Đặt vấn đề: Hiện nay ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Dự
án Globocan thuộc tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) dự đoán vào năm 2030 sẽ có khoảng 21 triệu ca
ung thư mới trên toàn cầu, trong đó có khoảng 12 triệu người tử vong. Vì vậy, việc tìm ra các thuốc mới điều trị
ung thư là vấn đề được các nhà khoa học rất quan tâm.
Mục tiêu: Xây dựng mối liên quan định lượng giữa cấu trúc các dẫn chất combretastatin A-4 (CA-4) và
hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin. Từ đó, ứng dụng để dự đoán hoạt tính một của số dẫn chất mới có tiềm năng
kháng ung thư.
Phương pháp: Tổng cộng 126 dẫn chất CA-4 được tập hợp từ những kết quả thực nghiệm của 2 nhóm
nghiên cứu Pettit và Romagnoli. Các chất được vẽ cấu trúc 2D và tính toán các thông số mô tả phân tử bằng
phầm mềm MOE 2008.10. Hoạt tính sinh học được xác định bằng khả năng ức chế quá trình trùng hợp tubulin
theo phương pháp của Hamel. Các thông số mô tả phân tử được lựa chọn dựa trên thuật toán “QSARContingency” và “Sort by Normalized” trong MOE. Phương trình QSAR sau đó được xây dựng dựa trên phân
tích bình phương tối thiểu từng phần.
Kết quả: Xây dựng được 2 mô hình QSAR dựa trên 2 cơ sở dữ liệu. Mô hình 1: 46 dẫn chất với 8 thông số
mô tả liên quan đến hoạt tính sinh học được lựa chọn. Kết quả phương trình QSAR-1 (I) thu được có hệ số
tương quan r2=0,76, và hệ số tương quan đánh giá chéo q2(LOO)=0,62. Phương trình được đánh giá lại trên tập
hợp kiểm tra và cho kết quả tương đối tốt với r2=0,64. Mô hình 2: 51 dẫn chất với 10 thông số mô tả đặc trưng
cho hoạt tính sinh học được chọn. Kết quả phương trình QSAR-2 (II) thu được có hệ số tương quan r2=0,80, hệ
số tương quan đánh giá chéo q2(LOO)=0,70. Phương trình được đánh giá lại trên tập hợp kiểm tra, kết quả với
r2=0,68.
Kết luận: Nghiên cứu được mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc các dẫn chất CA-4 và hoạt tình kháng
ung thư bằng cách ức chế quá trình trùng hợp tubulin qua 2 mô hình QSAR được xây dựng. Các mô hình này
được ứng dụng để dự đoán hoạt tính của các dẫn chất mới.
10 trang |
Chia sẻ: thuyduongbt11 | Ngày: 14/06/2022 | Lượt xem: 244 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu liên quan cấu trúc các dẫn chất Combretastatin A-4 và hoạt tính kháng ung thư, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa
413
NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CẤU TRÚC CÁC DẪN CHẤT
COMBRETASTATIN A-4 VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ
Trần Ngọc Châu*, Lê Quang Huy*, Thái Khắc Minh*
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Hiện nay ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Dự
án Globocan thuộc tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) dự đoán vào năm 2030 sẽ có khoảng 21 triệu ca
ung thư mới trên toàn cầu, trong đó có khoảng 12 triệu người tử vong. Vì vậy, việc tìm ra các thuốc mới điều trị
ung thư là vấn đề được các nhà khoa học rất quan tâm.
Mục tiêu: Xây dựng mối liên quan định lượng giữa cấu trúc các dẫn chất combretastatin A-4 (CA-4) và
hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin. Từ đó, ứng dụng để dự đoán hoạt tính một của số dẫn chất mới có tiềm năng
kháng ung thư.
