Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo và tính chất của một số aza-14-crown-4-ether chứa dị vòng Nitơ

Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo và tính chất của một số aza-14-crown-4-ether chứa dị vòng Nitơ Tô Hải Tùng Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ; Mã số 60 44 01 14 Người hướng dẫn: TS. Lê Tuấn Anh Năm bảo vệ: 2013 Abstract. Nghiên cứu các phương pháp tổng hợp crown ether truyền thống, đề ra phương pháp mới tổng hợp đồng thời vòng crown ether và dị vòng nitơ. Tổng hợp một dãy các azacrown ether theo phương pháp mới, có chứa các tiểu dị vòng nitơ khác nhau. Tiến hành nghiên cứu tính chất hóa học của các sản phẩm thu được. Tiến hành thử hoạt tính sinh học của các azacrown ether cũng như các sản phẩm nghiên cứu tính chất hóa học. Keywords. Hóa hữu cơ; Dị vòng Nitơ; Crown ether; Azacrown ether. Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Chuyên ngành Hóa Hữu cơ 1 Tô Hải Tùng MỞ ĐẦU Kể từ phát minh đầu tiên của Pedersen cách đây hơn 40 năm, hóa học crao ete đã phát triển mạnh mẽ với nhiều ứng dụng hữu ích được ghi nhận trong kỹ thuật, công nghệ, và đời sống. Pedersen đã tổng hợp được hơn 60 dẫn xuất crao ete với số lượng oxy từ 4 tới 20 nguyên tử và kích thước của vòng crao từ 12 đến 60 cạnh. Những ứng dụng rộng rãi của crao ete đã được áp dụng ngay tức thì trong các lĩnh vực nghiên cứu phức chất, xúc tác chuyển pha, trong vai trò là chất “vận chuyển” ion và ngày nay vẫn thu hút được sự chú ý của các nhà nghiên cứu. Bên cạnh đó người ta đã tổng hợp được nhiều đại dị vòng crao ete, trong đó có xuất hiện các dị tố khác ngoài nguyên tử oxy ví dụ như nitơ, lưu huỳnh Với sự có mặt của một hoặc vài nguyên tử nitơ chúng ta thu được azacrao ete với nhiều tính chất đặc biệt như tăng khả năng tạo phức, độ bền và độ chọn lọc với các ion kim loại. Bên cạnh đấy việc kết hợp đồng thời dị vòng sáu cạnh chứa nguyên tử nitơ và đại dị vòng crao ete sẽ đem lại những tính chất hóa học và sinh hóa đặc biệt, đa dạng và hữu ích với những hoạt tính sinh học đầy hứa hẹn [15]. Bên cạnh đấy, như chúng ta đã biết, trong gần 2000 loại thuốc hóa dược đang được ứng dụng trong y học và thực tiễn điều trị, có khoảng 20% các loại thuốc là dị vòng sáu cạnh chứa nitơ (như vòng pyriđin, piperiđin, pyrimiđin, triazin, điazin .)[2]. Các dẫn xuất này thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng và được ứng dụng trong điều trị các bệnh như an thần, gây mê, hạ huyết áp, điều trị một số chủng ung thư và điều trị HIV-AIDS. Chính vì vậy, việc tổng hợp các dẫn xuất mới có chứa đồng thời dị vòng nitơ và vòng crao ete hiện đang là hướng nghiên cứu mới trên thế giới. Sản phẩm thu được hứa hẹn có nhiều hoạt tính sinh học đặc biệt và là đối tượng nghiên cứu ảnh hưởng tương hỗ về mặt hóa học, sinh học, vật lý giữa vòng crao ete và dị vòng chứa nitơ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành triển khai đề tài “Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo và tính chất của một số aza-14-crown-4-ether chứa dị vòng Nitơ”. Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Chuyên ngành Hóa Hữu cơ 78 Tô Hải Tùng Tài liệu tham khảo  Tiếng Việt 1. Đỗ Đình Rãng, Đặng Đình Bạch, Nguyễn Thị Thanh Phong (2008), Hóa học hữu cơ 2, Nhà xuất bản giáo dục, Hà Nội. 2. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (2012), Hóa học hữu cơ (2 tập), Nhà xuất bản giáo dục, Hà Nội. 3. Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp vật lý ứng dụng trong hóa học, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia, Hà Nội. 4. Trần Quốc Sơn (chủ biên) (2010), Danh pháp hợp chất Hữu cơ, Nhà xuất bản giáo dục, Hà Nội. 5. Nguyễn Minh Thảo (2005), Tổng hợp hữu cơ, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia, HÀ nội.  