Một số kết quả nghiên cứu các chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển Việt Nam giai đoạn 2015-2020

ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 143 MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC TỪ SINH VẬT BIỂN VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2015-2020 Bùi Hữu Tài, Nguyễn Xuân Cường, Nguyễn Hoài Nam, Nguyễn Văn Thanh, Nguyễn Thị Minh Hằng, Phan Văn Kiệm, Đoàn Thị Mai Hương, Phạm Văn Cường*, Châu Văn Minh* Viện Hóa sinh biển, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam *Email: cvminh@vast.vn; phamvc@imbc.vast.vn I. GIỚI THIỆU CHUNG Hợp chất thiên nhiên biển được đánh giá vô cùng đa dạng với hàng loạt các hợp chất có cấu trúc hóa học đặc biệt, có hoạt tính mạnh mà nổi trội là các hoạt tính diệt tế bào ung thư, kháng sinh, chống viêm, giảm đau, kháng virus, Các hợp chất này đóng vai trò quan trọng cho các nghiên cứu dược lý nhằm phát triển các loại thuốc phục vụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Nghiên cứu về hợp chất thiên nhiên biển ở Việt Nam đã dần được triển khai hệ thống, bài bản và ngày một mở rộng. Bên cạnh các nhóm sinh vật biển như Hải miên, San hô, Da gai, vi sinh vật, ở giai đoạn 2015-2020 các nghiên cứu ở Viện Hóa sinh biển đã mở rộng thêm tới các đối tượng vi tảo và động vật thân mềm. Các nghiên cứu về cấu trúc hóa học của các hợp chất phân lập được thực hiện chuyên sâu tới các cấu hình tuyệt đối. Đồng thời, đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất cũng chuyển sang giai đoạn nghiên cứu cơ chế tác động, ảnh hưởng của hợp chất tới đích sinh học cụ thể. Trong báo cáo này, chúng tôi tóm lược một số kết quả nghiên cứu nổi bật về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các loài sinh vật biển thực hiện ở Viện Hóa sinh biển trong giai đoạn 2015-2020. II. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 2.1. Nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học từ các loài Hải miên Trong các năm 2015-2020, nghiên cứu các hợp chất chuyển hóa thứ cấp từ Hải miên tập trung chủ yếu vào các loài Hải miên sinh sống ở vùng biển Bắc Trung Bộ tới Trung Trung Bộ của Việt Nam. Các loài Hải miên bao gồm Smenospongia cerebriformis, Haliclona xena, Hippospongia pacifica, Ircinia echinata, Rhabdastrella providentiae, Amphimedon complanata, Polymastia boletiformis, Ircinia ramosa, Acanthella klethra, Agelas oroides và Xestospongia muta được nhóm nghiên cứu lựa chọn để nghiên cứu thành phần hóa học và đánh giá hoạt tính sinh học [Huyet et al. (2017a-b); Kiem et al. (2017a-b, 2018); Dung et al. (2018a-b, 2019)]. 87 hợp chất được phân lập và đánh giá tác dụng gây độc tế bào ung thư, tác dụng kháng viêm. Trong số đó có 21 hợp chất có cấu trúc hóa học mới. Từ loài Hải miên S. cerebriformis nhóm nghiên cứu đã phát hiện được 8 hợp chất mới thuộc khung merosesquiterpene (1-6) và naphtoquinone (7-8). Bên cạnh đó, cấu trúc tuyệt đối của phần cyclopentanone trong hợp chất merosesterterpen 9-12 cũng được xác định bằng kết hợp phân tích phổ lưỡng sắc tròn thực nghiệm và phổ lưỡng sắc tròn DOI: 10.15625/vap.2020.00135 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 144 tính toán theo hóa lượng tử. Đây là công bố đầu tiên về xác định cấu hình tuyệt đối tại hai trung tâm bất đối C-16 và C-17 của các hợp chất này. Hợp chất naphtoquinone 8 thể hiện tác dụng gây độc tế bào ung thư đối với các dòng tế bào LU-1 (ung thư phổi), MCF-7 (ung thư vú), HepG2 (ung thư gan), SK-Mel2 (ung thư da) và HL-60 (ung thư bạch cầu) với giá trị IC50 trong khoảng từ 10,4 tới 17,5 µm. Dựa trên ảnh huỳnh quang của nhân tế bào nhuộm bằng Hoechst 33342, nhận thấy hợp chất 8 gây chết tế bào LU1 theo con đường apoptosis. Bên cạnh đó, hợp chất 8 còn thể hiện tác dụng kháng viêm trên mô hình thử nghiệm ức chế sản sinh NO ở tế bào RAW264.7 với giá trị IC50 là 16,6 µm. Điểm nổi bật khác trong thành phần hóa học các loài Hải miên nghiên cứu là sự phát hiện ra các hợp chất có cấu trúc tương tự isomalabaricane (13-27) với sự có mặt của hệ 3 vòng ngưng tụ [6, 6, 5] từ loài Hải miên R. providentiae. Trong số các hợp chất này, hợp chất 26 có cấu trúc hóa học đặc biệt thú vị bởi sự epxy hóa đóng vòng hình thành một cấu trúc đa vòng phức tạp với nhiều trung ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 145 tâm cacbon bất đối. Hợp chất 17 thể hiện tốt nhất tác dụng gây độc tế bào ung thư LU-1, MCF-7, HepG2, SK-Mel2 và HL-60 với giá trị IC50 dao động từ 11,1 tới 16,0 µm và hợp chất 22 thể hiện tốt nhất tác dụng ức chế sản sinh NO trên tế bào RAW264.7 với giá trị IC50 là 18,4 µm. Bên cạnh nhóm hợp chất terpenoid, từ loài Hải miên A. klethra và X. muta nhóm nghiên cứu đã phát hiện sự có mặt của các hợp chất chứa dị tố như các dẫn xuất brom (28-34) hay các hợp chất alkaloid (35-45). Trong số các hợp chất này, hợp chất 35 và 36 được đánh giá là các hợp chất tiềm năng cho nghiên cứu và phát triển thuốc có tác dụng kháng ung thư. Giá trị IC50 của hai hợp chất này đều < 1 µm đối với các dòng tế bào ung thư thử nghiệm (LU-1, MCF-7, HepG2, SK-Mel2 và HL-60). Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế gây chết tế bào ung thư của hợp chất 35 nhận thấy hợp chất này có khả năng thúc đẩy quá trình apoptosis bằng cách hoạt hóa enzyme caspase 3 đồng thời hợp chất 35 còn có ảnh hưởng bắt giữ pha G2 (hình 1), ngăn cản quá trình phân bào trong chu trình phát triển của tế bào ung thư vú MCF-7. KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 146 Hình 1. Ảnh hưởng của hợp chất 35 tới chu trình của tế bào MCF-7 2.2. Nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học từ các loài San hô Nghiên cứu thành phần hóa học của một số loài San hô trong giai đoạn 2015-2020 tập trung vào các loài Carijoa riisei, Sinularia leptoclados, Cladiella krempfi, Junceella fragilis, Sinularia sp., Verrucella corona, Sinularia brassica, Menella woodin [Lyakhova et al. (2016); Hanh et al. (2017); Nam et al. (2017, 2018); Ngoc et al. (2017, 2020)]. Bằng các phương pháp sắc ký nhóm nghiên cứu đã phân lập được 80 hợp chất từ các mẫu San hô nêu trên. Trong số đó, 14 hợp chất được xác định có cấu trúc hóa học mới. Chúng tôi nhận thấy rằng, bên cạnh các hợp chất cembranoid thường gặp ở các loài San hô, trong các nghiên cứu này chúng tôi còn phát hiện có các hợp chất diterpene với dạng khung eunicellin, briarane và các hợp chất steoid có cấu trúc ít được công bố trước đây. Từ loài San hô Cladiella krempfi ở Việt Nam chúng tôi đã phân lập được các hợp chất eunicellin diterpene (46-54) có cấu trúc hóa học hình thành bởi vòng cyclohexane liên kết dạng cis (C-1/C-10) với vòng cyclodecane và sự có mặt của cầu ether giữa C-2 và C-9 hình thành cấu trúc mới dạng 3 vòng ngưng tụ [9, 6, 5]. Tùy thuộc vào vị trí hydroxy