Phương pháp: Tổng cộng 126 dẫn chất CA-4 được tập hợp từ những kết quả thực nghiệm của 2 nhóm
nghiên cứu Pettit và Romagnoli. Các chất được vẽ cấu trúc 2D và tính toán các thông số mô tả phân tử bằng
phầm mềm MOE 2008.10. Hoạt tính sinh học được xác định bằng khả năng ức chế quá trình trùng hợp tubulin
theo phương pháp của Hamel. Các thông số mô tả phân tử được lựa chọn dựa trên thuật toán “QSAR-
Contingency” và “Sort by Normalized” trong MOE. Phương trình QSAR sau đó được xây dựng dựa trên phân
tích bình phương tối thiểu từng phần.
Kết quả: Xây dựng được 2 mô hình QSAR dựa trên 2 cơ sở dữ liệu. Mô hình 1: 46 dẫn chất với 8 thông số
mô tả liên quan đến hoạt tính sinh học được lựa chọn. Kết quả phương trình QSAR-1 (I) thu được có hệ số
tương quan r2=0,76, và hệ số tương quan đánh giá chéo q2(LOO)=0,62. Phương trình được đánh giá lại trên tập
hợp kiểm tra và cho kết quả tương đối tốt với r2=0,64. Mô hình 2: 51 dẫn chất với 10 thông số mô tả đặc trưng
cho hoạt tính sinh học được chọn. Kết quả phương trình QSAR-2 (II) thu được có hệ số tương quan r2=0,80, hệ
số tương quan đánh giá chéo q2(LOO)=0,70. Phương trình được đánh giá lại trên tập hợp kiểm tra, kết quả với
r2=0,68.
Kết luận: Nghiên cứu được mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc các dẫn chất CA-4 và hoạt tình kháng
ung thư bằng cách ức chế quá trình trùng hợp tubulin qua 2 mô hình QSAR được xây dựng. Các mô hình này
được ứng dụng để dự đoán hoạt tính của các dẫn chất mới.
Từ khóa: kháng ung thư, dẫn chất combretastatin-A4, ức chế trùng hợp tubulin, QSAR.
ABSTRACT
QUANTITATIVE RELATIONSHIP STUDY OF COMBRETASTATIN A-4 DERIVATIVE STRUCTURES
AND ANTI-CANCER ACTIVITIES
Tran Ngoc Chau, Le Quang Huy, Thai Khac Minh
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 413 - 422
Background: Cancer is a leading cause of death worldwide. Globocan project of the International Agency for
Research on Cancer (IARC) estimates that by 2030, nearly 21.4 million new cancer cases will be diagnosed
worldwide—mostly in developing countries with 12 million cancer-related deaths. For this reason, anti-cancer
drug discovery and development becomes a critical need.
*Bộ môn Hóa Dược – Khoa Dược – Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh
Tác giả liên hệ: TS Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@gmail.com
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 414
Objectives: Establish the quantitative relationship between structures of combretastatin A-4 derivatives
and antitubulin polymerization activity in order to predict the anti-cancer activity of new analogs.
Methods: Structures of 126 CA-4 derivatives and their anti-tubulin polymerization activity were collected
from research of Pettit’s group and Romagnoli’s group. 2D-structures were redrawn and 2D-molecular
descriptors were calculated by MOE software. Molecular descriptors were selected by “QSAR-Contingency” and
“ Sorted by Normalized” function in MOE. QSAR equation was built using Partial Least Squares (PLS)
regression method.
Results: Two QSAR models were developed : Model 1: 46 compounds in training set, 8 molecular
descriptors were selected. The QSAR-1 model (equation I) has a r2=0.76 and q2(LOO)=0.62. This model was
examined by using external test-set with r2 =0.64. Model 2: 52 compounds in training set, 10 molecular
descriptors were selected. The QSAR-2 model (equation II) has a r2=0.80 and q2(LOO)=0.70. This model was
examined by using external test-set with r2 =0.68.
Conclusions: Quantitative relationship between structures of combretastatin A-4 derivatives and
antitubulin polymerization activity was established in 2 QSAR-models. These models can be used to predict the
activity of new CA-4 derivatives.