Tiếng Anh 6. C. J. Pedersen (1967), “Cyclic polyethers and their comlexes with metal salts”, J. Am. Chem. Soc, 89, 2495-2496; 7017-7036. 7. Ed. S. R. Cooper (1992), “Crown compounds: Toward Future Applications”, VCH, Wienheim. 8. E. N. Ushakov, M. V. Alfimov and S. P. Gromov (2008), “Optical molecular sensors and photoresponsive receptors based on crao etes”. Nanotechnologies in Russia, Volume 3(1, 2), Pages 35-57. 9. Gokel G.W., Korzeniowski S.H. (1982), Macrocyclic Polyether Syntheses, Berlin: Springer. 10. Bradshow J.S., Krakowiak K.E., Izatt R.M(1993), Aza-Crown Macrocycles, New York. J. Wiley. 11. J. M. Bueno, P. Navarro, M. I. Rodriguez-Franco, A. Samat (1991), “Influence of the length of the poly(ethylene glycol) chain on cyclizations affording dimeric Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Chuyên ngành Hóa Hữu cơ 79 Tô Hải Tùng ester crowns of 3,5-disubstituted 1-pyrazole- synthesis of a new 24-membered proton-ionizable receptor via debenzylation”, J. Chem. Research (S), 126-127 . 12. Y. Ishida, D. Sasaki, H. Miyauchi, K. Saigo (2004), “Design and synthesis of novel imidazolium-based ionic liquids with psevdo crown-ether moiety”, Tetrahedron Lett, 45, 9455-9459. 13. E. Wagner-Wysiecka, E. Luboch, M. Kowalczyk, J. F. (2003), “BiernatChromogenic macrocyclic derivatives of azoles – synthesis and properties”, Tetrahedron, 59, 4415-4420. 14. E. Wagner-Wysiecka, M. Jamorogiewicz, M. S. Forani, J. F. (2007) “Biernat, Azomacrocyclic derivatives of imidazol”, Tetrahedron, 63, 4414-4421. 15. M. M. Htay, O. Meth-Cohn, N-Bridged (1976), “A new simple synthesis of 1,3- polymethylenebenzimidazolones, their crown ethers analogues and related systems”, Tetrahedron Lett.,1 ,79-82. 16. Y. Aoki, N. Umezawa, Y. Asano, K. Hatano, Y. Yano, N. Kato, T. Higuchi (2007), “A versatile strategy for the synthesis of crao ete-bearing heterocycles”, Bioorg. Med. Chem, 15, 7018-7115. 17. D. Guerin, R. Carlier, M. Guerro, D. Lorcy (2003), “Crown-ether annelated dithiazafulvalenes”, Tetrahedron, 59, 5273-5278. 18. J. S. Bradshaw, B. A. Jones, R. B. Nielsen, N. O. Spencer, P. K. Thompson (1983), “The preparation of macrocyclic polyether-diester compounds by transesterification”, J. Heterocycl. Chem., 20, 957-962. 19. J. S. Bradshaw, D. A. Chemberlin, P. E. Harrison, B. E. Wilson, G. Arena, N. K. Dalley, J. D. Lamb, R. M. Izatt, F. G. Morin, D. M. Grant (1985), “Proton- ionizable crown compounds. 1. Synthesis of macrocyclic polyether diester ligands containing a triazole subcyclic unit”, J. Org. Chem., 50, 3065-3069. 20. J. S. Bradshaw, R. B. Nielsen, P. – K. Tse, G. Arena, B. E. Wilson, N. K. Dalley, J. D. Lamb, J. J. Christensen, R. M. Izatt (1986), “Proton-ionizable crown Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Chuyên ngành Hóa Hữu cơ 80 Tô Hải Tùng compounds. 4. New macrocyclic polyether ligands containing a triazole subcyclic unit’, J. Heterocycl. Chem., 23, 361- 368. 21. J. S. Bradshaw, C. W. McDaniel, B. D. Skidmore, R. B. Nielsen, B. E. Wilson, N. K. Dalley, R. M. Izatt (1987) “Proton-ionizable crown compounds. Synthesis and structrural studies of crown compounds containing the triazole subcyclic unit”, J. Heterocycl. Chem., 24, 1085-1092. 22. A.V. Bordunov, P. C. Hellier, J. S. Bradshaw, N. K. Dalley, X. Kou, X. X. Zhang, R. M. Izatt (1995), “Synthesis of new pyridinoazacrown ethers”, J. Org. Chem., 60, 6097-6102. 23. W. H. Kruizinga, R. M. Kellogg (1981), “Preparation of macrocyclic lactones by ring closure of cesium carboxylates”, J. Am. Chem. Soc., 103, 5183-5189. 