Nghiên cứu điều chế pellet chứa Pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 135 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ PELLET CHỨA PSEUDOEPHEDRIN HYDROCLORID PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Lê Vĩnh Bảo*, Lê Xuân Trường*, Lê Hậu* TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài (PTKD), độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn của USP XXX (cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD). Phương pháp: Pellet được bào chế bằng phương pháp ép đùn-vê hạt, sử dụng chất hỗ trợ tạo hạt cellulose vi tinh thể. Bao phim pellet với các polyme thuộc nhóm methylmethacrylate (Eudragit RS 100) và dẫn xuất cellulose (ethylcellulose) nhằm kiểm soát sự giải phóng hoạt chất, đánh giá mức giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn của USP XXX. Pseudoephedrin được định lượng bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 257 nm. Kết quả: Pellet được bào chế thành công bằng phương pháp ép đùn-vê hạt, các thông số: tỉ lệ nước làm ẩm 41- 46 %, tốc độ đùn 60 vòng/phút (v/ph), tốc độ vê 360 - 400 v/ph, thời gian vê 2 phút. Mức giải phóng hoạt chất được kiểm soát với màng phim ethylcellulose (tỉ lệ lớp bao trên 15 %), đạt tiêu chuẩn của USP XXX. Kết luận: Các kết quả thực nghiệm bước đầu cho thấy có thể bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài, độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX. Từ khoá: Pseudoephedrin hydroclorid, phóng thích kéo dài, pellet. ABSTRACT FORMULATION OF PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE SUSTAINED-RELEASE PELLETS Le Vinh Bao, Le Xuan Truong, Le Hau * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 135 - 140 Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing pseudoephedrine hydrochloride, the drug release comply with the specification of USP XXX. Methods: Pellets were prepared by extrusion-spheronization process, microcrystalline cellulose was used as a diluent and an extrusion-spheronization aid. The pellets were then coated with a membrane comprising either acrylic resin (Eudragit RS 100) or cellulose derivatives (ethylcellulose) for their sustained- release properties. Drug release was tested according to USP XXX. Results: Suitable parameters for extrusion-spheronization process were determined. Pellets coated with ethylcellulose film possessed drug release profile fitted to Higuchi model and complied with the specification of USP XXX. Conclusions: The present results provided the evidence that pseudoephedrine hydrochloride sustained- release pellets can be successfully prepared, which drug release complied with the specification of USP XXX. Key words: Pseudoephedrine hydrochloride, sustained release, pellet. ĐẶT VẤN ĐỀ Pseudoephedrin là một chất chống sung huyết tốt vì tính hiệu quả và an toàn trên huyết áp của nó. Pseudoephedrin có thời gian bán thải ngắn, từ 5-8 giờ, người bệnh phải dùng thuốc 3-4 lần/ngày. Bào chế một dạng *Đại học Y Dược Tp. HCM Tác giả liên lạc: DS. Lê Vĩnh Bảo ĐT: 0938413483 Email: baofinder@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 136 dùng PTKD sẽ giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ chế độ điều trị hơn và do vậy đạt hiệu quả trị liệu tốt hơn. Bao phim pellet chứa hoạt chất là phương pháp sử dụng trong nghiên cứu này. Pellet được đóng vào các dạng dùng qua đường uống quen thuộc như thuốc gói, viên nang, viên nén; khi vào dạ dày chúng sẽ nhanh chóng phân tán- điều này giúp giảm sự kích ứng tại chỗ và giảm phụ thuộc vào thời gian làm rỗng dạ dày. Ngoài ra so với dạng dùng nguyên khối, pellet có ưu điểm trong điều trị như giảm hiện tượng tăng vọt liều (dose- dumping) trong các dạng PTKD và duy trì được nồng độ thuốc trong máu ổn định. Liều dùng dạng thông thường của pseudoephdrin hydroclorid là 60 mg/lần, liều dùng dự định trong dạng PTKD là 120 mg/đơn vị phân liều. Điều này dẫn tới hàm lượng hoạt chất trong pellet cao, thêm vào đó pseudoephrin hydroclorid tan rất tốt trong nước (2 g/ml); đây là 2 vấn đề cần vượt qua khi bào chế pellet pseudoephedrin PTKD. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều chế pellet PTKD chứa hoạt chất tan trong nước là pseudoephedrin hydroclorid với hàm lượng hoạt chất trong pellet khoảng 40%, độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn của USP XXX qui định cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Pseudoephedrin hydroclorid (Maliadidrugs - Ấn Độ); Cellulose vi tinh thể (kích cỡ tiểu phân trung bình 50 µm, độ ẩm không quá 5%; Gusarat-Ấn Độ); PVP K30; Ethylcellulose (độ nhớt của dung dịch 5% kl/tt trong 80:20 tt/tt toluen: ethanol trong khoảng 41-49 mPas; Ấn Độ); Eudragit® RS 100 (Rohm Gmbh); HPMC 606; trietyl citrat; PEG 6000; các dung môi và hóa chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất. Phương pháp nghiên cứu Bào chế pellet chứa pseudoephedrin HCl Pseudoephedrin HCl được nghiền và rây qua rây 70 mesh. Quá trình trộn khô và trộn ướt (chất lỏng tạo hạt là dung dịch PVP K30) với cỡ mẫu nhỏ được thực hiện thủ công với các dụng cụ thích hợp, tìm tỉ lệ làm ẩm phù hợp cho quá trình ép đùn-vê hạt. Quá trình đùn và vê hạt thực hiện trên máy đùn-tạo hạt TDES-20 (Tiến Tuấn); trục đùn kiểu vít tải, lưới đùn có đường kính mắt lưới 1mm; mâm vê xẻ rãnh vuông góc đường kính 46 cm. Với mục đích thăm dò, lượng bột làm ẩm tối thiểu để có thể đùn khoảng 250 gam (lượng dính trong trục đùn khoảng 150 gam), khối lượng sợi đùn ít nhất để có thể vê tạo hạt khoảng 150 gam. Tốc độ đùn cố định 60 v/ph. Tốc độ vê và thời gian vê là 2 thông số thăm dò. Bao phim PTKD Các polyme Eudragit RS 100 và ethylcellulose (EC) là các polyme không tan trong nước, độ tan không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá nên thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo pellet PTKD. Chất hóa dẻo được sử dụng với tỉ lệ 5%, 10% so với polyme, cồn 96% được sử dụng làm dung môi pha dịch bao. Quá trình bao được thực hiện trên hệ thống nồi bao đường cải tiến (CT 1 và CT 2) và máy sấy và tạo hạt tầng sôi FBDG-5 (Tiến Tuấn) (CT3). Trong quá trình bao điều chỉnh nhiệt độ khối hạt ở 30-32 oC đối với bao Eudragit, 40-42 oC với bao ethylcellulose. Hạt sau khi bao sấy trong tủ sấy tĩnh ở 50 oC trong ít nhất 5 giờ. Kiểm tra tính chất pellet Cảm quan: mắt thường, kính lúp. Xác định hiệu suất tạo hạt: rây pellet qua rây mắt tròn, đường kính mắt rây 0,8 mm; 1,2 mm. Các hạt có kích thước qua rây 0,8 - 1,2 mm được sử dụng để bao phim. Khối lượng riêng: Xác định trên máy Erweka SVM 102. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 137 Độ ẩm: thực hiện trên cân xác định độ ẩm Sartorius (Đức). Định lượng hoạt chất trong pellet bằng phương pháp quang phổ UV-Vis trên máy Shimadzu UV-1601 PC (Nhật), ở bước sóng 257 nm. Xác định tỉ lệ lớp bao: %100./% 2 21 X XXklkl −= X1 %: hàm lượng hoạt chất trong hạt nhân. X2 %: hàm lượng hoạt chất trong hạt đã bao. Thử nghiệm độ hòa tan đánh giá sự giải phóng hoạt chất (GPHC): thực hiện trên máy thử độ hòa tan Pharmatest PTW S3C (Đức), thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 v/ph, môi trường nước, thể tích 900 ml. Định lượng bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 257 nm. Lấy mẫu 10 ml ở các thời điểm cách nhau 1 giờ, bù thể tích môi trường. Áp dụng tiêu chuẩn phóng thích theo chuyên luận của USP XXX cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD (bảng 1). Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích pseudoephedrin HCl theo USP XXX. Thời gian (giờ) % GPHC 3 20–50 % 6 45–75 % 12 75% KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Bào chế pellet pseudoephedrin HCl Bảng 2. Tỉ lệ các thành phần trong công thức. Công thức 1 Công thức 2 Pseudoephedin HCl 38,83 % 39,37 % MCC 58,27 % 59,06 % PVP K30 2,90 % 1,57 % Nước MCC với vai trò chất hỗ trợ tạo hạt có tác động kép: kiểm soát chuyển động của chất lỏng trong khối bột nhão trong quá trình đùn và điều chỉnh tính chất lưu biến học của các thành phần khác trong hỗn hợp, cho khối nhão tính dẻo cần thiết để đùn. Vì vậy đảm bảo cho sợi đùn có độ bền cơ học cần thiết, đủ dẻo để có thể vê thành khối cầu bởi lực ma sát trong quá trình vê(1). Công thức 1 với tỉ lệ PVP cao, tỉ lệ nước làm ẩm bằng 53 % lượng chất rắn (mẻ 1) cho sợi đùn có nhiều “vây cá” (sharkskinning), đùn ở các tốc độ đùn chậm 10, 20, 40 v/ph hiện tượng vây cá vẫn không khắc phục được. Khi vê các hạt mau chóng kết tụ thành hạt to, chứng tỏ làm ẩm quá mức. Tỉ lệ PVP cao trong công thức 1 làm khối ẩm dính chắc vào trục đùn (mẻ 1, mẻ 2), tăng lực liên kết trong khối phần nào làm sợi khó đứt khi vê. Công thức 2 với tỉ lệ PVP 1,57 % làm giảm các hiện tượng trên. Một vài tá dược trơn bóng, chất diện hoạt có chỉ số HLB cao, độ ẩm cao có thể làm giảm các hiện tượng sharkskinning do làm giảm ma sát khi đùn khối nhão qua lưới(4). Ngoài ra có thể khắc phục bằng cách thay lưới đùn khác dày hơn, tuy nhiên điều này làm giảm năng suất đùn, tăng nhiệt độ đùn, sợi đùn ra chắc và khó vỡ thành đoạn nhỏ khi vê, khó vê thành hạt cầu. Tốc độ vê và thời gian vê là 2 thông số ảnh hưởng tới hình dạng pellet, hiệu suất tạo hạt và năng suất qui trình. Tốc độ vê nhanh làm giảm lượng bột mịn và tăng kích thước hạt. Tốc độ chậm quá làm tốn thời gian hơn mức cần thiết và hạt cũng khó tròn. Thời gian vê chủ yếu ảnh hưởng phân bố cỡ hạt và khối lượng riêng của hạt(4). Kết quả thăm dò tỉ lệ làm ẩm, tốc độ và thời gian vê trình bày trong bảng 3. Tỉ lệ làm ẩm trong khoảng 41-46 % (tương ứng 70-80 % lượng MCC) cho khối