Nhân một trường hợp Bướu nguyên bào võng mạc (BNBVM) ở trẻ sinh đôi. Trong đó có 1 trẻ xuất hiện thêm tổn thương ở não hay còn gọi là BNBVM 3 bên. Chúng tôi xem lại y văn về những trường hợp BNBVM xảy ra ở trẻ sinh đôi và điều trị BNBVM 2 bên và BNBVM 3 bê
6 trang |
Chia sẻ: thanhuyen291 | Ngày: 14/06/2022 | Lượt xem: 223 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nhân một trường hợp bướu nguyên bào võng mạc ở trẻ sinh đôi, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 215
NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP BƯỚU NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC
Ở TRẺ SINH ĐÔI
Nguyễn Hoàng ViễnThanh*, Cung Thị Tuyết Anh*, Đinh Phạm Hải Đường**, Ngô Thị Thanh Thủy**
TÓM TẮT
Nhân một trường hợp Bướu nguyên bào võng mạc (BNBVM) ở trẻ sinh đôi. Trong đó có 1 trẻ xuất hiện
thêm tổn thương ở não hay còn gọi là BNBVM 3 bên. Chúng tôi xem lại y văn về những trường hợp BNBVM
xảy ra ở trẻ sinh đôi và điều trị BNBVM 2 bên và BNBVM 3 bên.
Từ khóa: bướu nguyên bào võng mạc
SUMMARY
RETINOBLASTOMA IN TWINS: REPORT OF A CASE
Nguyen Hoang Vien Thanh, Cung Thi Tuyet Anh, Dinh Pham Hai Duong, Ngo Thi Thanh Thuy
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 215 ‐ 220
We reported a case of retinoblastoma in twins. One of them had trilateral retinoblastoma. We review the
literature of retinoblastoma in twins and treatment of bilateral and trilateral retinoblastoma.
Key word: retinoblastoma
ĐẶT VẤN ĐỀ
BNBVM là bệnh lý ác tính của mắt gặp ở trẻ
em. Theo ghi nhận, xuất độ trên thế giới là
1/18000 trẻ tương đương với 30000 trường hợp
mỗi năm. Tại Việt Nam xuất độ khoảng
1,89/100000 trẻ. BNBVM gồm các thể bệnh sau:
thể đơn lẻ thường ở một mắt và có tiên lượng
tốt, thể di truyền xuất hiện ở cả 2 mắt và thể ba
vị trí (trilateral) gồm tổn thương ở 2 mắt và ở
tuyến tùng hoặc hố yên. BNBVM không phải là
bệnh lý hiếm gặp nhưng việc điều trị BNBVM 2
bên và BNBVM 3 bên trong điều kiện Việt Nam
còn nhiều hạn chế. Nhân một trường hợp
BNBVM xảy ra ở trẻ sinh đôi trong đó một trẻ
biểu hiện BNBVM 2 bên và BNBVM 3 bên,
chúng tôi xin trình bày bệnh án và xem lại y văn
về những trường hợp BNBVM xảy ra ở trẻ sinh
đôi cũng như cập nhật những vấn đề mới trong
việc điều trị bệnh lý này.
TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG
Bé B.P. và B. N. là chị em sinh đôi sinh vào
tháng 2/2010, sinh thường.
Lúc hai bé được 8 tháng tuổi, cả hai đều xuất
hiện đốm trắng ở hai mắt. Khám tại Bệnh viện
Mắt thành phố Hồ Chí Minh được chẩn đoán là
BNBVM hai mắt ở hai trẻ sinh đôi. Bệnh viện đề
nghị múc bỏ nhãn cầu mắt phải, gia đình không
đồng ý và xin xuất viện. Một năm rưỡi sau, gia
đình đưa hai bé trở lại bệnh viện Mắt với tình
trạng bé B. P. bị sưng đau mắt phải và mất thị
lực cả hai mắt. Bé B.N. cũng sưng và đau mắt
phải, mất thị lực mắt phải, mắt trái còn nhìn
thấy được.
