân theo giới ................................................... 80 Bảng 3.13. Đặc điểm về thời điểm bị bệnh ở hai nhóm ............................. 80 Bảng 3.14. Thời gian từ khi khởi phát đến khi dùng thuốc nghiên cứu ...... 81 Bảng 3.15. Các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân nghiên cứu ........................... 81 Bảng 3.16. Đặc điểm tổn thương thần kinh khu trú của các bệnh nhân trước điều trị ..................................................................................... 82 Bảng 3.17: Đặc điểm ổ nhồi máu trước điều trị trên phim CT sọ não ........ 83 Bảng 3.18. Đặc điểm mức độ rối loạn ý thức theo điểm Glasgow trước điều trị. ... 83 Bảng 3.19. Sức cơ theo thang điểm MRC của các bệnh nhân trước điều trị ....... 84 Bảng 3.20. Mức độ liệt theo thang điểm NIHSS của bệnh nhân trước điều trị ... 84 Bảng 3.21. Đặc điểm chất lưỡi ở BN trước khi dùng thuốc nghiên cứu ..... 85 Bảng 3.22. Đặc điểm rêu lưỡi ở BN trước khi dùng thuốc nghiên cứu ...... 85 Bảng 3.23. Đặc điểm mạch theo YHCT ở BN trước khi dùng thuốc nghiên cứu .... 86 Bảng 3.24. Sự thay đổi huyết áp, mạch, nhiệt độ của các bệnh nhân NMN sau 15 ngày điều trị ................................................................. 87 Bảng 3.25. Mức độ phục hồi ý thức theo điểm Glasgow. .......................... 88 Bảng 3.26. Đánh giá mức độ chuyển dịch Glasgow sau 15 ngày điều trị ... 89 Bảng 3.27. Kết quả sức cơ theo MRC sau 15 ngày điều trị........................ 90 Bảng 3.28: Đánh giá mức độ chuyển dịch thang điểm MRC sau 15 ngày điều trị ..................................................................................... 91 Bảng 3.29. Kết quả điều trị theo thang điểm NIHSS trước và sau 15 ngày điều trị ..................................................................................... 92 Bảng 3.30. Đánh giá sự chuyển dịch thang điểm NIHSS sau 15 ngày điều trị ... 94 Bảng 3.31. Kết quả điều trị chung ............................................................. 95 Bảng 3.32. Đặc điểm chất lưỡi ở BN trước và sau khi dùng thuốc nghiên cứu ........ 96 Bảng 3.33. Đặc điểm rêu lưỡi ở BN trước khi dùng thuốc nghiên cứu ...... 97 Bảng 3.34. Đặc điểm mạch theo YHCT ở BN trước và sau khi dùng thuốc nghiên cứu .............................................................................. 98 Bảng 3.35. Tác dụng không mong muốn của Trúng phong hoàn ............... 99 Bảng 3.36. Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin trước và sau điều trị ................................................................. 99 Bảng 3.37. Hàm lượng cholesterol, triglycerid, glucoza, HDL-C, LDL-C trước và sau nghiên cứu ........................................................ 100 Bảng 3.38. Hàm lượng AST, ALT, ure, creatinin trước và sau nghiên cứu .. 101