Luận văn Nghiên cứu tổng hợp một số xeton a, b- Kh«ng no đi từ 3- Axetyl-2- Metylbenzocromon

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM LÊ VĂN THUẬN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON-α,β KHÔNG NO ĐI TỪ 3-AXETYL-2-METYLBENZOCROMON Chuyên ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 60-44-27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo Thái Nguyên – Năm 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên MỤC LỤC MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 3 1.1 VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ FRIES ...........3 1.2. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG CROMON ................................ 4 1.2.1. Giớ i thiệ u sơ lượ c về vò ng cromon .............................................. 4 1.2.2. Các phương pháp tổng hợp vòng cromon ................................... 4 1.2.2.1.Tổng hợp cromon từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axit . 4 1.2.2.2. Từ các phenol ............4 1.2.2.3. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các este ............ 5 1.2.2.4. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm 5 1.2.2.5. Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và DMF với xúc tác POCl3 .................................................................................. 6 1.2.3. Tính chất hóa học của vòng cromon ........................................... 6 1.3.VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO ...................................................... 8 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp xeton ,-không no ......................... 8 1.3.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua (RCH2PPh3Cl) với anđehit pivuric (MeCOCHO) (kiểu phản ứng Vittig) ............................................................................................................. 8 1.3.1.2. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton ........................ 9 1.3.1.3. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để loại một phần tử nước ................................................................... 9 I.3.1.4. Tổng hợp các xeton ,- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti (RCH=CHLi) ...................................................................... 10 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1.3.1.5. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no đơn giản để tạo ra các xeton , -không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường ................................ 10 1.3.1.6. Selen hoá- oxi hoá xeton ..................................................... 11 1.3.1.7. Một số phương pháp khác tổng hợp xeton ,-không no .. 11 1.3.1.8. Phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt ............................... 12 1.3.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ của xeton ,-không no ............... 14 1.3.3. Tính chất hóa học của xeton ,-không no ............................... 15 1.3.4. Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton ,-không no ......................................................................................................... 20 Chương 2. THỰC NGHIỆM ....................................................................... 22 2.1. XÁC ĐỊNH CÁC TÍNH CHẤT VẬT LÝ ............................................ 22 2.1.1. Sắc ký bản mỏng ......................................................................... 22 2.1.2. Nhiệt độ nóng chảy ..................................................................... 22 2.1.3. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................... 22 2.1.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .......................................... 22 2.1.5. Phổ khối lượng (MS) .................................................................. 22 2.2. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC ................................................ 22 2.3.TỔNG HỢP CHẤT ĐẦU ................................................................... 23 2.3.1 Tổng hợp β-Naphtyl axetat..................................................... 23 2.3.2 Tổng hợp 1-Axetyl-2-hiroxynaphtalen................................. .24 2.3.3 Tổng hơp 3-Axetyl-2-metylbenzocromon.............................. .25 2.4. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO .................................... 