Về tiền căn gia đình cha mẹ hai bé đều khỏe
mạnh, có 1 con trai 8 tuổi với thị lực bình
thường.
Hai bé được chẩn đoán
‐ Bé B.P.: BNBVM 2 mắt, mắt phải xuất
ngoại, mắt trái giai đoạn E.
‐ Bé B.N.: BNBVM 2 mắt, mắt phải xuất
ngoại, mắt trái giai đoạn D.
Vào ngày 17/4/2012, hai bé được nạo vét hốc
* Khoa Xạ 4 – BV Ung Bướu Tp.HCM, ** Khoa Nội 3 – BV Ung Bướu Tp.HCM
Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Hoàng ViễnThanh ĐT: Email: vienthanh19@yahoo.com
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013
Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 216
mắt phải. Giải phẫu bệnh sau mổ cả hai đều là
BNBVM biệt hóa trung bình xâm lấn củng mạc,
xuất ngoại, xâm lấn thần kinh thị.
Sau đó hai bé được chuyển sang bệnh viện
Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh để điều trị
hỗ trợ, còn mắt trái của bé B.N. sẽ đánh giá khả
năng bảo tồn mắt sau hóa trị
Lúc nhập viện bệnh viện Ung Bướu Thành
phố Hồ Chí Minh
Bé B. P.
Hốc mắt phải lành, đang lên mô hạt.
Hạch ngoại vi không sờ thấy.
Có đốm trắng đồng tử mắt trái, thị lực =0.
CT scan sọ não ghi nhận vùng tăng đậm độ
tại giao thoa thị.
Hình 1: BNBVM ở vị trí thứ 3(vùng trên hố yên)
Chẩn đoán: BNBVM ba vị trí, mắt phải đã
phẫu thuật, mắt trái giai đoạn E.
Bé B. N.
Hốc mắt phải lành đang lên mô hạt.
Hình 2: Đốm trắng mắt trái
Hạch ngoại vi không sờ thấy.
Có đốm trắng đồng tử mắt trái, thị lực giảm.
CTscan sọ não chưa ghi nhận bất thường.
Chẩn đoán: BNBVM hai mắt, mắt phải đã
phẫu thuật, mắt trái giai đoạn D.
Điều trị và diễn tiến
Bé B.P. được hóa trị VEC 6 chu kỳ. Tháng
9/2012 bé tử vong do tăng áp lực nội sọ.
Bé B.N.: hóa trị VEC 6 chu kỳ. Xạ trị bổ túc
vào hốc mắt phải 36 Gy/9 lần, phân liều 4Gy.
Đánh giá lâm sàng sau điều trị thị lực mắt trái
trở lại bình thường, hết đốm trắng đồng tử. Soi
đáy mắt trái ghi nhận còn bướu ở võng mạc.
Hướng xử trí tiếp chuyển bệnh viện Mắt để điều
trị bảo tồn mắt trái. Tuy nhiên bệnh viện Mắt
cũng không có hướng điều trị đặc hiệu gì thêm
và bé được theo dõi định kỳ tại Bệnh Viện Ung
Bướu.
Đến 2/2013 bé yếu hai chi dưới và đau đầu.
Chụp MRI tủy sống và sọ não phát hiện bé bị di
căn tủy sống và di căn não. Điều trị hiện tại là
chăm sóc giảm nhẹ.
Hình 3: Di căn tủy sống và não
BÀN LUẬN
BNBVM được mô tả lần đầu ở trẻ sinh đôi
bởi WL Benedict(1)vào năm 1929. Đó là cặp sinh
đôi gái cùng trứng, phát hiện bệnh lúc hai trẻ
được 4 tuổi rưỡi. Cha mẹ phát hiện đốm trắng ở
mắt trái và thị lực giảm mắt phải ở em gái,
người chị gái chỉ ghi nhận đốm trắng ở mắt trái.
Cả hai chị em đều được múc bỏ nhãn cầu mắt
trái, giải phẫu bệnh là bướu nguyên bào võng
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 217
mạc chưa xâm lấn thần kinh thị. Sau đó một
năm, bé em tử vong do di căn não, bé chị được
điều trị bảo tồn thị lực mắt phải bằng radium.