Keywords: anticancer activity, combretastatin-A4 derivatives, anti-tubulin agents, QSAR.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay ung thư là một bệnh phổ biến với
số lượng người mắc bệnh khá cao trên toàn thế
giới. Theo thống kê của dự án Globocan thuộc tổ
chức nghiên cứu ung thư quốc tế thì vào năm
2008 trên thế giới có khoảng 12,7 triệu ca ung
thư mới và 7,6 triệu người chết vì ung thư. Đây
là nguyên nhân chính thứ hai dẫn đến tử vong
sau bệnh tim mạch. Nghiên cứu này cũng dự
đoán vào năm 2030 sẽ có khoảng 21 triệu ca ung
thư mới(7). Vì vậy việc khám phá ra thuốc mới
đặc biệt hiệu quả trong ung thư đang là vấn đề
được các nhà khoa học hết sức quan tâm.
Trong những năm gần đây, nhiều thuốc
điều trị ung thư được nghiên cứu với những cơ
chế tác động khác nhau, trong số đó tubulin là
một cấu trúc mục tiêu hiện đang rất được quan
tâm(8,1,40). Tubulin là một protein của tế bào có
khả năng trùng hợp tạo thành vi ống giúp hình
thành thoi vô sắc, cấu trúc đóng vai trò quan
trọng trong quá trình nhân đôi của tế bào cũng
như tham gia tạo thành khung tế bào. Các thuốc
điều trị ung thư tác động trên tubulin làm rối
loạn cân bằng động của quá trình trùng hợp
tubulin –vi ống dẫn đến ức chế sự phân bào của
các tế bào ung thư(13). Một số thuốc thuộc hai
nhóm này hiện đang được sử dụng trong lâm
sàng để điều trị ung thư như các dẫn chất taxan
(paclitaxel, docetaxel) và các dẫn chất vinca
(vinblastin, vincristin, vinorelbin, vinflunin).
Năm 1982, giáo sư Pettit thuộc đại học
Arizona phân lập được từ cây Combretum
caffrum L. (nguồn gốc Nam Phi) một hợp chất
được đặt tên là combretastatin-A4 (CA-4) với
cấu trúc rất đơn giản(6) như trình bày ở hình 1.
Hình 1. Cấu trúc combretastatin A-4
CA-4 được xem là tác nhân gây độc tế bào
tiềm năng do ức chế mạnh sự trùng hợp vi ống
bằng cách gắn vào điểm gắn kết của colchicin
trên tubulin. CA-4 có độc tính cao trên nhiều
dòng tế bào ung thư khác nhau bao gồm cả
những tế bào ung thư đa đề kháng(14,1,23,8). Từ
những kết quả nghiên cứu in vitro ban đầu, CA-
4 (được đặt tên hoạt chất là fosbretabulin, biệt
dược ZYBRESTATTM) hiện đang được phát triển
và thử nghiệm lâm sàng bởi công ty Oxigene(17)
trong việc điều trị một số bệnh ung thư như ung
thư tuyến giáp, ung thư buồng trứng kháng
Platinum và ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa
415
Theo kết quả ban đầu của các thử nghiệm lâm
sàng, CA-4 (fosbretabulin) đã được chứng minh
có giá trị cao khi kết hợp những phương pháp
khác trong điều trị ung thư như hóa trị liệu, xạ
trị, đặc biệt là trị liệu mục tiêu phân tử .
Tuy nhiên, CA-4 không bền do trong cấu
trúc có nối đôi dạng cis dễ bị đồng phân hóa
thành đồng phân trans không có hoạt tính. Hơn
nữa do ít tan trong nước nên CA-4 có hoạt tính
rất kém trong các thử nghiệm in vivo, nhưng khi
được chuyển thành dạng muối natri phosphat
thì hoạt tính được cải thiện rất tốt(9). Vì những lý
do trên, nhiều nhóm nghiên cứu hóa dược đã
tiến hành tổng hợp các dẫn chất của CA-4 nhằm
mục đích cải thiện hoạt tính trên các tế bào ung
thư và tăng độ ổn định của các hoạt
chất(1,24,9,14,15,17,18,27,40). Một số nghiên cứu về quan
hệ giữa cấu trúc và tác động (SAR) của các dẫn
chất CA-4 cũng được thực hiện(2,19,40).
