Sinh học - Kháng sinh aminoglycosid (aminoglycosid)

KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (AMINOGLYCOSID)  Cấu trúc  Sản xuất  Đặc điểm lý – hóa  Tác dụng  Phổ tác dụng  Độc tính  Sự kháng aminosid của vi khuẩn  Các chất đại diện * CÊu tróc: Heterosid "Genin-O-Ose" Cyclitol(polyalcol vßng) Aminocyclitol - Genin: DÉn chÊt 1,3-diaminocyclitol , gåm 3 cÊu tróc: streptidin deoxy-2 streptamin streptamin 1 2 3 4 5 6 NH2H2N HO OH OH OH 1 2 3 4 5 6 NH2H2N HO OH OH NH HN NH 1 2 3 4 5 6 NH2H2N HO OH OH CNHC OH OH OH OHHO H2N NH2 6 5 4 3 2 1 OH OH OHHO 6 5 4 3 2 1 HO OH Phân loại theo genin Deoxy-2 streptamin (1,3-dideoxy-1,3- diaminocyclitol) DÉn chÊt thÕ 4,6 DÉn chÊt thÕ 4,5 deoxy-2 streptamin deoxy-2 streptamin * §éc tÝnh: ThÕ 4,5- > ThÕ 4,6- (kh«ng ®ưîc tiªm) (tiªm ®ưîc) O O OH H2N NH2 6 5 4 3 2 1 Ose OseOO OH H2N NH2 6 5 4 3 2 1 OseOse KS aminosid ®Ưêng: * §ưêng 6 c¹nh: * §ưêng 5 c¹nh: O HO CH2OH OH OHH2N D Glucosamin 3 NH2CH2 O HO HO OH NH2 Neosamin C O HO OH OH OHH2N Garosamin D Glucosamin O HO HO CH2OH OH NH2 2 OH NH2 NH2CH2 O Sisosamin CH NH2 O H3C OH NH2 Purpurosamin ribose OH OH O OH HOH2C DstreptoseL CHO OH H3C O OH OH Phân loại kháng sinh aminosid Aminosid Streptamin Streptidin Deoxy-2 streptamin Genin ThÕ 4,5 ThÕ 4,6 Aminosid Spectinomycin Neomycin Kanamycin thiªn Streptomycin Paromomycin Gentamicin nhiªn Lividomycin Tobramycin Ribostamycin Sisomicin Aminosid Dihydrostreptomycin Amikacin BTH Dibecacin Netilmicin Sản xuất các KS Aminosid * Nguån gèc: Micromonospora (M.) vµ Streptomyces (S.) Tªn aminosid Chñng vi sinh cho KS Apramycin S. tenebrarius Kanamycin S. kanamyceticus Lividomycin S. lividus Neomycin S. fradiae Paromomycin S. rimosus Spectinomycin S. spectabilus Sisomicin M. inyoensis Tobramycin S. tenebrarius Streptomycin S. griseus Gentamicin M. purpurea Fortimicin M. olivoasterospora Butirosin B.circulans Đặc điểm lý - hóa  Aminosid thân nước do có phần đường;  Tính base do nhóm amin. Dạng base tan trong dung môi hữu cơ, nhưng cũng tan được trong nước.  Tạo muối với acid, trong đó muối sulfat dễ tan trong nước hơn cả.  Bền ở pH trung tính; bị thủy phân chậm trong pH acid, kèm giảm hiệu lực kháng khuẩn.  