24. A.V. Bordunov, P. C. Hellier, J. S. Bradshaw, N. K. Dalley, X. Kou, X. X. Zhang, R. M. Izatt (1995), “Synthesis of new pyridinoazacrown ethers”, J. Org. Chem., 60, 6097-6102. 25. A. G. Artiemenko, N. A. Kovdienko, V. E. Kuz'min, G. L. Kamalov, R. N. Lozitskaya, A. S. Fedchuk, V. P. Lozitsky, N. S. Dyachenko, L. N. Nosach (2002), “The analysis of structure-anticancer activity relationship in a set of macrocyclic pyridinophanes”, Experimental Oncology, 24, 123-127. 26. J. D. Lamb, R. M. Izatt, C. S. Swain, J. S. Bradshaw, J. J. Christensen (1980), “Cation complexes of crown ethers diesters”, J. Am. Chem. Soc., 102, 479-482. 27. S. L. Baxter, J. S. Bradshaw (1981), “Temperature dependent 1H NMRstudies of the complexation of synthetic macrocyclic multidentate compounds with primary alkylammonium salts”, J. Heterocycl. Chem., 18, 233-245. 28. J. S. Bradshaw, B. A. Jones, R. B. Nielsen, N. O. Spencer, P. K. Thompson (1983), “The preparation of macrocyclic polyether-diester compounds by transesterification”, J. Heterocycl. Chem., 20, 957-962. 29. G. R. Newkome, G. E. Kiefer, D. K. Kohli, Y.-J. Xia, F. R. Fronczek, G. R. Baker Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Chuyên ngành Hóa Hữu cơ 81 Tô Hải Tùng (1989), “Macrocyclic inclusion complexes. Synthesis and formation of mono- and dinuclear transition-metal complexes of dipyriđino crao etes”, J. Org. Chem., 54, 5105-5110. 30. B. G. Cox, T. V. Hurwood, L. Prodi, M. Montalti, F. Bolletta, C. I. F. Watt (1999), J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 289-296. 31. P. Huszthy, E. Samu, B. Vermes, G. Mezey-Vándor, M. Nógrádi, J. S. Bradshaw, R. M. Izatt (1999), “Synthesis of novel acridino- and phenazino-18-crown-6 ligands”, Tetrahedron, 55, 1491-1504. 32. Huszthy, Z. Köntös, B. Vermes, A. Pintér (2001), “Synthesis of novel fluorescent acridino- and thioacridino-18-crown-6 ligands”, Tetrahedron, 57, 4967-4975. 33. P. Huszthy, E. Samu, B. Vermes, G. Mezey-Vándor, M. Nógrádi, J. S. Bradshaw, R. M. Izatt (1999), “Synthesis of novel acridino- and phenazino-18-crown-6 ligands”, Tetrahedron, 55, 1491-1504. 34. P. Huszthy, Z. Köntös, B. Vermes, A. Pintér (2001), “Synthesis of novel fluorescent acridino- and thioacridino-18-crown-6 ligands”, Tetrahedron, 57, 4967-4975. 35. G. R. Newkome, S. J. Garbis, V. K. Majestic, F. R. Fronczek, G. Chiari (1981), “Chemistry of heterocyclic compounds. 61. Synthesis and conformational studies of macrocyclic ethers possessing 1,8- or 1,5-naphtyridino subunits”, J. Org. Chem., 46, 833-839. 36. J. Chandler, L. V. Deady, J. A. Reiss, V. Tzimos (1982), “The synthesis of macrocyclic polyether-diester incorporating 1,10-phenanthrolino and 1,8- naphthyridino subunits”, J. Heterocycl. Chem., 19, 1017-1019. 37. J. Halfpenny, P. B. Rooney, Z. S. Sloman (2000), “A facile route to a novel aza- crao ete incorporating three thiophene moieties”, Tetrahedron Lett, 41, 6223- 6226. 38. M. M. Htay, O. Meth-Cohn, N-Bridged (1976), “Heterocycles. A new simple Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Chuyên ngành Hóa Hữu cơ 82 Tô Hải Tùng synthesis of 1,3-polymethylenebenzimidazolones, their crao ete analogues and related systems”, Tetrahedron Lett., 1, 79-82. 39. Y. Aoki, N. Umezawa, Y. Asano, K. Hatano, Y. Yano, N. Kato, T. Higuchi (2007), “A versatile strategy for the synthesis of crao ete-bearing heterocycles”, Bioorg. Med. Chem., 15, 7018-7115. 40. J. Tirado-Rives, R. D. Gandour, F. R. Fronczek (1982), “Syntheses and structure of stilbene crowns”, Tetrahedron Letter, Vol.23(16), pp 1639-1642. 41. J. Tirado-Rives, M. A. Oliver, F. R. Fronczek, R. D. Gandour (1984), “Syntheses and structure of stilbene cycles. Low-Valent Titanium-Induced Ring Closures of Aromatic Bis(carbonyls)”, J. Org. Chem, Vol. 49(9), pp 1627-1634. 