Năm 1939 Duncan và Maynard(7) cũng báo cáo
một trường hợp BNBVM ở 2 mắt ở trẻ sinh đôi
nhưng không xác định rõ trẻ sinh đôi là cùng
trứng hay khác trứng. Đến năm 1941 Macklin(11)
cũng mô tả hai trẻ gái sinh đôi cùng trứng bị
BNBVM, phát hiện lúc hai trẻ khoảng 7 tháng
tuổi và tử vong sau 1 năm do di căn não. Năm
1947 Falls(9) mô tả trường hợp trẻ sinh đôi cùng
trứng phát hiện BNBVM ở cả hai mắt. Những
báo cáo này đều ghi nhận trẻ sinh đôi cùng
trứng đều bị cùng một bệnh lý là BNBVM. Tuy
nhiên năm 1950 Norma Ford Walker(13) tại
Canada báo cáo trường hợp trẻ sinh đôi cùng
trứng lại không xuất hiện cùng một bệnh lý mà
1 trẻ sinh ra bị hở hàm ếch và 1 trẻ năm 2 tuổi
phát hiện BNBVM ở mắt trái. Hai trẻ này đều
được theo dõi nhiều năm sau đó nhưng không
ghi nhận sự xuất hiện BNBVM ở mắt còn lại của
trẻ bị BNBVM 1 bên và hai mắt của trẻ bị hở
hàm ếch thì vẫn bình thường.
Câu hỏi được đặt ra là nguồn gốc bệnh lý
BNBVM xảy ra ở trẻ sinh đôi là từ đâu? Từ cha
mẹ hay ngẫu nhiên? Ở trường hợp cặp sinh đôi
BNBVM báo cáo đầu tiên trên thế giới, tác giả
Benedict sau khi tìm hiểu về gia đình của trẻ, 2
trẻ này có 2 anh trai khỏe mạnh, trong họ hàng
cũng không ghi nhận bệnh lý về mắt. Do 2 trẻ
này đều xuất hiện BNBVM ở cùng một mắt là
mắt trái nên tác giả cho rằng bướu phát triển
trong lúc hình thành phôi thai. Trong những loạt
ca sinh đôi bị BNBVM được báo cáo vào những
năm sau đó, các tác giả cũng tìm hiểu về tiền căn
gia đình của những trẻ sinh đôi này, thì hầu hết
đều không ghi nhận tiền căn trước đó từ cha mẹ
hoặc trong phả hệ. Nên các tác giả đều cho rằng
do đột biến xuất hiện trong lúc phôi thai. Vậy
trường hợp không cùng xuất hiện BNBVM ở trẻ
sinh đôi mà tác giả Norma Ford Walker báo cáo
năm 1950 thì giải thích như thế nào? Những bài
báo cáo của tác giả trên rải rác từ những năm
1939 đến những năm 1950, trong giai đoạn này
chưa ra đời giả thuyết Knudson và hiểu biết về
sinh học phân tử còn hạn chế. Mãi đến năm 1971
dựa trên quan sát 48 trường hợp BNBVM tại
bệnh viện MD Anderson mà tác giả Alfred G.
Knudson(10) mới đưa ra giả thuyết về 2 cú đánh
(two hit hypothesis) tức là 2 sự kiện đột biến xảy
ra trên một tế bào võng mạc mới gây ra
BNNBVM. Đến năm 1986 Weinberg và Dryia đã
tìm ra một loại gen có tác dụng ức chế bướu
(tumor suppressor gene) trong BNBVM và đặt
tên là gen Rb1. Qua đó giả thuyết Knudson đã
được chứng minh là đúng.
Hình 4: Cơ chế di truyền của BNBVM
Dựa trên những quan sát lâm sàng, phân
tích gen và phân tích phả hệ các nhà di truyền
đã phân ra các dạng BNBVM sau đây(4):
‐ Thể di truyền gia đình (10%): nhận gen đột
biến Rb1 từ cha hoặc mẹ nên tất cả tế bào trong
cơ thể hợp tử đều chứa gen đột biến. Sau sanh,
nếu thêm một đột biến nữa xảy ra trên võng
mạc thì sẽ biểu hiện BNBVM. Phần lớn trường
hợp bướu biểu hiện ở cả hai mắt.