Tạo phức màu tím với ninhydrin. Phản ứng này dùng để định tính aminosid Định lượng  Các chế phẩm dược dụng thường là hỗn hợp các aminosid gần giống nhau, do một chủng vi sinh tạo ra, dạng muối với x H2SO4 (x = số phân tử H2SO4). Việc định lượng các chế phẩm này cần xác định 2 chỉ tiêu:  Hoạt lực kháng khuẩn: bằng phương pháp vi sinh vật hoặc HPLC.  Giới hạn sulfat: bằng phương pháp complexon, qua dung dịch BaCl2 chuẩn quá thừa tạo BaSO4 Tác dụng * Phæ t¸c dông: Chñ yÕu trªn VK G (-); më réng sang VK G (+) Nh¹y c¶m ®Æc thï: + Streptomycin nh¹y c¶m Mycobacterium (lao, phong) + Aminosid thÕ 4,6 vµ 4,5 cña deoxy-2 streptamin t¸c dông trªn hÇu hÕt c¸c vi khuÈn g©y bÖnh thuéc c¶ hai Gram VK. + Paromomycin: T¸c dông/ amip vµ s¸n ruét (KST) * HÊp thu: HÇu nh kh«ng hÊp thu ë ®êng tiªu hãa. * Th¶i trõ: 70-90% qua ®êng níc tiÓu. Tác dụng • §éc tÝnh: + H¹i d©y thÇn kinh thÝnh gi¸c; g©y ï tai, ®iÕc. + KÝnh øng èng thËn, nÕu nÆng g©y ho¹i tö. C¸c t¸c dông kh¸c: MÉn c¶m thuèc, gi¶m thÞ lùc... * Nguyªn lý sö dông kh¸ng sinh aminosid: + Dïng ®óng liÒu; Kh«ng dïng kÐo dµi (®ît 7-10 ngµy). + Phèi hîp víi c¸c thuèc cïng t¸c dông. + Theo dâi thÝnh lùc vµ lîng níc tiÓu trong thêi gian tiªm KS aminosid. * Sù kh¸ng aminosid cña vi khuÈn + BÞ kh¸ng nhanh (cã thÓ ngay tõ ®ît ®iÒu trÞ ®Çu). + Kh¸ng chÐo gi÷a c¸c aminosid x¶y ra phæ biÕn. Các chất đại diện  Streptomycin sulfat  Gentamicin sulfat  Tobramycin  Sisomicin  Netilmicin sulfat  Neomycin sulfat  Framycetin sulfat  Spectinomycin hydroclorid  Amikacin sulfat  Paromomycin sulfat Streptomycin sulfat - §êng streptose cã 1 nhãm aldehyd (-CHO) - 3 trung t©m base: 2 guanin + 1 amin II:  2 ph©n tö streptomycin t¹o muèi víi 3 H2SO4. 1 2 4 NH2H2N HO OH OH OH HN NH CC NH NH O O OO NHCH3OH CH2OH H3C OH , 1 2 , ,, ,, CHO L glucosamin 2 Streptidin L streptose 1 2 2 H2SO4. 3 Streptomycin sulfat TÝnh chÊt: Bét mµu tr¾ng, vÞ ®¾ng, hót Èm; RÊt tan/níc, d.d. kh«ng bÒn. Khã tan/dm h÷u c¬. Hãa tÝnh, ®Þnh tÝnh: 1. §un d.d. streptomycin/NaOH:  NH3 (guanin); D.d. + FeCl3  mµu tÝm ®á (Mantol): p/ ®Æc hiÖu. 2. T2. Fehling + Strep., (®un)   Cu2O (-CHO tÝnh khö). , R R CHO OH H3C O O O Maltol HO H3C O O O O O H3C 3 OH t o, + Fe + 3 Streptomycin sulfat §Þnh lưîng: + Ph¬ng ph¸p vi sinh: Ho¹t lùc 720 UI/1mg chÊt thö. + Sulfat: 