Để tìm hiểu sâu hơn về quan hệ cấu trúc các
dẫn chất CA-4 và hoạt tính kháng ung thư, mối
quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng ức
chế trùng hợp tubulin (QSAR) được tiến hành
nghiên cứu trên 2 cơ sở dữ liệu khác nhau được
tập hợp từ các những nghiên cứu của nhóm
Pettit GR (Viện nghiên cứu ung thư thuộc đại
học Arizona, Mỹ) và Romagnoli R (Đại học
Ferrara, Ý).
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Hóa tin học
Các cấu trúc phân tử 2D được xây dựng
bằng ChemBioDraw Ultra 2008(2). Phần mềm
MOE 2008.10(19) và phần mềm RapidMiner 5(27)
mạng phân lớp truyền thẳng MLP được sử
dụng để tính toán thông số mô tả phân tử, chọn
lựa thông số và xây dựng mô hình QSAR.
Cơ sở dữ liệu
Mô hình 1: tập dữ liệu gồm có 63 dẫn chất có
khung cấu trúc cơ bản styren (Hình 2) được thu
nhập từ công trình nghiên cứu của Pettit G.R. và
cộng sự thuộc phòng thí nghiệm của Viện
nghiên cứu ung thư thuộc Đại học Arizona
(Mỹ)(24,18,9,24,29,25,6). Hoạt tính ức chế trùng hợp
tubulin của các dẫn chất này được thể hiện qua
giá trị IC50 xác định bằng phương pháp thử
nghiệm hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin(10).
Hình 2. Cấu trúc cơ bản các chất trong mô hình 1
Mô hình 2: Tổng cộng 63 dẫn chất với khung
cấu trúc chung 1-(3,4,5s-
trimethoxyphenyl)ethanon (hình 3) từ nghiên
cứu của Romagnoli R. và cộng sự thuộc phòng
thí nghiệm Hóa Dược, đại học Ferrara,
Ý(10,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39) được thu thập. Hoạt tính ức
chế trùng hợp tubulin của các dẫn chất này được
thử nghiệm trong cùng một điều hiện, theo
phương pháp của Hamel(10). Kết quả thể hiện
qua giá trị IC50.
Hình 3. Cấu trúc cơ bản các chất trong mô hình 2
Phương pháp xây dựng mô hình QSAR
Mô hình QSAR nghiên cứu mối quan hệ
định lượng giữa cấu trúc và tác dụng ức chế
trùng hợp tubulin được tiến hành theo các bước
sau và tóm tắt ở Hình 4:
Chuẩn bị cơ sở dữ liệu
Vẽ cấu trúc hóa học bằng chương trình
ChemBioDraw Ultra 11.0 (2008) và chuẩn bị
bảng kết quả hoạt tính sinh học. Do các giá trị
IC50 chênh lệch rất lớn nên giá trị IC50 của các
chất được chuyển đổi thành giá trị pIC50 =
log10(IC50) để đơn giản hóa quá trình thực hiện.
Tính toán thông số mô tả phân tử
Từ cấu trúc hóa học, 184 thông số mô tả
phân tử 2D đặc trưng cho cấu trúc được tiến
hành tính toán bằng phần mềm Molecular
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 416
Operating Environment phiên bản 2008.10
(MOE 2008.10).
Lựa chọn thông số mô tả phân tử
Lựa chọn thông số mô tả phân tử từ hàng
trăm thông số có vai trò quan trọng trong việc
xây dựng mô hình. Điều này có ý nghĩa làm
giảm sự gây nhiễu và tăng tính ổn định của mô
hình. Quá trình này gồm các bước:
- Loại bỏ thông số có tương quan chéo r>0,9
và thông số có >20% giá trị 0 (chương trình
RapidMiner)
- “Tỉ lệ hóa” (scale) các thông số. Việc tỉ lệ
này hóa này có tác dụng làm giảm mức độ dao
động lớn giữa các thông số mô tả nhằm tránh
ảnh hưởng đến kết quả dự đoán.