‐ Thể di truyền ngẫu nhiên (30%): đột biến
mới xảy ra trên tế bào mầm của hợp tử, di
truyền như BNBVM gia đình và xảy ra ở 2 mắt.
‐ Thể không di truyền (60%): đột biến trên 2
allele NST thường (NST 13) ở tế bào võng mạc
nên không di truyền và thường chỉ xảy ra 1 bên
mắt.
Trong những trường hợp lâm sàng đã báo
cáo trên thế giới và cả trường hợp tại bệnh viện
Ung Bướu chúng tôi vừa trình bày, cha mẹ và họ
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013
Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 218
hàng hoàn toàn không có tiền căn gia đình
BNBVM. Các cặp song sinh đều bị BNBVM hai
mắt có thể được xem là đột biến mới trên tế bào
mầm còn gọi là thể di truyền ngẫu nhiên. Còn
trường hợp của Norma Ford Walker báo cáo
năm 1950 trẻ sinh đôi cùng trứng lại không cùng
xuất hiện cùng một bệnh lý mà 1 trẻ sinh ra bị
hở hàm ếch lúc mới sanh và 1 trẻ năm 2 tuổi
phát hiện BNBVM ở mắt trái. Những năm theo
dõi sau đó đều không xuất hiện BNBVM ở 2 trẻ
sinh đôi này, có thể giải thích đây là thể đột biến
ngẫu nhiên không di truyền xảy ra trên NST
thường và chỉ xảy ra ở một bên mắt của một trẻ.
Theo Yandell năm 1989(14) cũng nhấn mạnh rằng
thể di truyền gia đình cũng bắt nguồn ban đầu
từ đột biến ngẫu nhiên từ tế bào mầm. Về mặt di
truyền trong cùng 1 thế hệ, theo Draper(6) ghi
nhận trên 48 gia đình có con bị BNBVM thì
trong đó có 5 gia đình có trẻ sinh đôi cùng giới
tính bị BNBVM và 3 cặp trong số này là sinh đôi
cùng trứng. Tác giả tính toán rằng nếu một trẻ bị
BNBVM 2 bên, không có tiền căn gia đình thì
nguy cơ cho chị em trong gia đình là 2% và nếu
trẻ chỉ bị BNBVM 1 bên thì nguy cơ cho chị em
trong gia đình là 1%. Ở những trẻ bị BNBVM 2
bên do di truyền thì nguy cơ cho chị em là 45%,
nếu chỉ 1 bên mắt thì nguy cơ cho chị em là 30%.
Tại sao cần chú ý về mặt di truyền của bệnh
BNBVM?
Trong thể di truyền gia đình hay thể di
truyền ngẫu nhiên, bướu thường ở hai mắt, có
khuynh hướng đa ổ cao hơn BNBVM 1 bên,
điều này ảnh hưởng nhiều đến điều trị cũng
như tiên lượng bệnh. Nhiều báo cáo cho thấy
những trẻ sinh đôi bị BNBVM thường xảy ra cả
hai mắt và tiên lượng bệnh thường xấu do sau
đó có di căn não hoặc phát hiện BNBVM vị trí
thứ ba. Theo Broaddus E(3) hồi cứu 658 trường
hợp BNBVM tại Mỹ từ năm 1975 đến 2004 thì
thấy tỉ lệ sống còn không bệnh 30 năm của
BNBVM 1 bên là 71,9% trong khi đó 2 bên là
26,7%. BNBVM 2 bên còn có nguy cơ xuất hiện
BNBVM vị trị thứ 3 là 5‐6% so với BNBVM
chung là 3%.
