Sự khác nhau về đặc điểm lâm sàng, tiên lượng sống ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan do vi rút viêm gan B hoặc vi rút viêm gan C được điều trị bằng phương pháp thuyên tắc hóa dầu qua động mạch

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 23 SỰ KHÁC NHAU VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TIÊN LƯỢNG SỐNG   Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN DO VI RÚT VIÊM GAN B  HOẶC VI RÚT VIÊM GAN C ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP  THUYÊN TẮC HÓA DẦU QUA ĐỘNG MẠCH  Lê Thành Lý*, Trần Thị Diễm Trang*  TÓM TẮT  Mục tiêu: Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một trong những ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Vài  nghiên cứu cho thấy có sự khác nhau giữa bệnh nhân HCC do vi rút viêm gan B (HBV‐HCC) và HCC do vi rút  viêm gan C (HCV‐HCC). Mục tiêu của chúng tôi là so sánh sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng, tiên lượng sống  ở bệnh nhân HBV‐HCC so với bệnh nhân HCV‐HCC được điều trị bằng phương pháp hóa dầu qua động mạch.  Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiền cứu được thực hiện trên 67 bệnh nhân HCC tại Bệnh viện Chợ  Rẫy trong thời gian từ 10/1999 đến 10/2005. Thời gian theo dõi là 3 năm.   Kết quả: Tuổi trung bình của bệnh nhân HCV‐HCC cao hơn 8 tuổi so với bệnh nhân HBV‐HCC và tỉ  lệ nam/ nữ ở nhóm HBV‐HCC cao hơn nhóm HCV‐HCC. Bệnh nhân HCV‐HCC  có  triệu  chứng  đau hạ  sườn phải nhiều hơn bệnh nhân HBV‐HCC và thời gian prothrombin (PT) ở bệnh nhân HBV‐HCC kéo dài  hơn ở bệnh nhân HCV‐HCC. Thời gian sống  trung bình ở nhóm HBV‐HCC  là 15,9 ± 11,4  tháng, nhóm  HCV‐HCC là 19,3 ± 14 tháng và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian sống ở 2 nhóm bệnh  nhân HBV‐HCC và HCV – HCC.  Kết  luận: Bệnh nhân HBV‐HCC có tuổi trung bình thấp hơn, tỉ lệ nam/ nữ cao hơn, triệu chứng đau hạ  sườn phải ít hơn và thời gian prothrombin kéo dài hơn so với bệnh nhân HCV‐HCC. Không có sự khác biệt có ý  nghĩa thống kê về thời gian sống ở 2 nhóm bệnh nhân HBV‐HCC và HCV‐HCC được điều trị bằng phương  pháp hóa dầu qua động mạch.  Từ khóa: Thuyên tắc hóa dầu qua động mạch, ung thư biểu mô tế bào gan.  ABSTRACT  YIELDING DIFFERENCE CLINICAL FEATURES AND SURVIVAL OF HEPATITIS B ‐ AND C‐ RELATED HEPATOCELLULAR CARCINOMAS TREATED BY TRANSARTERIAL OILY  CHEMOEMBOLIZATION  Le Thanh Ly, Tran Thi Diem Trang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 23 ‐ 27  Background: Hepatocellular  carcinoma  (HCC)  is  one  of  the most  common malignancies  in  the world.  Several studies have examined the differences among HBV ‐ related HCC (HBV‐HCC) and HCV‐related HCC  (HCV  ‐ HCC). The purpose  of  this  study was  to  compare  the  clinical  features  and  survival  in patients with  hepatitis  B  virus‐related  hepatocellular  carcinoma  (HBV‐HCC)  and  hepatitis  C  virus‐related  hepatocellular  carcinoma (HCV‐HCC).  Methods: A perspective  study was  carried  out  on 67 patients with HCC  in Cho Ray Hospital between  October 1999 and October, 2005. The follow‐up time was 3 years.   