- Dùng QSAR-Contingency (MOE 2008.10)
để chọn các thông số mô tả. Các thông số mô tả
phù hợp với phương trình QSAR khi C > 0,6; V >
0,2; U > 0.2; R2 > 0,2. Thông thường đối với một
tập hợp phân tán nhiều thì các thông số mô tả
thỏa mãn điều kiện trên là không nhiều. Vì thế
trong nghiên cứu này có thể dùng cách chọn
“Sắp xếp tiêu chuẩn hóa” (Sort by Normalized)
để loại dần những thông số nào ít ảnh hưởng
đến mô hình nhất.
Xây dựng mô hình
Mô hình sẽ được xây dựng dựa trên phân
tích bình phương tối thiểu từng phần (PLS) bằng
chương trình MOE 2008.10
Đánh giá mô hình
Mô hình sau khi được xây dựng sẽ được
đánh giá thông qua hệ số tương quan r2 giữa
giá trị dự đoán và giá trị thực nghiệm, sai số
bình phương trung bình RMSE. Ngoài ra
phương trình còn được đánh giá chéo trên tập
huấn luyện (đánh giá nội) và tập kiểm tra
(đánh giá ngoại). Từ những mô hình được xây
dựng chọn lại mô hình nào hiệu quả nhất
dùng cho việc dự đoán.
Dự đoán hoạt tính sinh học
Mô hình QSAR được xây dựng dùng để ứng
dụng dự đoán hoạt tính sinh học của các dẫn
chất combretastatinA-4.
Hình 4. Các giai đoạn tiến hành xây dựng mô hình
QSAR
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Mô hình QSAR 1
Phân chia dữ liệu
Phân chia ngẫu nhiên tập hợp gồm 63 dẫn
chất cấu trúc cơ bản khung styren thành 2 tập
hợp: tập huấn luyện gồm 53 chất và tập đánh
giá ngoại (external set) gồm 10 chất. Sau khi tiến
hành lựa chọn thông số mô tả và loại chất gây
1. Chuẩn bị cơ sở dữ liệu
Cấu trúc hóa học 2D
Hoạt tính sinh học (pIC50)
2. Tính toán giá trị thông số mô tả phân tử
184 thông số mô tả
3. Lựa chọn thông số mô tả phân tử
Loại bỏ các thông số mô tả có tương quan chéo r>0.9
Loại bỏ các thông số mô tả có trên 20% giá trị 0
Scale
QSAR Contingency
4. Xây dựng mô hình QSAR
Tập hợp xây dựng phương trình (training set)
Xây dựng phương trình theo thuật toán PLS
Đánh giá chéo 5-lần cắt.
5. Đánh giá lại mô hình
Tập hợp kiểm tra nội và ngoại (external set)
Tương quan giữa giá trị pIC50 thực nghiệm và dự đoán
6. Dự đoán hoạt tính sinh học
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa
417
nhiễu, tập huấn luyện còn lại 46 dẫn chất để xây
dựng mô hình. Từ tập này phân chia ngẫu nhiên
bằng hàm Random trong MOE lấy ra 5 mô hình
thứ cấp, mỗi mô hình gồm 39 chất trong tập
huấn luyện (training set) và 7 chất trong tập kiểm
tra (test set). Kết quả trung bình từ 5 mô hình này
chính là quá trình đánh giá chéo 5-lần-cắt đồng
thời cũng xây dựng phương trình trên tập dữ
liệu toàn bộ 46 dẫn chất và kiểm tra bằng tập
hợp đánh giá ngoại.
Phân tích thành phần loại các giá trị nằm
ngoài (oulier)
Khi tập hợp chứa một số chất gây nhiễu, có
độ lệch nằm ngoài so với các giá trị chung. Điều
này có thể gây ảnh hưởng xấu đến mô hình
QSAR. Vì vậy phải loại bỏ các thành phần này
hoặc là xây dựng mô hình khác để mô tả chúng.
