Nghiên cứu cải thiện độ tan của Mebendazol bằng hệ phân tán rắn

Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013 28 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA MEBENDAZOL BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN Đoàn Thanh Hiếu, Nguyễn Quang Huy Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên TÓM TẮT Mebendazol (MBZ) rất khó tan trong nước, nghèo tính thấm, vì vậy, để đạt hiệu quả kháng giun trong đường tiêu hóa, phải dùng liều cao. Đã có một số công trình nghiên cứu sử dụng hệ phân tán rắn như một biện pháp nhằm cải thiện độ tan của MBZ, từ đó cải thiện được hoạt tính kháng giun tại chỗ, giảm liều dùng, giảm tác dụng không mong muốn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chế tạo hệ phân tán rắn của MBZ với các chất mang (PEG, chất diện hoạt) và phương pháp điều chế thích hợp. Kết quả khảo sát khả năng hòa tan của dược chất từ các hệ phân tán rắn cho thấy độ tan của MBZ được cải thiện rõ rệt từ các hệ phân tán rắn điều chế theo phương pháp đun chảy hay dung môi với các chất mang PEG 4000, PEG 6000, có hoặc không có thêm chất diện hoạt Tween 80. Mức độ và tốc độ hòa tan của dược chất từ các hệ phân tán rắn cũng tăng lên khi tăng tỷ lệ chất mang. Từ khóa: MBZ, hệ phân tán rắn, độ tan, PEG, Tween 80 STUDY OF ENHANCEMENT OF DISSOLUTION OF MEBENDAZOLE USING SOLID DISPERSIONS WITH PEG 4000, PEG 6000 AND TWEEN 80 Doan Thanh Hieu, Nguyen Quang Huy Thai Nguyen University of Medicine and Pharmacy SUMMARY Background. Mebendazole (MBZ) is very slightly soluble in water, poor permeability. Therefore, to achieve effectively to resist worms in the digestive tract, we have to use high doses. There have been a number of studies using solid dispersion as a measure to improve the solubility of MBZ, which improved activity against worms in place, dose reduction, decreasing unwanted effects. In this study, we have developed a solid dispersion system of MBZ with substances carrying (PEG, surfactant) and appropriate methods of modulation. Objective. To enhance the dissolution rate of mebendazole(MBZ) using its solid dispersions (SDs) with polyethylene glycol (PEG) Results. The solubility of MBZ was markedly improved from the solid dispersion system prepared by a melting method or a solvent method with substances carrying for PEG 4000 , PEG 6000, with or without added surfactant of Tween 80. The level and rate of drug dissolution from solid dispersion system also increases with increasing carrier rates. Keywords: MBZ, the solid dispersion, solubility, PEG, Tween 80 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Trong số các thuốc điều trị giun sán đang sử dụng MBZ được dùng rộng rãi trong điều trị giun đũa, giun móc, giun tóc, giun kim, bệnh nang sán. Tuy nhiên thuốc rất khó tan trong nước, nghèo tính thấm nên hoạt tính kháng giun thấp, do đó phải dùng liều cao. Vì vậy, tác dụng phụ gặp phải khi sử dụng thuốc tăng lên. Để cải thiện độ tan của MBZ, làm tăng hoạt tính kháng giun tại chỗ của thuốc, đã có một số nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của dược chất này. Từ đó, liều thuốc sử dụng có thể giảm được đáng kể. Vì thế, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu: (1) Nghiên cứu chế tạo hệ Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013 29 phân tán rắn của MBZ với các chất mang và phương pháp điều chế thích hợp; (2) Khảo sát ảnh hưởng của chất mang và phương pháp điều chế tới khả năng hoà tan của MBZ từ các hệ phân tán rắn đã điều chế. 