Results: The mean age of HCV‐HCC patients was 8 years older than that of the HBV‐HCC patients. The  * Khoa Nội Tiêu Hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy, Tp Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: TS. Lê Thành Lý  ĐT: 0913857594   Email: lybvcr@gmail.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 24 male/female ratio in HBV ‐ HCC was higher than that found in the HCV ‐ HCC group. The HCV‐HCC patients  who had pain in right costal margin was higher than the HBV‐HCC. The prolongation of prothrombin time was  higher in the HBV‐HCC compared with those in the HCV‐HCC patients. The median survival was 15.9 ± 11.4  months in HBV‐HCC, while it was 19.3 ± 14 months in HCV ‐ HCC. There were not statistically significant  difference in the survival between two groups.  Conclusion:  Compared  with  HCV‐HCC  patients,  HBV‐HCC  patients  were  younger,  had  a  higher  male/female  ratio,  lower pain  in  right  costal margin, higher prolongation  of prothrombin  time. There  are not  statistically significant difference in the survival between two groups.  Keywords: Transarterial oily chemoembolization, Hepatocellular carcinoma.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Ung  thư biểu mô  tế bào gan  (HCC)  là một  trong những ung thư phổ biến trên thế giới. Đây  là loại ung thư thường gặp đứng hàng thứ năm  và cũng là loại ung thư gây tử vong đứng hàng  thứ tư trên thế giới(1,11). Tỉ lệ mắc HCC hàng năm  trên  toàn  thế giới vào khoảng 1  triệu người. Số  chết hàng năm  thay  đổi  từ 250.000  đến 1  triệu  người(2,7,10).  Tại Việt Nam,  theo  thống  kê  của  Bộ Y  Tế  năm  2000 về  tình hình  bệnh ung  thư  trong  cả  nước thì ung thư biểu mô tế bào gan đứng hàng  thứ ba ở nam giới và đứng hàng  thứ sáu ở nữ  giới. Riêng tại Thành phố Hồ Chí Minh, tỉ lệ ung  thư biểu mô tế bào gan đứng hàng đầu trong các  loại ung thư ở nam giới(5).  Ung thư biểu mô tế bào gan xảy ra khắp nơi  trên thế giới song hành với tình trạng viêm gan  do vi rút chủ yếu là viêm gan vi rút B, viêm gan  vi  rút C. Ở  các nước  đang phát  triển như Việt  Nam, tần suất ung thư biểu mô tế bào gan tăng  liên quan đến  tăng  tần suất nhiễm viêm gan vi  rút B, viêm gan vi‐rút C(9). Một  số nghiên  cứu  trên thế giới nhận thấy rằng có sự khác biệt đáng  kể  về  đặc  điểm  lâm  sàng,  cận  lâm  sàng  cũng  như về tiên lượng sống giữa bệnh nhân ung thư  biểu mô tế bào gan do viêm gan vi rút B (HBV ‐  HCC) và ung  thư biểu mô  tế bào gan do viêm  gan virút C (HCV‐HCC)(3,12).  Thuyên  tắc  hóa  dầu  qua  động  mạch  (Transcatheter  arterial  chemoembolization  ‐ TOCE) là một trong những phương pháp điều  trị ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular  carcinoma: HCC)  được  sử dụng  trên  thế  giới  từ thập niên 80, bởi vì TOCE có hiệu quả diệt  khối u và  an  toàn  trên bệnh nhân HCC. Tuy  nhiên,  lợi  ích  cùa  TOCE  trong  điều  trị HCC  còn nhiều bàn cãi.  