Trong nghiên cứu này, chức năng “Z-Score”
được sử dụng để loại các chất có giá trị Z-Score >
2,5. Kết quả tổng cộng 7 chất có giá trị nằm
ngoài loại bỏ được.
Lựa chọn thông số mô tả
Các thông số mô tả 2D (184 thông số) từ
phần mềm MOE 2008.10 được sử dụng cho
nghiên cứu.Trước tiên các thông số được loại thô
bằng cách loại các thông số: (i) Các thông số có
tương quan chéo r>0,9; (ii) Các thông số có >20%
giá trị 0; (iii) Tiến hành “tỉ lệ hóa” (scale) các
thông số mô tả. Tổng cộng là 81 thông số còn lại
được tiến hành chọn lọc bằng phương pháp
“QSAR-Contingency” kết hợp với “Sắp xếp tiêu
chuẩn hóa” (Sort by Normalized). Kết quả thu
được được 8 thông số mô tả có vai trò quan
trọng trong việc đóng góp vào hoạt tính sinh học
pIC50 để xây dựng mô hình. Tám thông số này
được trình bày ở bảng 1.
Xây dựng phương trình QSAR-1
Phân tích bình phương tối thiểu từng phần
được tiến hành trên 46 dẫn chất của CA-4 trong
mô hình 1 trong tập huấn luyện với 8 thông số
mô tả được chọn. Phương trình QSAR-1 (I) được
thiết lập với hệ số tương quan là r2=0,76 , sai số
bình phương trung bình RMSE=0,18. Phương
trình được đánh giá chéo 5-lần-cắt (five-folds-cross
validation) và bằng phân tích Leave One Out
(LOO). Kết quả đánh giá nội bởi 5 lần chia tập
hợp có hệ số hồi qui xr2=0,64. Hệ số hồi quy
đánh giá chéo của phương trình (I) là q2=0,62 với
RMSE=0,22.
Phương trình (I)
pIC50 = 0,37369
+ 0,41854 * Scale_weinerPath
− 0,07332 * Scale_GCUT_PEOE_0
+ 0,16071 * Scale_a_ICM
+ 0,06072 * Scale_PEOE_VSA_FPPOS
− 0,12633 * Scale_Q_VSA_FPPOS
+ 0,25706 * Scale_logS
− 0,13819 * Scale_SlogP_VSA4
+ 0,15562 * Scale_SlogP_VSA8
với n=46, r2=0,76, RMSE=0,18, q2(LOO)=0,62,
RMSE (LOO)=0,22
Bảng 1. Nhóm 8 thông số mô tả được lựa chọn để
xây dựng mô hình QSAR-1
Thông số mô tả Ý nghĩa thông số mô tả
weinerPath Số quỹ đạo Weiner
GCUT_PEOE_0 Số ma trận khoảng cách ở điện tích
riêng phần (0/3)
a_ICM Diện tích bề mặt nguyên tử
PEOE_VSA_FPPOS Diện tích bề mặt Van Der Wall có
điện tích dương
Q_VSA_FPPOS Phần điện tích dương của bề mặt
Van Der Wall
logS Log hệ số hòa tan trong nước
(mol/L)
SlogP_VSA4 Tổng diện tích từng phần mức 4
tính dựa trên hệ số phân bố dầu
nước SlogP
SlogP_VSA8 Tổng diện tích từng phần mức 8
tính dựa trên hệ số phân bố dầu
nước SlogP
Đánh giá mô hình
Mô hình được đánh giá nội bằng phương
pháp đánh giá chéo 5-lần-cắt. Qua 5 tập hợp
huấn luyện thứ cấp kết quả hệ số hồi qui xr2=
0,64. Sai số trung bình với tập đánh giá ngoại là
SE=0,17. Phương trình (I) được áp dụng trên tập
đánh giá ngoại gồm 10 dẫn chất. Tương quan
giữa giá trị hoạt tính sinh học thực nghiệm và
dự đoán của tập hợp này là r2 = 0,64, sai số trung
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 418
bình SE là 0,17. Hình 5 biểu diễn mối tương
quan giữa giá trị hoạt tính sinh học thực nghiệm
và dự đoán từ phương trình (I).