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Chế tạo hệ phân tán rắn: Hệ phân tán rắn của MBZ với các chất mang PEG 4000, PEG 6000, Tween 80 có tỷ lệ dược chất – chất mang đã chọn được điều chế theo một hoặc nhiều phương pháp đun chảy và dung môi. 2.2. Xác định hàm lượng dược chất trong hệ phân tán rắn: Theo Dược điển Việt Nam IV, bằng phương pháp đo độ hấp thụ ánh sáng tử ngoại (dung dịch acid hydrocloric 0,1M chứa natri laurylsulfat 1%, bước sóng 254nm). 2.3. Nghiên cứu độ tan, tốc độ tan của MBZ từ hệ phân tán rắn Mức độ và tốc độ hòa tan của MBZ nguyên liệu, MBZ trong các hệ phân tán rắn được tiến hành theo nguyên tắc thử nghiệm hòa tan áp dụng với dạng thuốc rắn của Dược điển Việt Nam IV: máy thử độ hòa tan kiểu cánh khuấy; Môi trường hòa tan 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M chứa natri laurylsulfat 1%; Tốc độ quay 75 vòng/phút; Sau từng khoảng thời gian 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105, 120 phút, đo độ hấp thụ của dịch hòa tan ở bước sóng 254nm, từ đó tính được tỷ lệ % dược chất được hòa tan theo thời gian của các HPTR đã điều chế. 2.4.Theo dõi độ ổn định của hệ phân tán rắn Các mẫu hệ phân tán rắn được đóng lọ nhựa và được để trong bình hút ẩm, nhiệt độ phòng (25-30oC). Đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn và MBZ trong hệ tại thời điểm điều chế và sau thời gian bảo quản ở điều kiện trên bằng các thử nghiệm: cảm quan, hàm lượng dược chất, khả năng hòa tan, sắc ký lớp mỏng. 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1.Khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi HPTR chế với PEG 4000 hoặc PEG 6000 theo phương pháp đun chảy (Bảng 1, Hình 1 và Hình 2) Bảng 1 : Tỷ lệ % MBZ hòa tan từ HPTR chế với PEG 4000 hoặc PEG 6000 theo phương pháp đun chảy T (phút) Nguyên liệu HHVL Tỷ lệ MBZ : PEG 4000 Tỷ lệ MBZ : PEG 6000 1:05 1:10 1:15 1:20 1:05 1:10 1:15 1:20 5 32,4 40,1 48,7 47,8 61,0 64,4 50,8 53,9 60,2 66,0 10 42,1 55,6 61,6 65,0 69,0 72,1 63,8 69,4 72,4 75,6 20 48,3 65,7 78,6 81,5 82,9 83,9 80,2 81,8 84,3 85,1 30 53,3 72,6 84,1 87,4 89,8 90,4 86,5 89,6 90,3 90,6 40 58,7 76,7 89,5 91,6 92,3 93,0 89,8 91,9 93,9 94,0 50 63,3 79,7 91,8 93,2 94,0 95,0 92,7 94,1 95,9 96,2 60 66,3 82,7 94,5 95,5 96,3 97,0 95,8 96,4 97,2 97,6 75 70,4 85,7 96,1 97,5 98,3 99,0 97,1 97,8 98,6 99,0 90 73,6 87,6 98,5 99,2 99,1 100,1 98,8 98,6 99,4 99,8 105 76,1 89,4 99,2 99,7 99,8 99,9 99,6 99,7 99,8 100,0 120 79,1 90,0 99,7 100,1 99,9 100,0 100,0 100,1 100,0 99,9 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013 30 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 % M B Z h ò a t a n t phút ng.liệu 1:05 1:10 1:15 1:20 HHVL Hình 1: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MBZ trong HPTR với PEG 4000 theo PP đun chảy 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 T (phút) % M B Z h ò a t a n Ng.liệu 1:05 1:10 1:15 1:20 HHVL Hình 2: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MBZ trong HPTR với PEG 6000 theo PP đun chảy Các kết quả trên cho thấy:  Mức độ và tốc độ tan của MBZ từ HPTR chế tạo với PEG 4000 và PEG 6000 theo phương pháp đun chảy tăng lên nhiều so với MBZ nguyên liệu.  Tốc độ tan của MBZ từ các HPTR tăng lên khi tỷ lệ PEG trong hệ tăng lên theo thứ tự 1:20 > 1:15 > 1:10 > 1:05. Điều này cũng phù hợp với công bố của Y.Chiba và cộng sự (1991) khi nghiên cứu cải thiện độ tan của MBZ bằng cách bào chế HPTR của MBZ với chất mang là PEG. Nghiên cứu cho thấy độ tan của MBZ từ HPTR tăng lên so với MBZ nguyên liệu, HHVL đồng thời cũng tăng lên khi tăng tỷ lệ PEG 6000 [12]. Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013 31 3.2.Khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi HPTR với chất mang PEG 6000 điều chế bằng hai phương pháp đun chảy và dung môi (Bảng 2, Hình 2 và Hình 3) Bảng 2: Tỷ lệ MBZ hòa tan từ HPTR với chất mang PEG 6000 điều chế theo phương pháp đun chảy và dung môi 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 T (phút) % M B Z h ò a t a n ng.liệu 1:05 1:10 1:15 1:20 HHVL Hình 3: Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MBZ trong HPTR với PEG 6000 bào chế theo phương pháp dung môi Kết quả thử nghiệm cho thấy:  HPTR của MBZ với PEG 6000 được bào chế theo phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi đều làm tăng đáng kể mức độ và tốc độ hòa tan của MBZ từ HPTR so với MBZ nguyên liệu.  Nhìn chung mức độ hòa tan của MBZ từ HPTR bào chế với PEG 6000 theo phương pháp dung môi và phương pháp đun chảy không có sự khác biệt đáng kể. Mức độ và tốc độ tan của các HPTR bào chế với PEG 6000 ở các tỷ lệ 1: 10, 1: 15, 1: 20 bằng phương pháp dung môi cao hơn so với bào chế bằng phương pháp đun chảy; nhưng ở tỷ lệ 1: 05 phương pháp đun chảy có tác động tốt hơn so với HPTR chế bằng phương pháp dung môi. T (phút) Nguyên liệu HHVL Phương pháp dung môi Phương pháp đun chảy 1:05 1:10 1:15 1:20 1:05 1:10 1:15 1:20 5 32,4 40,1 49,6 57,0 63,5 68,4 50,8 53,9 60,2 66,0 10 42,1 55,6 65,3 70,7 76,3 78,2 63,8 69,4 72,4 75,6 20 48,3 65,7 78,4 83,5 84,4 85,0 80,2 81,8 84,3 85,1 30 53,3 72,6 84,5 90,0 90,2 90,4 86,5 89,6 90,3 90,6 40 58,7 76,7 88,2 92,6 94,0 94,3 89,8 91,9 93,9 94,0 50 63,3 79,7 92,4 94,5 95,2 96,4 92,7 94,1 95,9 96,2 60 66,3 82,7 95,0 97,1 97,6 97,9 95,8 96,4 97,2 97,6 75 70,4 85,7 97,0 98,2 99,3 99,5 97,1 97,8 98,6 99,0 90 73,6 87,6 98,7 99,2 99,8 100,1 98,8 98,6 99,4 99,8 105 76,1 89,4 99,6 99,8 100,1 100,0 99,6 99,7 99,8 100,0 120 79,1 90,0 99,9 100,0 99,6 99,8 100,0 100,1 100,0 99,9 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013 32 3.3.So sánh khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi HPTR và hỗn hợp vật lý với chất mang là PEG 6000 ở tỷ lệ 1:10 (Bảng 3, Hình 4) Bảng 3: Tỷ lệ % hòa tan MBZ từ hỗn hợp vật lý và HPTR MBZ : PEG 6000 (1:10) T (phút) Nguyên liệu HHVL Hệ phân tán rắn Phương pháp đun chảy Phương pháp dung môi 5 32,4 40,1 53,9 57,0 10 42,1 55,6 69,4 70,7 20 48,3 65,7 81,8 83,5 30 53,3 72,6 89,6 90,0 40 58,7 76,7 91,9 92,6 50 63,3 79,7 94,1 94,5 60 66,3 82,7 96,4 97,1 75 70,4 85,7 97,8 98,2 90 73,6 87,6 98,6 99,2 105 76,1 89,4 99,7 99,8 120 79,1 90,0 100,1 100,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 0 11 0 12 0 T (phút) % M B Z h ò a t a n ng.liệu HHVL Đun chảy Dung môi Hình 4: Đồ thị biểu diễn tốc độ tan của MBZ từ hỗn hợp vật lý và HPTR MBZ : PEG 6000 (1:10) Kết quả khảo sát cho thấy: Mức độ tan và tốc độ hòa tan của MBZ từ HHVL so với MBZ nguyên liệu đã có sự cải thiện, nhưng vẫn thấp hơn nhiều so với HPTR có cùng thành phần ở cùng một thời điểm thí nghiệm. Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013 33 3.4.Khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi HPTR với chất mang là PEG 6000 ở tỷ lệ 1:15 và chất diện hoạt Tween 80 (Bảng 4, Hình 5) Bảng 4: Tỷ lệ MBZ hòa tan từ HPTR với chất mang là PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm Tween 80 T (phút) Nguyên liệu HHVL Tỷ lệ Tween 80 (%) 0 0.4 0.6 0.8 1 5 32,4 40,1 60,2 63,5 68,1 70,0 72,4 10 42,1 55,6 72,4 76,8 79,6 81,2 83,5 20 48,3 65,7 84,3 85,5 88,4 89,3 91,9 30 53,3 72,6 90,3 91,2 93,1 93,1 95,5 40 58,7 76,7 93,9 94,4 95,4 96,7 98,1 50 63,3 79,7 95,9 97,3 98,4 98,4 99,5 60 66,3 82,7 97,2 98,4 99,5 99,5 100,0 75 70,4 85,7 98,6 99,2 99,9 99,7 100,1 90 73,6 87,6 99,4 99,6 100,0 100,1 99,9 105 76,1 89,4 99,8 100,1 100,1 99,9 99,6 120 79,1 90,0 100,0 100,1 99,9 99,9 