Luận văn Nghiên cứu và tổng hợp một số xeton α,β- Không no đi từ hợp chất 3- Axetyl-4- Metyl benzocumarin

1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ---------***--------- NGÔ THỊ VÂN NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ XETON- α,β KHÔNG NO ĐI TỪ 3- AXETYL-4METYLBENZOCUMARIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC THÁI NGUYÊN - 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 2 MỞ ĐẦU Trong những thập kỷ gần đây, hóa học, đặc biệt là hóa học hữu cơ đã có những bƣớc phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã đƣợc nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán toàn phần, trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phƣơng pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hƣớng nghiên cứu này đã đạt đƣợc những thành tựu to lớn và có ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống . Một trong những hƣớng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao , có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang có ảnh hƣởng trực tiếp đến tính mạng con ngƣời, cũng nhƣ phục vụ tốt các nhu cầu thiết yếu của con ngƣời trong cuộc sống hiện đại. Bên cạnh những phƣơng pháp tổng hợp tinh vi hiện đại, thì các phƣơng pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhƣng vẫn có hoạt tính sinh học cao vẫn đang đƣợc các nhà tổng hợp hữu cơ nghiên cứu. Cumarin và dẫn xuất của nó đã đƣợc phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka, cây cải hƣơng, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng dƣới dạng các dẫn xuất nhƣ: umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-dihidroxi-4- metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin ) .Sự có mặt của cumarin trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin kết hợp với đƣờng glucozo tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV Chúng cũng đƣợc sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone ). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3 Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với phenylhidrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin... Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao nhƣ: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thƣ, diệt cỏ dại và nhiều khả năng khác mà chƣa đƣợc khám phá. Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : ‘‘Nghiên cứu và tổng hợp một số xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin ’’để làm luận văn thạc sỹ. Mục tiêu, nộ i dung và nhiệ m vụ củ a đề tà i luậ n văn bao gồ m cá c điể m chính nhƣ sau: - Tổ ng hợ p chấ t đầ u: 3- axetyl-4 –metylbenzocumarin. - Tƣ̀ chấ t đầ u trên tổ ng hợ p mộ t dã y cá c xeton α,β- không no. Nế u có điề u kiệ n sẽ chuyể n hó a cá c xeton α,β- không no thà nh cá c dẫ n xuấ t của các dị vòng mới chứa 2 nito: pyrazolin, pyrimidin hoặ c benzodiazepin. - Xác định cấu tạo cúa các chất tổng hợp đƣợc nhờ các phƣơng pháp phổ hiệ n đạ i: Phổ hồ ng ngoạ i, phổ cộ ng hƣở ng tƣ̀ proton và phổ khố i lƣợ ng. - Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chấ t tổ ng hợ p đƣợ c. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 4 Chƣơng 1 : TỔNG QUAN 1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin 1.1. 1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về cấu tạo và hoạt tính sinh học của dẫn xuất cumarin 5 4 6 3 7 O 2 O 8 1 Tên gọ i : IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1- Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin 0 0 0 Tính chất vật lý : Chấ t rắ n , tnc C= 68-71 C, t s= 298- 302°C, tan tố t trong etanol, đietyl ete, clorofom.... 1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợ p vò ng cumarin 1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [4,7,13,25] * Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của andehit salixylic và anhidrit axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phƣơng pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin. CHO + (CH CO) O CH3COONa 3 2 + CH3COOH OH O O Phản ứng của andehit salixylic với este malonat cũng tạo thành dẫn xuất cumarin. CHO COOC H 2 5 O O piperidinaxetat + CH2 -C H OH, 00C OH 2 5 C OC2H5 O Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 5 Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidin axetat làm xúc tác, và cũng là phƣơng pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin. Phản ứng ngƣng tụ Knoevenagel dƣới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất andehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperidin. CHO R3 R3 piperidine + R OH 1 COOEt R1 O O R 2 R2 R3 R3 + OH COOEt O O CHO 1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ] Đây là phƣơng pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl. Hợp chất thông thƣờng hay đƣợc sử dụng là etyl axetoaxetat dƣới tác dụng của axit sunfuric đặc. Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhƣng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu. Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: - Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton đƣợc proton hóa vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 6 sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon. - Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin. Một số tác giả [1,12,26,53,60] đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau nhƣ nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với các xúc tác nhƣ POCl3, CH3COONa cũng cho kết quả tƣơng tự. CH3 OH C6H5NO2 + CH3COCH2COOC2H5 AlCl3 O O CH3 OH COOEt H POCl + CH3 - C C CH2 CH2 COOEt 3 O COOEt O O OH CH3 OH C6H5NO2 + CH3COCH2COOC2H5 + C2H5OH + H2O AlCl3 khan 130-1400C O O OH CH OH 3 OH H3C -C2H5OH CH3COCH2COOC2H5 O -H2O P.P.A,70-800C OC2H5 HO O O HO OH OH OH CH3 HO COCH3 COCH3 + CH3COCH2COOC2H5 CH3COONa O O OH Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 7 CH3 COCH3 O O OH CH3 OH t0 thuong POCl3 COCH3 CH3COONa + CH3COCH2COOC2H5 O K2CO3 HO O OH COCH3 CH3 OH COCH3 O O Ngoài những xúc tác thông dụng hay đƣợc sử dụng cho phản ứng ngƣng tụ Pesman, ngày nay ngƣời ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác nhƣ: H3PMo12O40, H3PW12O40 .với hiệu suất cao. 1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác paladi.[ 38]. OH O O I H2O,Et3N,PdCl2 hay Pd(OAc) ,44-90% + R 2 COOEt R2 R1 R1 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 8 1.1.2.4. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon.[40 ] OCH3 OCH3 HO H3CO H3CO O O H3CO O O O H3CO OCH3 O OCH3 OCH3 H3CO O O H3CO O O OH O OCH3 H3CO O O OCH3 1.1.2.5. Tổng hợp cuamrin sử dụng chất lỏng ion 24,30,31,32,36,37 ] O 1.1.eq. [bmim]Cl.2AlCl + 1.1.eq 3 R R 30, 60 hay 1200C OH O 10-120min O O Y O Y O 0.1.eq.Hf(OTf)4 R R metylcyclohexane/ [bmim][SBF6] R (6:1),850C,9h Y:O,NH R' CHO EWG EWG R + 0.2.eq.[bmim]OH R CO Et r.t,15-25min OH 2 O O EWG: COMe,CO Et 2 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 9 O O R R CHO Ar Ar 0.1.eq + piperidine THF, 800C O O OH SMe 12-15h MeS OH O O R 3 eq.TFA R R NEt2 toluen,reflux,1h R O O OH 1.1.2.6. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và dietyl malonat.[ 41 ] O O O R1 R1 + R2 O O R2 OH O O R3 R3 + H2O/H hay etanol/OH- R1 COOH R2 O O R3 1.1.3. Tính chất phổ của cumarin 1.1.3.1. Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại cumarin có đặc điểm sau [9]: - Đỉnh phổ có cƣờng độ mạnh nhất ở 1715 cm-1 đặc trƣng cho dao động hóa trị của nhóm cacbonyl. - Dao động hóa trị liên kết C=C, CH không no, thơm thể hiện ở đỉnh 1590 và 3010 cm-1 - Dao động hóa trị liên kết C-O-C thể hiện bởi định phổ có cƣờng độ tƣơng đối mạnh ở 1160 cm-1. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 10 1.1.3.2. Phổ khối lượng Phổ khối lƣợng của các hợp chất chứa vòng cumarin ghi theo phƣơng pháp EI-MS thƣờng cho pic ion phân tử có cuờng độ lớn [8]. Sự phân mảnh của các hợp chất loại này đã có nhiều tác giả trong và ngoài nƣớc nghiên cứu. Đặc trƣng cho sự phân mảnh của các hợp chất chứa vòng cumarin đó là sự mất đi 1CO hoặc 2CO: -CO -CO H O O O m/z 146 m/z 118 m/z 90 -CO -CO O -CO HO O O HO O m/z 162 m/z 134 m/z 106 m/z 78 Với một số dẫn xuất chứa vòng cumarin, tùy thuộc vào bản chất nhóm thế, sự phân mảnh có thể hơi khác nhƣng vẫn quan sát thấy sự phân tách đi một hay hai nhóm CO. Chẳng hạn dẫn xuất 3-axetyl-6-hiđroxi-4- metylcumarin cho sự phân mảnh nhƣ sau: CH3 CH3 CH3 HO HO COCH3 HO C O -CH2=C=O - CH3 O O O O O O 176(100%) 218 203(90%) -CO CH CH HO 3 3 HO HO CH3 -CO -CO 119(15%) O O O 147(73%) 175(31%) 1.1.3.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân [9] Phổ 1H-NMR của dị vòng cumarin có các đặc trƣng về độ chuyển dịch hóa học sau: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên