Nhân 4 trường hợp xuất huyết ổ bụng ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue người lớn tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới

Nang hoàng thể xuất huyết và thai ngoài tử cung vỡ là những vấn đề hiếm gặp trong sản phụ khoa. Biến cố này trầm trọng và nguy hiểm tính mạng nếu xảy ra trên cơ địa giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu như trong bệnh sốt xuất huyết Dengue (SXH-D). Trong thời gian chỉ hơn một năm, chúng tôi tiếp nhận bốn trường hợp xuất huyết ổ bụng nặng do nang hoàng thể xuất huyết hoặc thai ngoài tử cung vỡ trên bệnh nhân nữ mắc bệnh SXH-D. Trước tình hình bệnh SXH-D ngày càng phổ biến ở người lớn, bác sĩ cần lưu tâm đến bệnh cảnh này ở bệnh nhân nữ mắc bệnh SXH-D, nhất là khi có đau bụng vùng hông lưng, hố chậu và có dấu hiệu mất máu cấp không giải thích được trên lâm sàng.

pdf5 trang | Chia sẻ: thuyduongbt11 | Ngày: 13/06/2022 | Lượt xem: 293 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nhân 4 trường hợp xuất huyết ổ bụng ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue người lớn tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 126 NHÂN 4 TRƯỜNG HỢP XUẤT HUYẾT Ổ BỤNG Ở BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI Nguyễn Quang Trung*, Đinh Thế Trung*, Nguyễn Thành Dũng**, Nguyễn Văn Hảo*, Nguyễn Văn Vĩnh Châu**, Đông Thị Hoài Tâm* TÓM TẮT Nang hoàng thể xuất huyết và thai ngoài tử cung vỡ là những vấn đề hiếm gặp trong sản phụ khoa. Biến cố này trầm trọng và nguy hiểm tính mạng nếu xảy ra trên cơ địa giảm tiểu cầu và rối loạn đông máu như trong bệnh sốt xuất huyết Dengue (SXH-D). Trong thời gian chỉ hơn một năm, chúng tôi tiếp nhận bốn trường hợp xuất huyết ổ bụng nặng do nang hoàng thể xuất huyết hoặc thai ngoài tử cung vỡ trên bệnh nhân nữ mắc bệnh SXH-D. Trước tình hình bệnh SXH-D ngày càng phổ biến ở người lớn, bác sĩ cần lưu tâm đến bệnh cảnh này ở bệnh nhân nữ mắc bệnh SXH-D, nhất là khi có đau bụng vùng hông lưng, hố chậu và có dấu hiệu mất máu cấp không giải thích được trên lâm sàng. ABSTRACT CASE REPORT OF 4 ADULT PATIENTS WITH DENGUE WHO HAD SEVERE PERITONIAL BLEEDING AT THE HOSPITAL FOR TROPICAL DISEASES Nguyen Quang Trung , Dinh The Trung, Nguyen Thanh Dung, Nguyen Van Hao, Nguyen Van Vinh Chau, Dong Thi Hoai Tam * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 126 - 130 Hemorrhagic luteal cyst and ruptured ectopic pregnancy are rare obstetric problems. These conditions will be more severe and life threatening if they occur on patients with thrombocytopenia and hemostasis derangements such as dengue infection. Within slightly more than one year, we received four female patients with dengue who had severe peritoneal bleeding due to hemorrhagic luteal cyst or ruptured ectopic pregnancy. When dengue infection is more and more commonly seen in adult patients, clinicians should think of these clinical pictures in female patients with dengue if clinically, they present abnormal abdominal pain in the lumbar or iliac region, associated with unexplainable acute and severe anemia. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt xuất huyết Dengue (SXH-D) là nhiễm trùng cấp tính do siêu vi Dengue gây ra. Bệnh thường tự giới hạn nhưng cũng có khả năng gây biến chứng nặng dẫn đến tử vong như sốc, xuất huyết nặng hay suy đa tạng trong một số trường hợp. Trước đây bệnh xảy ra chủ yếu ở trẻ em nhưng trong vài thập niên gần đây, tần suất mắc mới ở người lớn ngày càng gia tăng. Nhiều báo cáo cho thấy người lớn có tỷ lệ xuất huyết nặng cao hơn trẻ em(3,5). Các dạng xuất huyết nặng như chảy máu mũi, xuất huyết tiêu hóa hay sinh dục thường được phát hiện sớm, nhưng những trường hợp xuất huyết nội thường chẩn đoán chậm trễ, gây nguy hiểm tính mạng người bệnh. Trong thời gian từ 09/2009 đến 01/2011, chúng tôi ghi nhận 4 trường hợp xuất huyết nội nặng ở bệnh nhân nữ mắc SXH-D tại khoa Cấp cứu - Hồi sức tích cực - Chống độc Người lớn, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (BVBNĐ). Chúng tôi muốn trình bày một số đặc điểm chính của 4 bệnh nhân này nhằm chia sẽ kinh nghiệm dạng lâm sàng đặc biệt có thể gặp trong SXH-D người lớn. * Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược TPHCM ** Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TPHCM. Tác giả liên lạc: ThS BS Nguyễn Quang Trung ĐT: 0918341690 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 127 Trường hợp lâm sàng Trường hợp 1 Bệnh nhân nữ 24 tuổi, quê ở miền Bắc, vừa lập gia đình, sốt cấp tính 5 ngày và nhập bệnh viện Đồng Nai trong tình trạng sốc vào ngày 6 (N6) của bệnh. Chẩn đoán lúc này là SXH-D độ III, bệnh nhân được truyền dịch chống sốc. Diễn tiến sau đó, bệnh nhân vẫn đau bụng ngày càng nhiều kèm theo tiêu lỏng. Xét nghiệm cho thấy bệnh nhân thiếu máu với Hct 20,5% và được truyền 2 đơn vị hồng cầu lắng (HCL) vào N9. Đến N10, bệnh nhân được chuyển đến BVBNĐ vì thiếu máu tiếp diễn và đau bụng dữ dội. Tình trạng lúc nhập viện, đau bụng dữ dội quanh rốn và hố chậu trái, bệnh nhân tỉnh nhưng bứt rứt, mạch 110 lần/phút, không sốt, huyết áp 100/60 mmHg, thở 26 l/ph, bầm vết chích, da niêm nhợt, bụng báng căng và tràn dịch màng phổi nhiều, sonde dạ dày không có máu. Xét nghiệm: bạch cầu (BC) 8,17K/µl, hồng cầu (HC) 1,96 M/µl, Hct 15% - HC đẳng sắc đẳng bào, TC 110K/µl, PT 20,8 giây, APTT 36,2 giây, fibrinogen 1,11 g/l. Siêu âm dịch màng bụng nhiều có lẫn fibrin, nang buồng trứng trái 6-7 cm. Que thử thai âm tính, test nhanh chẩn đoán Dengue: NS1 âm tính nhưng ELISA IgM (+), IgG (+). Bệnh nhân được chọc dò màng bụng ra máu không đông và được chuyển sang BV Chợ Rẫy với chẩn đoán: theo dõi xuất huyết ổ bụng từ nang buồng trứng trái sau 3 giờ nhập viện. Tại BV Chợ Rẫy, CT scan bụng ghi nhận 1 khối tăng đậm độ 4x4,5 cm ở hố chậu trái, khả năng là nang buồng trứng (NBT) trái và nhiều dịch tăng đậm độ vùng hố chậu trái. Bệnh nhân tiếp tục được truyền HCL, huyết tương đông lạnh và mổ nội soi cấp cứu. Kết quả phẫu thuật, có khoảng 4 lít máu trong ổ bụng, nang buồng trứng trái xuất huyết, buồng trứng phải và các cơ quan khác bình thường, bệnh nhân được cắt buồng trứng trái. Giải phẫu bệnh sau mổ là nang hoàng thể xuất huyết. Bệnh nhân hồi phục và ra viện vào N15 của bệnh. Trường hợp 2 Bệnh nhân nữ 19 tuổi, chưa lập gia đình. Nhập BVBNĐ N2 vì sốt cao. Ngoài sốt cao, bệnh nhân mệt mỏi, chảy máu chân răng và đau bụng vùng hông trái. Test nhanh SXH-D: NS1 (+), IgM và IgG âm tính. Đến N5, bệnh nhân vẫn tiếp tục sốt cao và đau bụng nhiều. Xét nghiệm BC 2,1 K/µl, Hct 45,1%, TC 73K/µl, AST 98 U/L và ALT 61 U/L. Siêu âm dịch màng bụng lượng ít. N6 bệnh hết sốt, còn mệt, xuất huyết âm đạo lượng ít, đau nhiều khắp bụng. Bệnh nhân nhợt nhạt, tim 110 l/ph, HA 90/50 mmHg, thở 36 l/ph. Tại thời điểm này, ghi nhận bệnh nhân có trễ kinh và quan hệ tình dục trước đó, kết quả que thử thai (+), Hct 22%, TC 49K/µl, PT 16,7 giây, APTT 43,5 giây, siêu âm báng bụng lượng vừa có fibrin, không tràn dịch màng phổi, khối ECHO hỗn hợp 2,7x3 cm ở sau tử cung. Chọc dò màng bụng ra máu không đông, bệnh nhân được truyền HCL khẩn và chuyển sang BV Bình Dân. Ở BV Bình Dân, bệnh nhân được truyền 1 đơn vị HCL, 3 đơn vị tiểu cầu (TC) trong khi tiến hành nội soi cấp cứu ổ bụng. Qua phẫu thuật, ghi nhận khoảng 1,8 lít máu trong ổ bụng, vỡ tai vòi và nang hoàng thể trái xuất huyết, bệnh nhân được cầm máu nang hoàng thể và cắt tai vòi trái. Bệnh nhân hồi phục dần sau phẫu thuật và xuất viện vào N11 của bệnh. Trường hợp 3 Bệnh nhân nữ 30 tuổi, quê ở miền Bắc, đã lập gia đình. Vào BV Bà Rịa N6 của bệnh. Trước đó 6 tháng có mổ thai ngoài. Trong 4 ngày đầu bệnh nhân sốt cao, đau đầu, đau cơ. N5-6: sốt, mệt, chảy máu chân răng, nôn ra máu, không tiêu phân đen, đau thượng vị và hố chậu phải. Sau nhập viện 1 ngày, bệnh nhân hết sốt nhưng đau bụng ngày càng nhiều. Xét nghiệm Hct 30%, TC 48 K/µl, PT 13,8 giây, APTT 37,8 giây. Bệnh nhân được truyền 3 đơn vị HCL, vitamin K, chẩn đoán SXH-D có xuất huyết tiêu hóa, chuyển đến BV BNĐ vào N7 của bệnh. Khi nhập viện bệnh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 128 nhân tỉnh, tim 90 l/ph, HA 95/60 mmHg, không sốt, thở 24 l/ph, bầm vết chích, tử ban hồi phục, nhưng bụng báng và đau vùng thượng vị, hố chậu phải rất nhiều. Xét nghiệm Hct 24,5%, HC đẳng sắc đẳng bào, BC 5,44 K/µl, TC 23 K/µl, AST 158 U/L, ALT 93 U/L, albumin máu 27,6 g/l. Siêu âm báng bụng nhiều với hình ảnh lắng đọng ở túi cùng Douglas. Que thử thai âm tính. Chọc dò màng bụng ra máu không đông. Sau 3 giờ vào viện, bệnh nhân được chuyển sang BV Chợ Rẫy trong tình trạng tỉnh táo và sinh hiệu ổn định. Tại BV Chợ Rẫy, CT scan có dịch màng bụng nhiều đậm độ cao khả năng là máu và tràn dịch màng phổi 2 bên. Hct 21,4%, TC 28 K/µl, PT 11,2 giây, APTT 34 giây, fibrinogen 2,54 g/l, MAC ELISA Dengue (+). Bệnh nhân được điều trị bảo tồn, truyền 10 đơn vị tiểu cầu đậm đặc. N8 của bệnh, bệnh nhân giảm đau bụng nhưng Hct còn 18,3% rồi tăng 24% vào N12, cùng với TC 242 K/µl, siêu âm dịch màng bụng ít. Bệnh xuất viện vào N15. Trường hợp 4 Bệnh nhân 28 tuổi, ở quận 8, TPHCM, đã có gia đình và sẩy thai cách nhập viện 5 tháng. Bệnh nhân vào viện N5 của bệnh khi đã hết sốt nhưng còn mệt mỏi, chảy máu chân răng và đau thượng vị. BC 7,84 K/µl, Hct 39,4%, TC 31 K/µl, AST 384 U/L, ALT 96 U/L, test nhanh Dengue NS1 (-), IgM (+) và IgG (+). N6 bệnh nhân tiêu lỏng và nôn ói. N7 bệnh rất mệt, da xanh xao, mạch 134 l/ph, HA 60/40 mmHg, không sốt, thở 26 l/ph, đau bụng vùng thượng vị và hố chậu trái, lúc này Hct còn 22%. Siêu âm ghi nhận 1 khối ECHO hỗn hợp 8x12 cm vùng hạ vị, dịch màng bụng lẫn fibrin và tràn dịch màng phổi 2 bên, que thử thai (+). Bệnh nhân được chẩn đoán thai ngoài tử cung vỡ, truyền HCL và chuyển sang bệnh viện Từ Dũ. Tại BV Từ Dũ, bệnh nhân được tiếp tục truyền HCL và TC, cùng với phẫu thuật cấp cứu, nhận thấy thai ngoài vỡ ở tai vòi trái. Bệnh nhân hồi phục dần sau phẫu thuật và xuất viện vào N10. Bảng tóm tắt một số đặc điểm của 4 trường hợp xuất huyết ổ bụng ở bệnh nhân SXH Đặc điểm Trường hợp 1 Trường hợp 2 Trường hợp 3 Trường hợp 4 Tuổi 24 19 30 28 Tình trạng hôn nhân Độc thân Độc thân Kết hôn Kết hôn Ngày phát hiện XH N10 N6 N7 N7 Triệu chứng cơ năng Đau bụng quanh rốn và hố chậu T Trễ kinh, XH âm đạo, đau bụng nhiều Đau bụng nhiều Đau bụng hố chậu T Thiếu máu cấp Có, Hct 15% Có, Hct 22% Có, Hct 30% Có, Hct 22% Tiểu cầu 110 K/µl 49 K/µl 48 K/µl 31 K/µl Xét nghiệm Dengue NS1(-), IgM (+), IgG (+) NS1(+), IgM (-), IgG(-) IgM (+) NS1(-), IgM(+), IgG(+) Que thử thai Âm tính Dương tính Âm tính Dương tính Siêu âm bụng DMB có fibrin, nang buồng trứng DMB có fibrin, ECHO 2,7x3 cm sau tử cung DMB nhiều với lắng đọng ở Douglas DMB lẫn fibrin, ECHO hỗn hợp 8x12 cm CT scan bụng DMB nhiều nghĩ máu, khối tăng đậm độ 4x4,5cm DMB nhiều nghĩ máu, DMP 2 bên Nguyên nhân XH ổ bụng Nang hoàng thể xuất huyết Thai ngoài tử cung, nang hoàng thể xuất huyết Thai ngoài tử cung vỡ Điều trị nội HCL, huyết tương đông lạnh, TC HCL, TC HCL, TC, vitamin K HCL, TC Phẫu thuật Cắt BT trái Cắt tai vòi trái, may cầm máu nang hoàng thể Cắt tai vòi trái Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 129 BÀN LUẬN Trong giai đoạn nặng của SXH-D, ngoài sốc trụy mạch do thoát huyết tương còn có chảy máu nặng hoặc tổn thương đa cơ quan. Biến chứng chảy máu nặng gặp ở người lớn nhiều hơn so với trẻ em. Cơ chế xuất huyết liên quan đến giảm tiểu cầu, giảm fibrinogen và các yếu tố đông máu(3). Điều này tạo điều kiện cho bệnh nhân SXH-D dễ bị chảy