42. Luke T. Higham, Ulf P. Kreher, Colin L. Raston, Janet L. Scott, and Christopher R. Strauss (2004), “A New Family of Macrocycles Produced by Sequential Claisen-Schmidt Condensations”, Organic letters, Vol. 6(19), 3257-3259. 43. Luke T. Higham, Ulf P. Kreher, Colin L. Raston, Janet L. Scott, and Christopher R. Strauss (2004), “Horning-Crown Macrocycles: Novel Hybrids of Calixarenes and Crao etes”, Organic letters, Vol. 6(19), 3261-3264. 44. V.A.Popova, I.V. Podgornaya, I. Ya. Postovskii, N.N. Frolova (1976), “Synthesis and tuberculostatic activity of certain new derivatives of macrocyclic polyethers”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 10(6), pp. 66-68. 45. V.A.Popova, I.V. Podgornaya, V.G. Lundina, L.I. Kurnikova, A.I. Tarasov (1987), “Acyl derivatives of N,N’-Diaminodibenzo-18-crown-6 ether, their complexing and catalytic properties”, Russian Chemical Bulletin, No.11, pp. 2544-2547. 46. Popova, V. A.;Tsivadze, A. Yu.;Podgornaya, I. V.;Pyatova,E. N.; Kopytin, A.V.;Eganova, L. V (1990), “Synthesis and properties of podands with 4- antipyryliminomethine groups”, Russian Chemical Bulletin, No.9, pp. 2099-2102. 47. Fedorova O. W., Rusinov G. L., Mordovskoi G. G., Zueva M. N., Kravchenko M. A., Ovtschinnikova I. G., Chupakhin O. N (1997), “Synthesis and tuberculostatic Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Chuyên ngành Hóa Hữu cơ 83 Tô Hải Tùng activity of podands with fluoroquinolone fragments”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 31(7), pp.21-23. 48. V.A. Popova, I.V. Podgornaya, O.V. Fedorova (1987), “New macrocyclic compounds containing a thiocarbohydrazone grouping”, Russian Chemical Bulletin, No.3, pp. 618-670 49. Fedorova O. W., Mordovskoi G. G., Rusinov G. L., Ovtschinnikova I. G., Zueva M. N., Kravchenko M. A., Chupakhin O. N (1998), “Synthesis and in vitro tuberculostatic activity of podands containing semicarbazide or thiosemicarbazide fragments”, Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 32(2), pp.11-12. 50. V. M. Mazur, N. M. Kolyadina, V. I. Sokol, Siaka Soro, V. S. Sergienko, V. V. Davydov (2010), “Bis(benzo)triazinethionoaza-14-crown-4 ether and Its Complex with CoBr2: Synthesis and Crystal Structures”, Russian Journal of Coordination Chemistry, 36(11), 838-843. 51. A. N. Levov, Le Tuan Anh, A. I. Komarova, V. M. Strokina, A. T. Soldatenkov, and V. N. Khrustalev (2008), “Synthesis and Molecular Structure of Bis(areno)piperidinoaza-14(17)-crowns-4(5)”, Russian Journal of Organic Chemistry, 44(3), 457-462. 52. A. N. Levov, Le Tuan Anh, A. T. Soldatenkov, Chuong Hong Hieu, and V. N. Khrustalev (2008), “Transformations of Dibenzo(γ-oxopiperidino)aza-14- crowns-4 upon Acylation. Molecular Structure of Dibenzo-16-crown-3”, Russian Journal of Organic Chemistry, 44(4), 612-616. 53. Larry McKane, Judy Kandel (1996), Microbiology: essentials and applications ,McGraw-Hill, New York. 54. Skehan et al. (1990), “New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening”, JNCI J Natl Cancer Inst, 82(13), 1107-1112.  Tiếng Nga 55. М. Хираока (1986), Краун- соединения, Мир, Москва. Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn Thạc sỹ Chuyên ngành Hóa Hữu cơ 84 Tô Hải Tùng 56. В. В. Скопенко, А. Ю. Цивадзе, А. И. Савранский, А. Д. Тарновский (2007), Координационная химия, ИКЦ Академкнига, Москва 57. Г. Л. Вышковский (2006), Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 15-й вып. «РЛС-2007», Москва. 58. Наканиси А. (1965), Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Практическое руководство, Мир, Москва.  Internet 59.