Bàn luận về mô hình 1
Tập hợp các cấu trúc dùng để xây dựng mô
hình 1 chủ yếu là biến đổi trên vòng B trong cấu
trúc của CA-4. Nhìn chung cấu trúc thay đổi
nhóm thế trên nhân thơm hoặc thay vòng
benzen bằng nhóm NO2. Với mục tiêu là vẫn giữ
cấu trúc gần giống với CA-4, mô hình được xây
dựng nhằm giải thích rõ về quan hệ định lượng
giữa cấu trúc và tác dụng ức chế trùng hợp
tubulin. Từ đó ứng dụng mô hình dự đoán
những dẫn chất thiên nhiên đã được chiết ra từ
Combretum caffrum gồm 6 dẫn chất CA-1, CA-2,
CA-3, CA-4, CA-5 và CA-6. Kết quả so sánh hoạt
tính sinh học dự đoán và thực nghiệm cho một
lần nữa khẳng định CA-4 có hoạt tính ức chế
trung hợp tubulin rất tốt (lgIC50 dự đoán và thực
nghiệm lần lượt là 0,17 và 0,40). Mô hình trên
cũng dự đoán hoạt tính kháng ung thư khá tốt
của một dẫn chất khác là CA-1. Theo các tài liệu
tham khảo hiện nay, dẫn chất này cũng đang
được tiến hành các thử nghiệm điều trị ung thư
trên lâm sàng(17).
Trong số 8 thông số mô tả liên quan đến mô
hình 1, 3 thông số “a_ICM”,
“PEOE_VSA_FPPOS” và “Q_VSA_FPPOS” có
liên quan đến diện tích bề mặt phân tử ; 2 thông
số “SlogP_VSA4” và “SlogP_VSA8” liên quan
đến điện tích từng phần và hệ số phân bố dầu
nước. Vì vậy khi đưa thêm những nhóm thế trên
vòng B tăng điện tích từng phần đồng thời tăng
tính thân nước của phân tử (như nhóm OH) có
thể làm tăng hoạt tính sinh học của dẫn chất.
Hơn nữa nhóm hydroxy cũng tạo ra trung tâm
mới cho liên kết hydrogen và điều này tác động
đến khả năng liên kết của dẫn chất với điểm tác
động.
Hình 5. Mối tương quan giữa giá trị hoạt tính sinh
học thực nghiệm và dự đoán từ phương trình (I)
Mô hình QSAR 2
Phân chia dữ liệu
Tập hợp ban đầu gồm có 63 chất có cấu trúc
cơ bản (1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone (Hình
3). Dùng hàm random trong MOE chia ngẫu
nhiên cơ sở dữ liệu thành thành 2 tập hợp (tập
huấn luyện gồm 55 dẫn chất, tập đánh giá ngoại
8 chất). Sau đó chọn lựa thông số mô tả và loại
các giá trị nằm ngoài (outlier). Kết quả loại 4 chất
có giá trị nằm ngoài tập huấn luyện còn lại 51
chất. Tập hợp huấn luyện 51 chất được tiến
hành xây dựng phương trình với các thông số
mô tả được lựa chọn và đánh giá lại bằng tập
hợp đánh giá ngoại. Sau đó chia ngẫu nhiên tập
hợp huấn luyện 51 chất thành 5 mô hình thứ cấp
(mỗi mô hình gồm 43 dẫn chất trong tập huấn
luyện và 8 chất trong tập kiểm tra). Kết quả
trung bình từ 5 mô hình thứ cấp chính là quá
trình đánh giá chéo 5-lần-cắt.
Phân tích loại các dẫn chất có giá trị nằm
ngoài
Sau khi lựa chọn thông số mô tả tiến hành
loại các chất gây nhiễu bằng chức năng Z-Score
trong MOE. Kết quả 4 chất nằm ngoài từ tập
hợp huấn luyện của mô hình 2.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa
419
Lựa chọn thông số mô tả
Tiến hành các phương pháp tương tự như
mô hình 1 để lựa chọn các thôn