Hiện nay, tại Việt Nam, với tần suất ung thư  biểu mô  tế  bào  do  viêm  gan  virút  B  hoặc  do  viêm  gan  virút  C  ngày  càng  gia  tăng  nhanh  chóng. Điều này  cần  có  sự hiểu biết  rõ về  đặc  điểm  lâm  sàng,  cận  lâm  sàng  cũng  như  tiên  lượng  sống  ở bệnh nhân HBV‐HCC và HCV  ‐  HCC. Tuy nhiên,  tại Việt Nam, chưa có nghiên  cứu nào khảo sát về vấn đề này. Vì vậy, chúng  tôi  tiến hành nghiên  cứu này với mục  đích  so  sánh sự khác nhau giữa bệnh nhân HBV ‐ HCC  và HCV ‐ HCC được điều trị bằng phương pháp  thuyên  tắc  hóa  động mạch  qua  catheter  từ  đó  xác lập được tiên lượng sống còn của bệnh nhân.  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng  Tiêu chuẩn chọn  Bệnh nhân được chẩn đoán HCC tại BV Chợ  Rẫy trong thời gian từ 10/1999 đến 10/2005 đồng  ý tham gia vào nghiên cứu.  Tiêu chuẩn loại  Bệnh nhân < 18 tuổi.  Bệnh nhân ung thư gan thứ phát.  Bệnh nhân  có  tiền  căn bệnh  tim phổi nặng  hay  các bệnh nội khoa khác  có  thể  ảnh hưởng  đến tiên lượng tử vong.  Bệnh nhân có suy  thận do nguyên nhân  tại  thận.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 25 Thiết kế nghiên cứu  Nghiên cứu tiền cứu, mô tả, cắt ngang.  Phương pháp thu thập số liệu  Chúng  tôi  ghi nhận hồ  sơ  bệnh  án, phỏng  vấn trực tiếp và theo dõi bệnh nhân. Tình trạng  nhiễm HBV  và HCV  được  xác  định  bằng  xét  nghiệm HbsAg (+) và anti HCV (+).  HCC được chẩn đoán dựa vào 1 trong 3 tiêu  chẩn sau:  Giải phẫu bệnh.  CT Scan điển hình và tăng AFP> 400 ng/ml.  Bệnh  nhân  có  tiền  căn  phẫu  thuật  HCC  trước và bị tái phát.  Phương pháp TOCE  được  thực hiện bằng  cách  đưa một  ống  thông  chọn  lọc  qua  động  mạch  đùi  phải,  rồi  vào  động mạch  gan  phải  hoặc  động mạch gan  trái hoặc  các nhánh  của  động mạch gan. Tùy theo kết quả quan sát trên  màn hình từ đó ta có thể khảo sát chọn lọc tiếp  tục vào động mạch nào nuôi khối u. Tiến hành  bơm hỗn hợp lipiodol và các thuốc chống ung  thư  vào  động  mạch  nuôi  khối  u:  thường  lipiodol 10ml (3 – 20ml), mitomycin 10mg (5 –  40mg)  và  doxorubicin  30mg  hay  50mg  (10  –  100mg) tùy theo kích thước khối u. Sau đó làm  tắc bằng những mảnh  sponge với kích  thước  khoảng 0,5 – 1mm.  Hiệu  quả  diệt  khối  u  của  phương  pháp  TOCE được đánh giá và theo dõi mỗi 1 tháng,  TOCE  được  thực  hiện  thêm  nữa  khi  tổn  thương  chưa  ngấm  thuốc  hoặc  tái  phát  các  sang  thương  đã  được  điều  trị hoặc xuất hiện  các sang thương mới.  Phương pháp phân tích số liệu  Chúng  tôi xử  lý số  liệu bằng Excel 2007 và  Stata 10.0.  Thời  gian  sống  là  thời  gian  từ  ngày  làm  TOCE đầu tiên cho đến ngày bệnh nhân tử vong  hoặc ngày cuối cùng bệnh nhân được theo dõi.  So sánh tỉ lệ phần trăm bằng phép kiểm χ2.  Các  đường  biểu  diễn  thời  gian  sống  còn  được xác định bằng phương pháp Kaplan‐Meier  và so sánh bằng test log‐rank.  Các  phép  so  sánh,  hệ  số  tương  quan  có  ý  nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05.  KẾT QUẢ  Trong  thời  gian  nghiên  cứu,  tại  Bệnh  viện  Chợ Rẫy, chúng tôi ghi nhận 67 bệnh nhân thỏa  tiêu chuẩn chọn vào mẫu nghiên cứu,  trong số  đó  có  37 bệnh nhân HBV‐ HCC  (55,2%) và  30  bệnh nhân HCV‐HCC (44,8%).  