hóa hay acetyl hóa trên các vị trí C-3, C-6, C-7 và C-11 mà hình thành các hợp chất khác nhau. Trong số các hợp chất này, hợp chất 53 lần đầu tiên phát hiện từ loài San hô Cladiella krempfi ở Việt Nam. Hợp chất này có khả năng gây độc tế bào trên dòng tế bào ung thư ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 147 bạch cầu chuột (L1210) ở nồng độ nhỏ cỡ 1 mg/mL. Một nhóm hợp chất diterpene khác chúng tôi phân lập được là nhóm hợp chất diterpene khung briarane. Các hợp chất này có thể hình thành theo cơ chế sinh tổng hợp hợp chất gốc có khung cembrane. Tiếp theo đó là quá trình đóng vòng giữa C-1 và C-10 để hình thành hai vòng ngưng tụ dạng trans [10, 6]. Ngoài ra, quá trình oxy hóa đóng vòng hình thành thêm vòng -lactone giữa C-18 và C-7 để hình thành cấu trúc hợp chất briarane. Trên cấu trúc của các hợp chất dạng briarane diterpenoid từ San hô thường có các nhóm thế acetoxy tại C-2, C-9 và C-14, bên cạnh đó là sự có mặt của các nhóm hydroxy và trong một số trường hợp còn xuất hiện nhóm thế halogen mà thông thường là dẫn xuất của clo. Từ loài San hô Junceella fragilis, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 12 hợp chất briarane diterpenoid (55-66). Trong đó, hợp chất 17-epi-junceellolide B (56) là hợp chất mới được phát hiện ra từ loài San hô Junceella fragilis ở Việt Nam, cho đến nay trong số khoảng 650 hợp chất briarane diterpenoid phân lập từ San hô thì duy nhất hợp chất 56 có nhóm methyl ở C-17 định hướng dạng . Cấu hình dạng của nhóm 17-CH3 ở 56 được xác định bằng phân tích số liệu phổ NMR, phổ lưỡng sắc tròn và hệ số thời gian lưu khi phân tích HPLC của hợp chất 56 so với đồng phân cấu hình 17α (55). Từ loài San hô Verrucella corona, nhóm nghiên cứu đã phân lập và xác định được các hợp chất sterol 67-72 có cấu trúc ketal tại C- 24, từ đó hình thành thêm các cấu trúc đa vòng ở phần nhánh của khung sterol. Trong số KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 148 đó, các hợp chất verrucorosteroid A (67) verrucorosteroid B (69) và verrucorosteroid C (68) là những hợp chất mới được phát hiện ra từ loài San hô V. corona. Bên cạnh các sterol có cấu trúc ketal tại C-24, một số các hợp chất sterol với cấu trúc ít gặp khác cũng được phân lập từ các loài San hô V. corona và S. leptosclados, cụ thể như các hợp chất sterol 73-78. Các hợp chất này có cấu trúc mạch nhánh bị oxy hóa như cắt mạch hình thành vòng lacton giữa C-24 và C-21 (73 và 74), hay oxy hóa đóng vòng giữa C-22 và C- 16 (76 và 77), đặc biệt là hợp chất 78 có cấu trúc sắp xếp lại vòng D của khung sterol từ dạng vòng cyclopentane thông thường sang vòng cyclohexane rất ít gặp ở các hợp chất sterol trong tự nhiên. Trong đó 03 hợp chất verrucorosterone (75), verrucorosteroid D (76), verrucorosteroid E (77) là những hợp chất mới được phát hiện ra từ loài San hô Verrucella corona. Hợp chất leptosteroid (78) là hợp chất mới được phát hiện từ loài San hô Sinularia leptoclados. Hợp chất 75 gây độc tế bào ung thư đối với các dòng tế bào LNCaP, HepG2, KB, MCF-7, SK-Mel-2, HL-60, LU-1, SW-480 với các giá trị IC50 lần lượt là 19,48 ± 1,05; 17,01 ± 1,52; 17,75 ± 2,41; 13,61 ± 0,86; 14,06 ± 1,55; 18,91 ± 0,84; 12,85 ± 1,11; 13,92 ± 1,64 µm. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế gây chết tế bào ung thư của hợp chất 75 cho thấy hợp chất này tác động đến chu kỳ tế bào ở giai đoạn sub-G1 khi thử nghiệm trên dòng tế bào MCF-7. Bên cạnh đó, phân tích flow cytometry cũng nhận thấy hợp chất 75 thúc đẩy quá trình tự chết (apoptosis) của tế bào ung thư vú MCF-7. Hình 2. Tác động của hợp chất 75 lên quá trình tự chết của tế bào MCF-7 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 149 2.3. Nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học từ vi sinh vật biển Trong giai đoạn 2015-2020, từ 154 mẫu thu thập ở vùng biển Bắc Trung Bộ tới Trung Trung Bộ Việt Nam, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 121 chủng xạ khuẩn có hình thái và màu sắc khuẩn lạc khác nhau gồm 34 chủng xạ khuẩn từ 40 mẫu thu thập ở vùng biển Thanh Hóa - Quảng Bình - Quảng Trị, 46 chủng xạ khuẩn từ 55 mẫu thu thập ở vùng biển Huế - Quảng Nam - Đà Nẵng và 41 chủng xạ khuẩn từ 59 mẫu thu thập ở vùng biển Quảng Ngãi - Bình Định - Phú Yên. Hình 3. Hình thái khuẩn lạc của một số chủng vi sinh vật nghiên cứu Dựa trên kết quả nuôi cấy và sàng lọc hoạt tính kháng 7 chủng vi sinh vật kiểm định [3 chủng vi khuẩn Gram (-): Escherichia coli ATCC25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC27853, Salmonella enterica ATCC13076; 3 chủng vi khuẩn Gram (+): Enterococcus faecalis ATCC29212, Stapphylococus aureus ATCC25923, Bacillus cereus ATCC 13245 và 1 chủng nấm Candida albicans ATCC10231] và 1 chủng vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis H37Rv, 15 chủng vi sinh vật biển có hoạt tính tốt nhất được định danh và nuôi cấy lượng lớn để nghiên cứu thành phần hóa học bao gồm Dietzia sp. G113b, Streptomyces sp. G192, Streptomyces sp. G212, Streptomyces sp. G246, Streptomyces sp. G261, Streptomyces sp. G263, Streptomyces sp. G266, Streptomyces sp. G278, Streptomyces sp. G280, Streptomyces sp. G297, Micromonospora sp. G233, Micromonospora sp. G244, Salinispora sp. G336, Salinispora sp. G361 và Pseudokineococcus sp. G417 [ Tuan et al. (2019a-b); Danh et al. (2020)]. KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 150 Từ chủng Streptomyces sp. G212, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 16 hợp chất trong đó có có 2 hợp chất mới là 4,5-dihydroxy-7-methyl phthalide (79) và 2,4- dichlorophenyl 2,4-dichlorobenzoate (80), 01 hợp chất lần đầu phân lập từ tự nhiên là ethylene terephthalate cyclic trimer (81). Hợp chất 79 sau đó còn phân lập được từ chủng vi sinh vật biển khác là Streptomyces sp. G278. Cấu trúc hóa học của hợp chất 81 có tính đối xứng cao được khẳng định dựa trên phương pháp nhiễu xạ Xray đơn tinh thể. Bên cạnh đó, từ chủng xạ khuẩn Streptomyces sp. G212, nhóm nghiên cứu cũng phân lập được 2 hợp chất kháng sinh germicidine A (82), germicidine B (83), hợp chất dẫn xuất cyclopentenone (84), dẫn xuất quinoline alkaloid (85) cùng với một số hợp chất dipeptide vòng (86-88) Việc phân lập được 2 hợp chất kháng sinh germicidine A và B mở ra định hướng cho việc nghiên cứu sử dụng chủng vi khuẩn này trong sản xuất germicidine A và germicidine B. Do có cấu trúc phân tử nhỏ, chứa nhiều dị tố và nguyên tử cacbon không liên kết với hydro, cấu trúc hóa học của 2 hợp chất mới 79 và 80 được khẳng định chính xác bằng phương pháp tổng hợp toàn phần. Hợp chất 80 được tổng hợp thông qua 1 phản ứng ester hóa tuy nhiên hợp chất 79 và một đồng phân khác của nó 79f được tổng từ 2,3- dimethoxybenzoic acid thông qua 2 con đường khác nhau để phân biệt cấu trúc hóa