ẩm phù hợp với tiến trình ép đùn- vê hạt; tỉ lệ này áp dụng cho công thức với tỉ lệ pseudoephedrin: MCC là 4:6 và dung môi làm ẩm là nước. Với tốc độ vê 300 v/ph cho tỉ lệ hạt có kích cỡ mong muốn (0,8-1,2 mm) cao nhất, nhưng tỉ lệ hạt hình quả tạ, hình trụ cũng cao. Điều này có thể lí giải do với tốc độ vê 300 v/ph lực li tâm chưa đủ để làm đứt sợi. Vấn đề này có thể giải quyết bằng cách thay đổi thành phần, tỉ lệ trong công thức hoặc tăng tốc độ vê. Với tốc Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 138 độ vê 360 – 400 v/ph trong các mẻ thí nghiệm (5-2, 6-2, 7-3, 7-4, 8-*), tỉ lệ hạt hình quả tạ giảm đáng kể, tỉ lệ hạt có kích cỡ mong muốn tốt, khoảng trên 80 %. Bề mặt hạt láng, tuy nhiên nhìn chung, hạt còn nhiều góc cạnh. Với tốc độ vê nhanh quá sẽ tạo bụi nếu sợi khô (mẫu 6-3, 6-4 tỉ lệ hạt mong muốn giảm, tỉ lệ hạt nhỏ tăng) và hạt kết tụ nếu sợi ướt. Thời gian vê từ 1,5-2 phút là phù hợp, ngắn quá (40 giây) các sợi chưa đủ thời gian biến dạng và vê cầu, trong mẫu 4-3 tỉ lệ hạt to cao (34,35 %) chủ yếu là sợi chưa đứt.Tăng thời gian vê có thể cho pellet cầu hơn, tuy nhiên khi sợi thiếu ẩm sẽ tạo nhiều bụi, khi sợi thừa ẩm sẽ dẫn tới tăng tỉ lệ hạt to do các hạt kết tụ lại với nhau. Bảng 3. Kết quả thăm dò tỉ lệ làm ẩm, thời gian và tốc độ vê. Mẫu Tỉ lệ làm ẩm(*) (%) Tốc độ vê (v/ph) Thời gian vê (phút) Tỉ lệ hạt <0,8 mm (%) Tỉ lệ hạt 0,8- 1,2 mm (%) Tỉ lệ hạt >1,2 mm (%) Khối lượng hạt (sau sấy) (g) 1-1 300 2 2,5 87,8 9,7 91,7 1-2 400 2 4,8 71,5 23,6 75,49 1-3 53(**) 500 2 5,9 64,4 29,7 90,9 2-1 300 2 13,2 81,3 5,5 147,55 2-2 41 400 2 9,3 81,7 9,0 152,06 3-1 300 2 9,1 87,45 3,45 139,6 3-2 41,8 350 2 9,2 81,7 9,1 117,4 4-1 300 2 10,81 84,18 5,01 139,7 4-2 300 1 14,59 80,96 4,45 123,4 4-3 51,6 (**) 300 0,67 5,03 60,62 34,35 161 5-1 300 2 11,5 85,4 3,1 122,7 5-2 380 2 13,6 81,6 4,7 105,7 5-3 440 1 20 75,8 4,1 120,2 5-4 47,6 (**) 500 1 18,7 78,4 2,9 121,7 6-1 300 2 12,2 85 2,8 120,6 6-2 380 1,5 16,3 79,6 4 128,6 6-3 440 2 23,6 71,7 4,7 111,2 6-4 41,7 500 1,25 23,9 72,3 3,8 134,9 7-1 300 2 9,65 82,56 7,79 118,1 7-2 300 1,5 7,32 83,42 9,26 113,4 7-3 350 1,5 13,95 81 5,05 103,1 7-4 43,7 400 1,5 14,55 76,82 8,63 111,1 8-1 360 2 11,9 84,2 3,9 130,6 8-2 360 3 13,4 82,6 4 114,6 8-3 370 2 14,3 82,4 3,3 124,4 8-4 43,7 380 4 15,3 76,3 8,4 94,4 (*) tỉ lệ nước làm ẩm so với lượng chất rắn; (**) làm ẩm quá, đùn lại trước khi vê. Đặc điểm pellet Cảm quan: hạt màu trắng, cứng. Độ ẩm: 1,92 %. Khối lượng riêng: 0,858 g/ml. Hàm lượng pseudoephedrin HCl trong pellet 38,96% (n=3). Thử độ hòa tan cho kết quả giải phóng hoàn toàn hoạt chất trong 30 phút. Bao phim pellet- Thử nghiệm độ hòa tan Bảng 4. Công thức cho 100 g dịch bao CT 1 (g) CT 2 (g) CT 3 (g) Eudragit RS 100 3 Ethylcellulose 5 2,7 HPMC 606 0,95 TEC 0,15 PEG 6000 0,25 0,37 Cồn 96 % Vđ 100 g Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 139 Pellet bao với các công thức dịch bao 1 và 3 có mức GPHC quá nhanh (bảng 5). Pellet bao với công thức dịch bao 2 ở 3 mức tỉ lệ lớp bao đều có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX (bảng 6). Dung dịch Eudragit RS với cồn (không có chất hóa dẻo) tạo 1 màng phim không liên