18,2-21,5% (complexon III, BaCl2 chuÈn) Phæ t¸c dông: VK gram (-); ®Æc hiÖu: TK lao ChØ ®Þnh: - Lao: INH + streptomycin + Rifampicin. LiÒu dïng: tiªm b¾p (IM) 0,5-1g/lÇn  2 lÇn/24h;. B/c: Lä bét 1g streptomycin sulfat, chØ pha khi dïng. - VËn dông ®iÒu trÞ nhiÔm VK gram (-) kh¸c. T¸c dông phô + nguyªn t¾c sö dông: chung cña aminosid. B¶o qu¶n: Tr¸nh Èm; To thÊp. Thuèc cã h¹n dïng. Gentamicin sulfat Nguån gèc: Tõ Micromonospora purpurea vµ M. kh¸c. Hçn hîp c¸c gentamicin A, B, C1, C1a, C2, C2a, X; (kh¸c nhau R1...R6- xem b¶ng/tµi liÖu) C«ng thøc chung: Dîc dông: Muèi sulfat hçn hîp Gentamicin C1, C1a, C2, C2a. Gäi chung lµ Gentamicin sulfat 2 1 ,, ,, , 2 1 , OH OO O OH OH H2N NH2 4 2 1 O CH H3CHN R6 R3 R2 R1 R4 R5 6 Gentamicin sulfat TÝnh chÊt: Bét k/t mµu tr¾ng. Tan/ níc; khã tan/dmhc []D 20 = +107o ®Õn +121o (dung dÞch 10%/níc). §Þnh tÝnh: + Cho mµu tÝm víi ninhydrin (chung cña aminosid). + Cho ph¶n øng cña ion SO4 2- (phÇn acid sulfuric) + SKLM, so víi gentamicin sulfat chuÈn: 3 vÕt mµu. §Þnh lîng: + P.p. vi sinh: Ho¹t lùc 590UI/1mg chÊt thö. + HPLC + SO4 2-: 32-35% (complexon III, qua BaCl2 chuÈn). Gentamicin sulfat Phæ t¸c dông: HÇu hÕt VK Gram (-); nh¹y c¶m víi Ps. aeruginosa. VK G (+): n/c tô cÇu vµng. Kh«ng t/d trªn hÇu hÕt liªn cÇu; §éc tÝnh: D/c thÕ 4,6-deoxy-2: ®éc tÝnh thÊp, tiªm ®îc. ChØ ®Þnh: + C¸c nhiÔm vi khuÈn G(-) toµn th©n; + Thay KS -lactam ®iÒu trÞ nhiÔm tô cÇu vµng, lËu cÇu. LD: NL, Tiªm IM: 0,4-0,8mg/kg/lÇn; 3 l/24h/ 7-10 ngµy. T¸c dông phô + Nguyªn t¾c SD: Chung cña aminosid. B¶o qu¶n: Tr¸nh Èm; To thÊp. Thuèc cã h¹n dïng. Sisomicin Nguån gèc: Tõ Micromonospora inyoensis C«ng thøc: Kh¸c gentamicin C1a ë  (4 ', 5'). Ho¹t tÝnh kh¸ng khuÈn: T¬ng tù gentamicin ¦u ®iÓm: + T¸c dông víi tô cÇu vµng, c¶ khi ®· kh¸ng methicillin. + Víi Ps. aeruginosa: Sisomicin > gentamicin 2-4 lÇn. Nhîc ®iÓm: Nhanh bÞ vi khuÈn kh¸ng  Kh«ng ®îc sö dông; chØ dïng lµm nguyªn liÖu b¸n tæng hîp Netilmicin. Netilmicin sulfat C«ng thøc: §iÒu chÕ: R-NH2 + CH3CHO  R-N=CH-CH3  R-NH-C2H5 Sisomicin Netilmicin base C2H5 6 HNH3C O 1 2 4 NH2 H2N OH OH NHO O O CH3 OH , 1 2 , ,, ,, 1 2 2NH2 CH2 5 H2SO4. Netilmicin sulfat D¹ng dïng: Muèi sulfat (C21H41N5O7)2 . 