học của 2 hợp chất này. Hình 4. Sơ đồ tổng hợp tổng hợp toàn phần hợp chất 79 và đồng phân 79f Kết quả đánh giá tác dụng khác vi sinh vật kiểm định cho thấy hợp chất 79 gây ức chế sự phát triển của các chủng vi sinh vật E. faecalis, S. aureus, B. cereus, S. enterica với nồng độ ức chế tối thiểu MIC lần lượt là 64.0, 128.0, 128.0, và 256.0 µg/mL. Từ dịch ngoại bào của của chủng vi sinh vật Streptomyces sp. G246, nhóm nghiên cứu phân lập hai hợp chất mới có cấu trúc dạng flavanone và chalcone là (2S,2″S)-6-lavandulyl-7-methoxy- 5,2′,4′-trihydroxylflavanone (89), (2″S)-5′-lavandulyl-4′-methoxy-2,4,2′,6′-tetrahydroxy chalcone (90). Cấu trúc tuyệt đối tại các trung tâm lập thể ở hai hợp chất này được xác định bằng kết hợp tính toán hóa lý thuyết và phân tích thực nghiệm phổ lưỡng sắc tròn. ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 151 Hợp chất 89 thể hiện hoạt tính tốt nhất đối với vi khuẩn lao chủng Mycobacterium tuberculosis H37Rv với giá trị MIC = 6.0 μg/mL. Bên cạnh đó, hợp chất 89 cũng thể hiện tác dụng ức chế sự phát triển của các chủng vi sinh vật kiểm định E. faecalis, S. aureus, B. cereus, E. coli, P. aeruginosa, S. enterica, C. albicans với giá trị MIC lần lượt là 32.0, 32.0, 16.0, 128.0, 32.0, 32.0, 32.0 µg/mL. Hợp chất 90 thể hiện tác dụng ức chế mạnh nhất trên chủng S. aureus với giá trị MIC là 1.0 µg/mL. Ngoài ra, hai hợp chất 91 và 92 lần đầu tiên phân lập được từ tự nhiên. Hai hợp chất này được chúng tôi phân lập từ chủng xạ khuẩn Streptomyces sp. G278. Hợp chất 91 thể hiện tác dụng kháng vi sinh vật trên nhiều chủng vi sinh vật khác nhau như E. coli (MIC: 64.0 μg/mL), S. enterica (MIC: 256.0 μg/mL), S. aureus (MIC: 256.0 μg/mL), E. faecalis (MIC: 256.0 μg/mL), và C. albicans (MIC: 64.0 μg/mL) trong khi hợp chất 92 nhận thấy có tác dụng kháng vi sinh vật chọn lọc trên chủng E. faecalis (MIC: 256.0 μg/mL). 2.4. Nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học từ các loài Da gai Trong giai đoạn 2015-2020, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 71 hợp chất từ 08 loài Da gai, cụ thể có 17 hợp chất từ loài Hải sâm Stichopus horrens, 14 hợp chất từ loài sao biển Pentaceraster regulus, 12 hợp chất từ loài Huệ biển Capillaster multiradiatus, 8 hợp chất từ loài Hải sâm Holothuria edulis, 7 hợp chất từ loài Hải sâm H. impatiens, 6 hợp chất từ loài Hải sâm H. whitmaei, 5 hợp chất từ loài Sao biển Acanthaster polyacanthus và 2 hợp chất từ loài Sao biển A. planci [Viet et al. (2016, 2018a-c); Cuong et al. (2017); Hoang et al. (2020)]. Bên cạnh các nhóm hợp chất steroid glycoside và triterpene glycoside thường thấy ở các loài Da gai, từ loài Huệ biển C. multiradiatus nhóm nghiên cứu còn phân lập được các hợp chất khung anthraquinon (93-99). Trong đó, 2 hợp chất 93 và 94 là các hợp chất mới được đặt tên là capillasterquinone A và capillasterquinone B. Hợp chất 97 lần đầu tiên phân lập được từ thiên nhiên và công bố đầy đủ các số liệu 1H- và 13 C-NMR. Một điều rất đáng quan tâm nữa là, đây là các nghiên cứu đầu tiên ở Việt Nam về thành phần hóa học của các loài Huệ biển. KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 152 Từ loài Hải sâm S. horrens, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 5 hợp chất triterpene saponin mới, đặt tên là stichorrenoside A E (100-104). Phần aglycone của hai chất mới 100 và 101 có chứa nhóm OH tại