25 2.4.1. Tổng hợp các xeton α,β- không no thuần tuý ............................. 25 2.4.2. Tổng hợp dãy chất 2-Arylvinylbenzocromon-3-ylaryl vinylxeton....................................................................................................26 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN................................................27 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3.1. Tổng hợp và cấu tạo 3-axetyl-2-metylbenzocromon.................... ....27 3.2. Tổng hợp các xeton ,- không no và tính chất phổ của chúng ...... 31 3.2.1. Kết quả tổng hợp các xeton ,- không no ................................ 31 3.2.1.1 Tổng hợp các xeton ,- thuần tuý..........................................31 3.2.1.2 Tổng hợp các dẫn xuất ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả 2 nhóm metyl (Metyl axetyl và C2-metyl )............................................................................33 3.2.2. Dữ kiện phổ và cấu tạo các xeton ,- không no .................. .. 35 3.2.2.1 Dữ kiện phổ của các xeton ,- không no thuần tuý...............35 3.2.2.2 Dữ kiện phổ của các xeton ,- không no mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl......................................................................44 3.4. Ho¹t tÝnh sinh häc cña c¸c xeton ,- kh«ng no ............................ 51 KẾT LUẬN ................................................................................................. 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................... 54 PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển rất nhanh của nền kinh tế thế giới là sự xuất hiện của nhiều căn bệnh nguy hiểm đe doạ trực tiếp đến tính mạng con người như: Ung thư, AIDS, ... Điều đó đã đặt ra một nhiệm vụ quan trọng cho các nhà khoa học là phải nghiên cứu tìm ra những hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa có thể ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Cromon và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm và có nhiều ứng dụng rộng rãi. Dẫn xuất của cromon là chất tạo màu cho thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả, Khenlin có trong họ cây hoa tán có tác dụng giãn trợ mạch tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin như tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quexetin. Các hợp chất thuộc dãy 2-metylcromon và dẫn xuất là một trong những chất khá hiếm trong tự nhiên nhưng lại có nhiều ứng dụng lớn cho con người. Ví dụ như 7,8-dihidroxi-2-metylcromon, 7-hidroxi-2-metylcromon có vai trò quan trọng trong chu trình tái tạo virut AIDS và ức chế hoạt động của enzim tiêu hóa protein HIV-1,..Vì vậy, việc nghiên cứu, tổng hợp các chất thuộc dãy 2-metylcromon là khá cần thiết và quan trọng. Về mặt hóa học, các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với phenylhidrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin... Riêng đối với các xeton α,β- không no đi từ hợp phần o-hidroxiaxetophenon lại có thể tham gia phản ứng đehidro hóa, sau đó đóng vòng tạo thành hợp chất tương tự như vòng flavon. Bên cạnh đó, nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao như: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại và nhiều khả năng khác mà chưa được khám phá. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1 Sự xây dựng các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vòng riêng biệt có hoạt tính sinh học như cumarin, cromon, pirimiđin, inđol, furan...cùng các nhóm thế đặc trưng có thể dẫn tới khả năng tăng và đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo nhiều hợp chất có tính chất mới, thú vị và đáng lưu ý hơn. Với mục đích nghiên cứu các dẫn xuất cromon để tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao, trong luận văn này chúng tôi đã chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số xeton , - kh«ng no đi từ 3- axetyl-2- metylbenzocromon ”. Mục tiêu của đề tài là: - Tổng hợp chất chìa khoá 3-Axetyl-2-metylbenzocromon. - Tổng hợp dãy xeton , - kh«ng no đi từ chất đầu 3-Axetyl-2- metylbenzocromon. - nếu có điều kiện sẽ chuyển hoá các xeton , - kh«ng no thành các dẫn xuất của vòng pirazolin, 2-Aminopirimiđin hoặc benzođiazepin. - Khảo sát cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. VỀ PHẢN ỨNG CHUYỂN VỊ FRIES Trong phản ứng chuyển vị loại này các este