5H2SO4 ptl : 1441,56 TÝnh chÊt: Bét mµu tr¾ng; dÔ tan trong níc. []D 20 = +88o ®Õn +96o (d.d. 30mg/ml) Ho¹t lùc: 1mg d¹ng sulfat  595g netilmicin base. T¸c dông: T¬ng tù sisomicin; chËm bÞ VK kh¸ng. ChØ ®Þnh: Nh gentamicin; HiÖu lùc víi trùc khuÈn mñ xanh (Ps. Aeruginosa) LiÒu dïng: NL, tiªm IM 1,3-2,2mg/kg/8h; ®ît 7-10 ngµy. §éc tÝnh: Chung cña aminosid; møc nhÑ nªn tiªm ®îc. B¶o qu¶n: Tr¸nh Èm; ®Ó chç m¸t. Thuèc cã h¹n dïng. Neomycin sulfat Nguån gèc: Tõ Streptomyces fradiae (1949) C«ng thøc: Neomycin A - Neomycin B R1 = H; R2= -CH2NH2 - Neomycin C R1 = -CH2NH2; R2= H ChÕ phÈm dd: Muèi sulfat hçn hîp Neomycin A, B, C. Chñ yÕu neomycin B 6 1 2 4 NH2 H2N HO OH O O O , , 1 2 NH2 NH2 CH2 ,, ,, , 2 1 OH OH O O O OH OH HO NH2 HOH2C R1 R2 5 5 ,, Neosamin D ribose 5 Neomycin sulfat TÝnh chÊt: Bét mµu tr¾ng ngµ, vÞ ®¾ng; DÔ tan/níc; tan nhÑ/ethanol; kh«ng tan/ dung m«i hc. §Þnh tÝnh: + Cho mµu tÝm víi ninhydrin (chung cña aminosid). + SKLM: S¾c ®å cho 3 vÕt  neomycin chuÈn. §Þnh lîng: - P.p. vi sinh: Ho¹t lùc 680 UI/1mg chÊt thö. - SO4 2-: 27-31% (complexon III, qua BaCl2 chuÈn) Phæ t¸c dông: + VK G(-); vi khuÈn G (+), trõ ®a sè liªn cÇu; + Kh«ng t¸c dông trªn TK mñ xanh. Neomycin sulfat §éc tÝnh: Aminosid d/c thÕ 4,5-deoxy streptamin cã ®éc tÝnh cao. Kh«ng ®îc tiªm. ChØ ®Þnh: Dïng ngoµi; uèng lµm s¹ch ruét. - Phèi hîp víi KS polypeptit, nystatin ®iÒu trÞ ®a nhiÔm da: Thuèc mì 3-5mg/g. - Uèng lµm s¹ch ruét tríc phÉu thuËt vïng bông: B¶o qu¶n: §Ó chç m¸t. Framycetin sulfat Lµ neomycin B, tõ Streptomyces decaris ChØ ®Þnh, c¸ch dïng: T¬ng tù neomycin sulfat. Spectinomycin Hydroclorid Nguån gèc: Tõ Streptomyces spectabilis C«ng thøc: TÝnh chÊt: Bét kÕt tinh mµu tr¾ng, kh«ng bÒn/KK, ¸nh s¸ng. DÔ tan trong níc; tan nhÑ trong mét sè dung m«i h/c. O O O O OH H3C HN HO NHCH3 OH CH3 . 5H2O. 2HCl Spectinomycin . HCl Phæ t¸c dông: + Tư¬ng tù gentamycin nhng ho¹t lùc thÊp h¬n. + Nh¹y c¶m ®Æc biÖt: N. gonorrhoeae (lËu cÇu). (Kh«ng t¸c dông trªn xo¾n khuÈn giang mai). Thêi h¹n t¸c dông: 24h. ChØ ®Þnh: Chñ yÕu ®iÒu trÞ lËu (thay thÕ -lactam). LiÒu ®iÒu trÞ lËu: Tiªm b¾p s©u 2-4g/lÇn/24h. Lä bét pha tiªm 2g vµ 4g. §éc tÝnh: ThÊp, do cÊu tróc kh«ng hoµn toµn aminosid. * Sinh viªn tù ®äc: tobramycin, amikacin sulfat, paromomycin sulfat