vị trí C-22 và cấu trúc 7,25-diene là một aglycone có cấu trúc mới được phát hiện từ các loài Hải sâm. Đơn vị đường 4-O-sodium sulfate-β-D- glucopyranose có mặt trong phân tử của hợp chất 101 rất hiếm gặp trong thiên nhiên và đây là lần đầu tiên đơn vị đường này được phát hiện ở các hợp chất saponin phân lập được từ các loài Hải sâm. Các hợp chất 100 và 102 cũng là những trường hợp đầu ở các hợp chất saponin phân lập được từ các loài Hải sâm tính đến thời công bố có chứa chuỗi hai gốc đường β-D- glucopyranosyl-(1 2)-β-D-xylopyranoside. Bên cạnh đó, một hợp chất triterpene saponin mới khác, holothurin A5 (105) cũng được phân lập khi nghiên cứu thành phần hóa học loài Hải sâm H. edulis. Hợp chất mới 105 có cấu trúc hóa học độc đáo với sự có mặt của nhóm perhydroxide (-OOH) ở vị trí C-25 và đây là trường hợp đầu tiên phát hiện được sự có mặt của nhóm chức này trong các hợp chất saponin phân lập được từ các loài Hải sâm tính đến thời điểm công bố. Bên cạnh đó, sự xuất hiện của đơn vị đường 3-methoxyglucopyranose ở hợp chất 104 và 105 là đặc điểm về cấu trúc ít gặp trong các hợp chất steroid glycoside phân lập từ các loài Da gai. Trong nhóm các hợp chất steroid và steroid glycoside phân lập từ các loài Da gai nghiên cứu, chúng tôi đã phân lập được 3 hợp chất mới: hợp chất regulusoside D (106) và (24S)-cholestane-3β,5,6β,8,15α,24-hexol (108) được phân lập từ loài Sao biển P. regulus, hợp chất polyacanthoside A (107) được phân lập từ loài Sao biển ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 153 A. polyacanthus. Ngoài các lớp chất anthraquinone và các hợp chất saponin, từ loài Huệ biển C. multiradiatus chúng tôi còn phân lập được một hợp chất mới khác có cấu trúc thuộc nhóm butenolide capillasterolide (109); và từ loài Sao biển A. planci đã phân lập được 2 hợp chất mới thuộc nhóm pyrrole olygoglycoside là plancipyrroside A (110) và plancipyrroside B (111). Các hợp chất pyrrole olygoglycoside có cấu trúc hóa học độc đáo và hiếm gặp trong thiên nhiên. Tính đến thời điểm công bố, mới chỉ có hai báo cáo trước đó đề cập đến phân lập hợp chất pyrrole olygoglycoside từ các loài Da gai. Đánh giá hoạt tính diệt tế bào ung thư trên 05 dòng tế bào ung thư người là: LNCaP (ung thư tuyến tiền liệt), MCF-7 (ung thư vú), KB (ung thư biểu mô), HepG2 (ung thư gan) và SK-Mel-2 (ung thư da) cho thấy đa phần các hợp chất triterpene glycoside phân lập được từ các loài Hải sâm thể hiện hoạt tính diệt tế bào ung thư tốt. Trong đó hợp chất deacetylstichloroside C1 (112) phân lập từ Hải sâm S. horrens thể hiện hoạt tính gây độc rất mạnh trên cả 5 dòng tế bào ung thư được thử nghiệm với giá trị IC50 từ 0,10 đến 0,34 m, mạnh hơn cả chất đối chứng dương được sử dụng là ellipticine với giá trị IC50 từ 1,34 đến 1,95 m. Đánh giá ảnh hưởng của hợp chất deacetylstichloroside C1 (112) tới chu trình tế bào MCF-7 cho thấy, tỉ lệ tế bào tăng lên ở giai đoạn sub-G1 lần lượt là 2,86; 3,79 và 16,88 % khi được xử lí với hợp chất 112 ở nồng độ 0,1; 0,3 và 1,0 µm. Đồng thời, phần trăm tế bào KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 154 ở pha G0/G1 và pha S giảm dần theo sự gia tăng nồng độ của hợp chất 112 qua đó cho thấy hợp chất này bắt giữ tế bào ở giai đoạn sub-G1 theo nồng độ. Bên cạnh đó các phân tích về hình thái tế bào và phân tích flow cytometry cho thấy hợp chất 112 đã gây ra sự tự chết tế