của phenol chuyển vị tạo thành o- hay p- axylphenol trong sự có mặt của clorua nhôm hoặc các axit liuyt khác làm xúc tác. Sơ đồ phản ứng: OCOR' OH OH COR' dun nong R R + R * ** [AlCl3] ; [ C6H5NO2] COR' R = ankyl ; R‟ = ankyl, aryl. * Xúc tác có thể là: FeCl3, TiCl4, SnCl4, . ** Dung môi cũng có thể là C6H5Cl, Cl2CH- CHCl2, CS2 hoặc không dung môi. Hiệu suất tổng cộng của các axetylphenol đạt tới 70-90 %. Sự thực hiện phản ứng ở nhiệt độ cao hơn 1000C thường ưu tiên chuyển vị ortho, còn ở nhiệt độ thấp hơn thì cơ bản tạo thành sản phẩm chuyển vị para. OH OCOCH3 OH 0 250C 165 C COCH3 [AlCl ] [AlCl3], [C6H5NO2] 3 H3C H3C 95% H3C COCH3 Nếu R‟= ankyl thì sự chuyển vị dễ dàng hơn so với R‟= aryl. Nếu tăng dài mạch ankyl lên thì khuynh hướng tạo thành đồng phân para cũng được tăng lên. Các nhóm thế hút electron thường làm ngăn cản phản ứng. Trong các Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3 điều kiện khắc nghiệt có khẳ năng chuyển dời hay tách loại cả nhóm ankyl liên kết với vòng thơm. Một số trường hợp tương tự cũng xảy ra sự chuyển vị các este của sunfoaxit: OSO2C6H5 OH SO2C6H5 [AlCl3] Cl Cl Cl Cl 1.2. VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÒNG CROMON 1.2.1. Giớ i thiệ u sơ lượ c về vò ng cromon Tên gọ i: IUPAC Cromen-4-on, tên khác: 4-Cromon; 1,4- O 5 4 6 3 Benzopyron; 4H-Cromen-4-on; Benzo--pyron; 4H-1- 7 O 2 Benzopyran-4-on; 1-Benzopyran-4-on; 4H-Benzo[b]pyran-4- 8 1 Tính chất vật lý : Chấ t rắ n, t0 =52-530C, tan tố t trong etanol , đietyl ete, on. nc clorofom.... 1.2.2. Các phương pháp tổng hợp vòng cromon 1.2.2.1. Tổng hợp cromon từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axit[8,23,25,32] Các dẫn xuất của cromon có thể thu được khi đun nóng o- hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit axetic và muối natriaxetat tới 150†160oC: O O O C CH3 C CH3 COCH (CH CO) O 3 3 2 +(CH3CO)2O o OH 200 C - H2O O C CH3 O CH3 O 1.2.2.2. Từ các phenol Phản ứng của các phenol với -xetoeste trong sự có mặt của điphenyl ete và axit là xúc tác nhận được các hợp chất kiểu 2-metylcromon [39]: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 4 O R1 O R PhOPh R2 OH CO2Et H3C H SO 2 4 R O CH R 2 3 R1 Công trình [38] xuất phát từ 2-Iotphenol và ankin dưới tác dụng của xúc tác PdCl2, áp lực của CO và sự có mặt của NEt3 như một bazơ trong dung môi H2O đã nhận được dẫn chất cromon thế ở vị trí 2 (phản ứng Sonogashira). Hiệu suất đạt 74-98%: O R I R PdCl2,PPh3,NEt3 R' CO, H O,250, 24h OH 2 O R' 1.2.2.3. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các este [8,16] Phản ứng tổng hợp này dựa trên sự ngưng tụ Claisen của este với nhóm metylen hoạt động trong axylbenzen: O CH3 O COCH CH 2 3 CH3 HCl/C2H5OH HCOOEt H o o O t OH Na,20 C (-EtOH) OH -H2O O Phản ứng thường được thực hiện qua 2 giai đoạn: Axyl hoá nhóm hidroxi phenol và ngưng tụ Claisen nội phân tử với xúc tác bazơ: O O O C6H5COCl CH3 CH3 H2SO4, CH3COOH Piridin OH -H O O C C6H5 2 O C6H5 O ( 95% ) 1.2.2.4. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm [8,32] Cromon có thể được điều chế từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm. Ở giai đoạn đầu phản ứng xảy ra trong điều kiện của sư ngưng tụ anđol được xúc tác bởi bazơ để tạo thành flavanon, rồi flavanon lại được đehiđro Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 5 hoá thành flavon (tức là 2-phenylcromon). Tác nhân đehiđrohoá có thể sử dụng triphenylmetyl peclorat như là một chất lấy ion hiđrua hoặc sử dụng lưu huỳnh như là tác nhân oxi hoá: O O O C CH3 dd KOH C6H5 HCl/C2H5OH C6H5CHO OH o o C2H5OH,20 C t OH O C6H5 -H2O OH O + - (C6H5)3 CClO4 - ddNaHCO3 ClO4 (CH3CO)2O/CH3COOH o o O 20 C 140 C C6H5 O C6H5 1.2.2.5. Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và DMF [33,37] với xúc tác POCl3 O H OH R O 2DMF O R C CH3 POCl R COCH 3 N CH X 3 3 CHO N O CH3 CH3 CH CH3 3 2DMF POCl3 HO O O O O O COCH3 O CHO 1.2.3. Tính chất hóa học của vòng cromon[8,13] a. Tính bazơ: Cromon là bazơ mạnh hơn cumarin , giá trị pK a =2,0. Oxi cacbonyl trong cromon có thể đượ c metyl hó a bở i cá c tá c nhân metyl hó a mạnh, chẳ ng hạ n như: NO OCH3 2 O OH OH SO CH HCl(h) 3 3 Cl O O O O b. Phản ứng thế electrophin: Trong môi trườ ng axit mạ nh , sự thế electrophin xẩ y ra ở vị trí 6 hoặ c 8, ở trong môi trường axit yếu thì sự thế xẩy ra ở vị trí 3: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 6