máu và làm nặng thêm tình trạng chảy máu ở những người không may có biến cố xuất huyết do một hiện tượng khác trong thời gian nhiễm siêu vi Dengue. Nang cơ năng chiếm tỷ lệ thấp 500/100.000 dân. Nang hoàng thể chiếm tỷ lệ thấp trong nhóm nang cơ năng và xuất huyết nang hoàng thể còn có tỷ lệ thấp hơn nữa. Thai ngoài tử cung cũng là biến cố hiếm, xảy ra trong 1,5 - 2% thai kỳ. Phần lớn bệnh nhân này được điều trị nội khoa bảo tồn, nhưng nếu tình trạng xuất huyết tiếp tục tiếp diễn, ảnh hưởng sinh hiệu hay thai ngoài vỡ thì cần được xử trí cấp cứu(1,6). Qua 4 trường hợp trên, chúng tôi thấy rằng xuất huyết nội ở bệnh nhân nữ SXH-D có một số điểm cần lưu ý. Tất cả 4 bệnh nhân này đều có triệu chứng đau bụng. Trong bệnh SXH-D, đau bụng thường ở thượng vị hay hạ sườn phải trong giai đoạn N4-6, khác hẳn với đau bụng ở những tình huống trên, chủ yếu ở vùng hông lưng, hố chậu, và tiếp tục tiếp diễn cho đến giai đoạn hồi phục của bệnh SXH-D (>N6). Nếu bác sĩ lâm sàng không nhận ra những đặc điểm đau bụng này, không hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng cẩn thận, có thể dễ dàng bỏ sót chẩn đoán xuất huyết nang hoàng thể và thậm chí thai ngoài vỡ ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ. Ngày phát hiện ra biến cố xuất huyết nội trong 4 trường hợp trên thường trễ. Dấu hiệu chính khiến những người bệnh này thật sự được chú ý là tình trạng mất máu cấp tiến triển nhanh, Hct giảm thấp và không phát hiện nguyên nhân mất máu khác như xuất huyết tiêu hóa hay hematoma trong cơ. Và điều lý giải cho việc chậm trễ chẩn đoán cũng có thể do tần suất xuất huyết do những nguyên nhân này từ trước đến nay quá thấp. Số lượng tiểu cầu tại thời điểm phát hiện xuất huyết nội ở 4 bệnh nhân này > 20K/µl, điều này cho thấy khả năng xuất huyết là biến cố tình cờ chứ không phải xuất huyết tự nhiên do số tiểu cầu thấp. Mặc dù vậy, nếu xuất huyết do nguyên nhân sản khoa xảy ra ở cơ địa có số lượng tiểu cầu bình thường và không có rối đông máu huyết tương thì cơ hội tự điều chỉnh của cơ thể giúp ngăn chặn tình trạng chảy máu sẽ tốt hơn, ngược lại chảy máu sẽ nặng lên khi số lượng tiểu cầu vẫn chưa trở về mức bình thường. Trong xuất huyết nang hoàng thể, thường lượng máu mất không nhiều và hầu hết tự giới hạn. Trong trường hợp 1 và 2, xuất huyết có liên quan đến nang hoàng thể với lượng máu mất trong ổ bụng khá nhiều. Điều này khẳng định thêm SXH-D có khả năng làm cho tình trạng xuất huyết nhẹ trở nặng hơn. Điều này cũng được báo cáo trong y văn trên các cơ địa có rối loạn đông máu khác(2,4). Siêu âm bụng là một phương tiện hỗ trợ rất nhiều trong việc đánh giá lượng dịch màng bụng và gợi ý tính chất loại dịch đó, điều đó đã được khẳng định lại qua việc chọc dò màng bụng đều ra máu không đông. Bên cạnh siêu âm bụng, CT scan bụng cho kết quả chẩn đoán rõ ràng chính xác hơn nhưng thực tế lâm sàng không