BNBVM ba bên(8)
BNBVM ba bên được định nghĩa khi có tổn
thương ở hai mắt và một vị trí tổn thương ở hố
yên hoặc tuyến tùng. Theo y văn xuất độ xuất
hiện khoảng 3% trong tất cả bệnh nhân BNBVM,
5‐6% đối với BNBVM 2 bên, 10‐15% bệnh nhân
có tiền căn gia đình. Tuổi trung bình 23‐48
tháng. Khoảng thời gian từ lúc phát hiện
BNBVM hai mắt đến khi phát hiện bướu ở não
khoảng 20 tháng. Tiên lượng bệnh rất ảm đạm,
bệnh nhân thường tử vong do gieo rắc trục não
tủy trong thời gian dưới 9 tháng từ lúc phát hiện
bệnh. Bướu tại vùng hố yên thường chẩn đoán
sớm hơn vị trí bướu tại vùng tuyến tùng trung
bình 1 tháng sau chẩn đoán BNBVM. Theo tác
giả Blach LE và Abramson DH(2) ghi nhận tại
Mỹ, BNBVM 3 bên là nguyên nhân gây tử vong
chính trong nhóm BNBVM 2 bên trong suốt
những năm đầu đời. Điều trị chủ yếu là hóa trị
dẫn đầu và hóa trị củng cố sau khi ức chế tủy và
ghép tế bào máu gốc(8).
Điều trị
Điều trị BNBVM hai bên cũng có chút khác
biệt so với BNBVM 1 bên vì yêu cầu bảo tồn mắt
cao hơn. Trước đây việc điều trị thường là múc
bỏ mắt bệnh nặng hơn khi có ít hoặc không có
cơ hội giữ thị lực và xạ trị bảo tồn cho mắt còn
lại. Tuy nhiên việc điều trị này đã không còn
được áp dụng do hai lí do sau: khi xạ trị vào hốc
mắt trong suốt khoảng thời gian đang phát triển
của trẻ nhỏ sẽ dẫn tới giảm sự phát triển đáng
kể của hốc mắt và xương gò má hoặc phát triển
không đều giữa hai nửa khuôn mặt. Và một lí
do quan trọng là nguy cơ phát triển ung thư thứ
hai lên đến 40% ở những dạng BNBVM thể di
truyền sau khi xạ trị tăng 100 lần khả năng ung
thư sarcôm, tăng 10 lần nguy cơ ung thư vú
phổi, tuyến giáp và ung thư vùng đầu cổ. Do đó
việc điều trị hiện nay là phối hợp giữa hóa trị
dẫn đầu để giảm tối đa kích thước bướu còn khu
trú trong hốc mắt sau đó là áp dụng các phương
pháp điều trị khu trú. Việc phối hợp điều trị như
vậy thực sự tăng khả năng bảo tồn thị lực và
giảm tối đa việc múc nhãn cầu hay xạ trị ngoài(9).
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 219
Phác đồ điều trị BNBVM hai bên (9)
Các phương pháp điều trị tại chỗ bảo tồn
Quang đông: kĩ thuật làm tắc các mạch máu
nuôi võng mạc. Phương pháp này áp dụng khi
kích thước bướu ngang đến 4,5mm và bề dày
2,5mm, bướu không gần hoàng điểm hoặc gai
thị. Khả năng kiểm soát bướu tại chỗ là 70%.
Laser: phương pháp này sử dụng đầu diode
laser, bướu sẽ được đốt nóng từ 420C‐ 600C trong
5‐20 phút, thường phối hợp với carboplatin
nhằm tăng nhiệt độ vào bướu. Kết quả đạt được
70‐80%. Biến chứng hay gặp là dính võng mạc.
Áp lạnh: mục đích gây tắc nghẽn tuần hoàn,
mất nước, phá vỡ tuần hoàn bằng que tỏa lạnh
nitrit oxide. Áp lạnh ‐800C đến khi bướu được
bao hoàn toàn bởi thể thủy tinh đông lạnh. Qui
trình này lập đi lập lại ít nhất 3 lần. Chỉ định khi
bướu ở trước xích đạo, không gieo rắc pha lê
thể. Khả năng kiểm soát bướu tới 90%.