100,1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10 0 11 0 12 0 t (phút) % M B Z h ò a t a n ng.liệu 0.4 0.6 0.8 1 0 HHVL Hình 5: Đồ thị biểu diễn tốc độ tan của MBZ từ HPTR với PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm Tween 80 Kết quả khảo sát cho thấy: Tốc độ tan của MBZ trong các HPTR có thêm Tween 80 có tăng so với HPTR không chứa Tween 80 thể hiện rõ trong 20 phút đầu, nhưng mức độ hòa tan không tăng lên. Khả năng hòa tan của MBZ trong HPTR với PEG 6000 có thêm Tween 80 tăng dần khi tăng tỷ lệ Tween 80: 1% Tween 80 > 0,8% > 0,6% > 0,4% > 0%. Do Tween 80 cải thiện tính thấm môi trường hòa tan của MBZ. Mura và cộng sự cũng nhận thấy Tween 80 có tác động cải thiện khả năng hòa tan của dược chất khi nghiên cứu sự giải phóng naproxen ra khỏi HPTR với PEG có thêm Tween 80 hoặc natri laurylsulfat [20]. Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013 34 3.5.Theo dõi độ ổn định của hệ phân tán rắn (Bảng 5) Bảng 5: Kết quả đánh giá độ ổn định của HPTR được bảo quản ở nhiệt độ phòng dựa trên cảm quan, hàm lượng MBZ và sắc ký lớp mỏng Chỉ tiêu theo dõi Phương pháp đun chảy Phương pháp dung môi Mới điều chế Sau 1 tháng Sau 2 tháng Mới điều chế Sau 1 tháng Sau 2 tháng Cảm quan Màu trắng ngà, bột khô tơi Màu trắng ngà, bột khô tơi Màu trắng ngà, bột khô tơi Màu trắng ngà, bột khô tơi Màu trắng ngà, bột khô tơi Màu trắng ngà, bột khô tơi Sắc ký lớp mỏng Không có vết lạ Không có vết lạ Không có vết lạ Không có vết lạ Không có vết lạ Không có vết lạ Hàm lượng MBZ (%) 103,0 102,5 102,1 97,9 97,5 97,5 Từ các kết quả theo dõi trên, chúng tôi sơ bộ kết luận HPTR của MBZ và PEG 6000 tỷ lệ 1:15 vẫn ổn định sau thời gian bảo quản 2 tháng trong bình hút ẩm ở nhiệt độ phòng. 4.KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1. Kết luận Sau quá trình làm thực nghiệm, chúng đã thu được một số kết quả sau: 4.1.1. Bào chế được HPTR của MBZ với chất mang PEG 4000, PEG 6000 và Tween bằng phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi trên quy mô phòng thí nghiệm. 4.1.2. Đánh giá được ảnh hưởng của chất mang và phương pháp điều chế tới khả năng hòa tan của MBZ trong HPTR:  Mức độ và tốc độ hòa tan của MBZ trong các HPTR bào chế với các chất mang là PEG 4000 và PEG 6000 đã tăng lên 1,1 lần và tăng lên khoảng 1,4 lần so với HHVL có cùng thành phần và MBZ nguyên liệu.  HPTR bào chế với PEG 6000 tỷ lệ 1:15 có thêm Tween 80 bào chế bằng phương pháp đun chảy làm tăng mức độ và tốc độ tan của MBZ tốt hơn so với hệ không có Tween.  Tỷ lệ dược chất - chất mang ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của MBZ. Mức độ và tốc độ tan của MBZ trong các HPTR cũng tăng lên khi tăng tỷ lệ chất mang PEG, nhất là HPTR chế với Tween 80.  Phương pháp bào chế HPTR không ảnh hưởng nhiều đến khả năng hòa tan của MBZ.  HPTR của MBZ với PEG 6000 tỷ lệ 1:15 ổn định trong thời gian bảo quản ở nhiệt độ phòng trong điều kiện tránh ẩm. 4.2. Đề xuất  Tiếp tục theo dõi độ ổn định của các HPTR đã điều chế.  Nghiên cứu cải thiện độ tan của MBZ bằng HPTR bào chế với PEG 4000 và PEG 6000 ở tỷ lệ khác nhỏ hơn như 1:1, 1:2, 1:2,5 hoặc với một số chất mang khác, phương pháp khác.  Khảo sát khả năng hòa tan của MBZ ra khỏi viên nén sử dụng HPTR này, so sánh với viên nén chứa HHVL có cùng tỷ lệ thành phần và viên chứa MBZ nguyên liệu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội. 2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội, 214. 3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, 756-757. 4. Bộ Y tế (2007), Hóa dược tập 2, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội, 202. Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số 2 năm 2013 35 5. Bộ Y tế (2007), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 1, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội. 6. Bộ Y tế (2007), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 2, Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học, NXB Y học, Hà Nội. 7. Đoàn Thanh Hiếu (2003), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của indomethacin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 8. Nguyễn Đăng Hòa (1999), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemisinin và ứng dụng vào một số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội. 9. TS. Hoàng Ngọc Hùng- DS Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược và chất phụ gia dùng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm, NXB Y học, Hà Nội. 10. Nguyễn Văn Long (1993), “Một số vấn đề về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc”, Tạp chí Dược học số 6, Hà Nội, 10-14. 11. Chaudhari Mr.P.D., Dr. K.Sharmz P. (2006), “Current trends in solid dispersions techniques”, Pharmaceutical Reviews, 4(3). 12. Chiba Y. et al. (1991), “Improvement of dissolution and bioavailability for MBZ, an agent for human echinococcosis, by preparing solid dispersion with polyethylene glycol”, Chemical pharmaceutical bulletin, 39 (8), 2158-2160. 13. Chiou W.L., Sydney Riegelman (1971), “Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems”, Journal of Pharmaceutical sciences, 60(9), 1281-1302. 14. Choudhary D. et al. (2009), “Enhancement of solubility and dissolution of glipizide by solid dispersion (kneading) technique”, Asian Journal of Pharmaceutics, 245-251. 15. Craig D.Q.M. (2002), “The mechanism of drug release from solid dispersion in water- soluble polymers”, Int.J.Pharm, 231, 131-144. 16. Dahiya S. (2010), “Studies on formulation development of a poorly water-soluble drug through solid dispersion technique”, Thai J. Pharm. Sci., 34, 77-87. 17. Dhirendra K et al. (2009), “Solid dispersions: a review”, Pak. J. Pharm. Sci., 22(2), 234- 246. 18. Itishree Jogamaya Das et al., (2011), “Enhancement of dissolution rate of piroxicam using solid dispersions with PEG-6000 and Eudragit RL-100”, Journal of Pharmacy Research, 4(5), 1473-1479. 19. Kalaiselvan R. et al. (2003), “Enhancement of dissolution and bioavailability of MBZ for the effective and safe management of human echinococcosis”, Indian juornal of pharmaceutical sciences, 65(6), 605-612. 20. Leuner J. et al. (2000), “Improving solubility drug for oral delivery using solid dispersion”, Eur.J.Pharm.Biopharm, 50, 47-60. 21. Maryadele J.O’N. et. al (2001), The Merck index, an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, thirthteen edition, Merck & Co, Inc., 1030. 22. Moneghini M. et al. (2001), “Processing of carbamazepin-PEG 4000 solid dispersion with supercritical carbon dioxide: preparation, characterisation, and in vitro dissolution”, Int.J.Pharm., 222, 129-138. 23. Nasra M. A. et al. (2007), “Development of metronidazole colon-specific delivery systems”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2 (1), 18-28. 24. Rahulghaste et al. (2009), “Solid dipersions: An overview”, Pharmaceutical Reviews, 7(5). 25. Rodriguez J.J.G. et al. (2011), “Changed crystallinity of MBZ solid dispersion: Improved anthelmintic activity”, International Journal of Pharmaceutics, 403, 23–28. 26. Srinarong P. et al. (2011), “Improved dissolution behavior of lipophilic drugs by solid dispersions: the production process as starting point for formulation considerations”, Expert Opin. Drug Deliv., 8(9), 1121-1140.