phải tất cả bệnh nhân nào cũng dễ dàng tiến hành chụp CT scan nếu đang xảy ra tình trạng xuất huyết nội mất máu cấp. Vấn đề cần đặt ra là nên được điều trị bảo tồn hay can thiệp phẫu thuật cho những trường hợp này. Nếu tình trạng xuất huyết nội do nang hoàng thể xuất huyết không tiến triển thêm và sinh hiệu người bệnh ổn định thì nên điều trị bảo tồn như hầu hết các trường hợp xuất huyết nang hoàng thể khác. Và ở những bệnh nhân SXH-D, vấn đề phẫu thuật càng phải cân nhắc hơn. Trong giai đoạn bệnh nặng (N4-6), sẽ dễ gây chảy máu trong và sau phẫu thuật, còn ở những bệnh nhân này (>N6), thời điểm xuất huyết đối với bệnh SXH-D đã ở vào giai đoạn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 130 hồi phục, nguy cơ chảy máu không còn nữa, phẫu thuật triệt để liệu có đem lại lợi ích sản khoa cho phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ hay không? Phẫu thuật chỉ bắt buộc khi thất bại hồi sức nội khoa hay khi thai ngoài vỡ. KẾT LUẬN SXH-D ở người lớn ngày càng nhiều, bên cạnh sốc do thoát huyết tương và suy tạng trong giai đoạn nặng, vấn đề cần phải quan tâm là chảy máu nặng và đặc biệt quan trọng ở phụ nữ nhất là khi họ trong lứa tuổi sinh đẻ, có thể xảy ra biến cố sản phụ khoa cùng lúc, gây khó khăn trong việc chẩn đoán và xử trí kịp thời. Thầy thuốc nội khoa, nhất là bác sỹ truyền nhiễm cần nghĩ đến xuất huyết nội sớm ở những bệnh nhân nữ SXH-D có biểu hiện thiếu máu nhưng không có biểu hiện chảy máu ra bên ngoài nhận thấy được, kèm đau bụng ở vùng hạ vị, hố chậu. Điều này sẽ giúp có hướng giải quyết thích hợp cho bệnh nhân và hạn chế tử vong trong bệnh SXH-D. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Adams PJH (2007)," Benign diseases of Female reproductive tract", Berek$ Novak Gynecology 14th edition, chapter 14, p432- 504. 2. Dafopoulos K. et al (2003). Two episodes of hemoperitoneum from luteal cysts rupture in a patient with congenital factor X deficiency. Gynecol Obstet Invest 55, 114-5. 3. Đinh Thế Trung (2001). Khảo sát rối loạn đông máu trong sốt xuất huyết Dengue người lớn. Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú Nhiễm, ĐHYD TPHCM. 4. Gupta N, Dadhwal V, Deka D, Jain SK, Mittal S (2007). Corpus luteum hemorrhage: rare complication of congenital and acquired coagulation abnormalities. J Obstet Gynaecol Res 33, 376-80. 5. Hammond SN, Balmaseda A, Pérez L, Tellez Y, Saborío SI, Mercado JC, Videa E, Rodriguez Y, Pérez MA, Cuadra R, Solano S, Rocha J, Idiaquez W, Gonzalez A, Harris E (2005). Differences in dengue severity in infants, children, and adults in a 3-year hospital-based study in Nicaragua. Am J Trop Med Hyg. Dec; 73(6):1063-70. 6. Zane SB, Kieke BA, Jr, Kendrick JS, Bruce C (2002). Surveillance in a time of changing health care practices: estimating ectopic pregnancy incidence in the United States. Matern Child Health J 6, 227-36.