tục, dễ đứt gãy. Nhà sản xuất khuyên dùng kèm 1 chất hóa dẻo với Eudragit RS để tạo 1 màng phim dẻo, liên tục(2). Do tính tan tốt của pseudoephedrin và hàm lượng cao trong pellet nên trong CT1 với tỉ lệ Eudragit RS:TEC 20:1 chưa tạo được màng phim liên tục. Ethylcellulose, hòa tan trong dung môi hữu cơ hay hỗn hợp dung môi, có thể dùng đơn lẻ để tạo màng phim không tan trong nước (3). Trong CT3 kết hợp 2 polyme ethylcellulose và HPMC, tỉ lệ chất hóa dẻo PEG 6000 bằng 10 % polyme cho sự phóng thích hoạt chất nhanh do tỉ lệ chất tan trong nước (HPMC, PEG 6000) cao, khi gặp môi trường hòa tan chúng tạo những lỗ trên màng bao, làm hoạt chất khuếch tán ra nhanh hơn. Bảng 5. Mức độ GPHC của pellet bao bới CT 1, CT 3 % GPHC (n=2) CT 1 CT 3 USP XXX Thời gian (h) EU1 * (5,47) EU2* (11,37) EU3* (13,37) EH1* (6,34) EH2* (10,1) EH3* (10,83) 3 89,83 87,88 81,99 95,48 87,56 87,4 20–50 6 97,99 96,61 94,81 45–75 12 ≥ 75 (*) số trong ngoặc đơn chỉ tỉ lệ lớp bao (%). Bảng 6. Mức độ GPHC của pellet bao với CT2 % GPHC n=2 n=6 Thời gian (h) EC 1* (15) EC 2* (22,84) EC 3* (26,28) EC 2 USP XXX 3 45,92 34,46 24,21 38,72 20-50 6 73,4 63,1 56,49 67,7 45-75 10 88,03 85,06 80,49 83,09 12 86 ≥75 (*) số trong ngoặc đơn chỉ tỉ lệ lớp bao (%). Hình 1. Đồ thị biểu diễn sự phóng thích hoạt chất theo thời gian mẫu EC 2 (n=6) Hình 2. Đồ thị giữa % GPHC mẫu EC2 và căn bậc hai của thời gian (trong 9 giờ đầu). GPHC từ pellet bao với ethylcellulose liên quan tuyến tính với căn bậc hai thời gian (phương trình hồi qui y = -28,37 + 38,03x, hình 2), phù hợp với mô hình Higuchi, chứng tỏ thuốc được phóng thích theo cơ chế khuếch tán. KẾT LUẬN Pellet pseudoephedrin HCl PTKD đã được bào chế thành công, mức GPHC đạt tiêu chuẩn của USP XXX. Đã tìm ra các thông số cần thiết cho qui trình ép đùn-vê hạt tạo pellet có tính chất thích hợp để bao phim với hiệu suất cao. Màng phim ethylcellulose (với tỉ lệ lớp bao trên 15 %) kiểm soát tốt sự GPHC. Tuy nhiên cần khảo sát thêm về thành phần công thức, các thông số trong quá trình vê hạt để thu được pellet tròn hơn, đồng đều hơn. Lời cảm ơn: Tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Công ty cổ phần Dược phẩm Trà Vinh đã hỗ trợ nguyên liệu, trang thiết bị nghiên cứu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Kleinebudde, P. (1997), "The crystallite-gel-model for microcrystalline cellulose in wet-granulation, extrusion, and spheronization", Pharm. Res., 14: 804-809. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 140 2. Li SP, Feld KM., Kowarsi CR. (1991), “Preparation and evaluation of Eudragit acrylic resin for controlled drug release of pseudoephedrine hydrochloride”, Drug Dev. Ind. Pharm., 17: 1655-1683. 3. Lieberman HA., Lachman L, Schwartz JB. (1990), “Pharmaceutical dosage forms: Tablet vol.3”, Marcel Dekker Inc., USA, pp. 208-217, 232-235. 4. Shah RD, Kabadi M, Pope DG., Augsburger LL. (1994), “Physicomechanical characterization of the extrusion- spheronization process, part I. Instrumentation of the extruder”, Pharm. Res., 11: 355-360. 5. Vervaet C, Baert L, Remon JP (1995), “Extrusion- spheronisation: A literature review”, Intl. J. Pharm., 116: 131-146.