Đĩa xạ: sử dụng I 125 hoặc Ru 106 áp sát vào
bướu, tổn thương đến mô lành giới hạn và tỉ lệ
kiểm soát tại chỗ cao. Tuy nhiên phương pháp
này chỉ áp dụng khi bướu đơn độc. Điều kiện
thực hiện đòi hỏi bác sĩ phẫu thuật viên có kinh
nghiệm.
Hóa trị khu trú quanh hốc mắt: bơm thuốc
hóa chất vào dưới kết mạc hoặc dưới lớp xơ
nhưng hiệu quả không cao so với những
phương pháp vừa kể trên.
Tại Việt Nam phương pháp điều trị tại chỗ
đang áp dụng để điều trị bảo tồn mắt là sử dụng
laser kết hợp với truyền carboplatin. Tuy nhiên
đa phần bệnh nhân tại các nước đang phát triển
đến vào giai đoạn trễ, bướu không còn khu trú
trong hốc mắt nên việc điều trị chính vẫn là múc
mắt, sau đó hóa trị và xạ trị bổ túc nếu bệnh
nhân thuộc nhóm nguy cơ cao.
KẾT LUẬN
BNBVM ở trẻ sinh đôi thường xảy ra trên cả
hai mắt, tiên lượng bệnh thường xấu do di căn
não hoặc xuất hiện thêm BNBVM ở vị trí thứ ba.
Việc điều trị bảo tồn mắt trong điều kiện Việt
Nam còn nhiều hạn chế.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Benedict WL (1929). Homologous Retinoblastoma in identical
twins. Trans Am Ophthalmol Soc, 27: 173–176.
2. Blach LE, MB, Abramson DH, Ellsworth RMT (1994).
Trilateral retinoblastoma ‐incidence and outcome: decade of
experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, Vol 29, pp.729‐733
3. Broaddus E, Singh AD et al (2009). Survival with
retinoblastoma in the USA: 1975‐2004. Br J Ophthalmol Vol 93
(1), pp. 24‐31.
4. Clark RD et al (2007). Retinoblastoma genetic testing and
counseling. In: Arun D.Singh, Bertil E. Damato (eds). Essential
of ophthalmic oncology, Slach incorporated, pp184‐186.
5. Dimaras. H, Gallie BL (2010). Genetics of retinoblastoma and
genetic counseling. In: C.Rodriguez‐Galindo and M.W.
Wilson (eds). Retinoblastoma, Pediatric oncology, chapter 4,
41‐52.
6. Draper GJ, Sander BM, Lennox EL et Brownbill PA (1996).
Patterns of childhood cancer among siblings. British journal
of cancer 74, 152‐158.
7. Duncan, WJL, Maynard RBM (1939). Bilateral glioma in
twins. Tr.Ophth.Soc. Australia, 1:125
8. Dunkel IJ, Jubran RF, Gururangan S et al (2010). Trilateral
retinoblastoma potentiallly curable with intensive
chemotherapy. Pediatr Blood Cancer, 54(3):384‐7.
9. Falls HF (1947). Inheritance of retinoblastoma, two families
supplying evidence. J. Am. M. Ass 138:171‐174.
10. Knudson AG et al (1971). Mutation and Cancer: Statistical
Study of Retinoblastoma. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, Vol. 68,
No. 4, pp. 820‐823.
11. Macklin MT (1941). Tumors in Monozygous and Dizygous
twins. Can Med Assoc J.,44(6): 604–606
12. Rodriguez GC, Jeffrey CB (2012). Retinoblastoma. In:
Gunderson & Tepper (eds). Clinical Radiation Oncology.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013
Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 220
Third edition, chapter 13, pp1455‐1469.
13. Walker NF (1950). Discordant Monozygotic Twins with
retinoblastoma and cleft palate, Am J Hum Genet, 2(4): 375–
384.
14. Yandell DW, Campell TA, Dayton SH et al (1989). Oncogenic
point mutations in the human retinoblastoma gene: their
application to genetic counseling. N Engl J Med 321: 1689‐
1695.
Ngày nhận bài báo 16‐06‐2013
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 23‐06‐2013
Ngày bài báo được đăng: 17–07‐2013