Đặc điểm mẫu nghiên cứu  Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân HCC  HBV- HCC HCV- HCC p Tuổi 61±13,4 69±12,3 0,02 Giới (Nam/Nữ) 36/1 2,3/1 0,002 Đau hạ sườn phải 81% 100% 0,01 Tự sờ thấy khối u 46% 23,3% 0,06 Chán ăn, sụt cân 18,9% 6,7% 0,14 Nhận  xét:  Tuổi  trung  bình  của  bệnh  nhân  HCV  ‐ HCC  cao hơn  8  tuổi  so  với  bệnh  nhân  HBV‐HCC, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê.  Trong khi  đó,  tỉ  lệ nam/nữ ở bệnh nhân HBV‐ HCC  cao  hơn  hẳn  bệnh  nhân  HCV‐HCC  (p<0,005).  Về  các  triệu  chứng  lâm  sàng,  bệnh  nhân HCV‐HCC  có  triệu  chứng  đau  hạ  sườn  phải nhiều hơn bệnh nhân HBV‐HCC  (p=0,01).  Riêng triệu chứng chán ăn, sụt cân và bệnh nhân  tự sờ  thấy khối u  thì ở nhóm bệnh nhân HBV‐ HCC lại chiếm tỉ lệ cao hơn. Tuy nhiên sự khác  biệt này không có ý nghĩa thống kê.  Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân HCC  HBV- HCC HCV- HCC p Tiểu cầu 201,7±56,6 228,1±87,3 0,6 TQ (giây) 14,1±1,7 13,3±1,1 0,03 ALT (UI/L) 65±66,5 58,5±58,8 0,57 AST (UI/L) 117,7±122,6 108±79,5 0,96 Bilirubin toàn phần (mg/dl) 1,4±0,7 1,3±0,8 0,3 Creatinin (mg/dl) 0,9±0,6 0,8±0,3 0,15 Albumin (g/dl) 3,1±0,5 3,3±0,5 0,23 AFP(ng/ml) 135±116 145±162 0,79 Số lượng 1 u 67,6% 70% 0,83 Số lượng ≥2 u 32,4% 30% 0,83 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 26 HBV- HCC HCV- HCC p Kích thước u <5cm 8,1% 13,3% 0,49 Kích thước u ≥5cm 91,9% 86,7% 0,49 Huyết khối tĩnh mạch cửa 10,8% 3,3% 0,25 Nhận xét: Trong các đặc điểm cận lâm sàng,  thời  gian  đông  máu  ngoại  sinh  (TQ)  ở  bệnh  nhân HBV‐HCC kéo dài hơn ở bệnh nhân HCV‐ HCC  (p=0,03). Các  đặc  điểm  cận  lâm  sàng  còn  lại  cho  thấy không  có  sự khác  biệt  có  ý nghĩa  thống kê giữa 2 nhóm.  Đặc điểm về thời gian sống và tử vong   Thời  gian  sống  trung  bình  ở  bệnh  nhân  HCC  trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  là  17,4±12,6  tháng,  trong  đó  nhóm HBV‐HCC  là  15,9 ±11,4  tháng, nhóm HCV‐HCC  là 19,3 ± 14  tháng. Sau khi kết thúc nghiên cứu, tỉ lệ tử vong  là ở cả 2 nhóm là 71,6%.  Bảng 3: Thời gian sống ở bệnh nhân HCC  Thời gian sống HBV- HCC HCV- HCC 01 năm 67,6% 56,7% 02 năm 32,4% 43,3% 03 năm 18,9% 36,7% Nhận  xét:  Thời  gian  sống  1  năm  ở  nhóm  bệnh nhân HBV‐HCC chiếm tỉ lệ cao hơn nhóm  HCV‐HCC. Ngược lại, thời gian sống sau 2 năm  và  5  năm  ở  nhóm  bệnh  nhân  HCV‐HCC  lại  chiếm tỉ lệ cao hơn nhóm HBV‐HCC.  Chúng tôi dùng phân tích sống còn Logrank  để  so  sánh  thời  gian  sống  trung  bình  giữa  2  nhóm HBV‐HCC và HCV‐HCC  Biểu đồ 1: Đường cong sống còn ở 2 nhóm HBV‐ HCC và HCV‐HCC  Giá trị p của kiểm định logrank =0,296. Điều  này có nghĩa không có sự khác biệt về thời gian  sống  còn  ở  2  nhóm  bệnh  nhân HBV‐HCC  và  HCV‐HCC.  BÀN LUẬN  Trong nghiên  cứu này,  chúng  tôi  đánh giá  sự  khác  nhau  về  đặc  điểm  lâm  sàng,  cận  lâm  sàng và  tiên  lượng sống  trên bệnh nhân HBV  ‐  HCC và HCV ‐ HCC điều trị bằng phương pháp  TOCE. Nghiên cứu này được thực hiện theo các  bước tiến hành đồng nhất của quá trình điều trị,  theo dõi và chăm sóc bệnh nhân trong suốt thời  gian nghiên cứu.  Về  đặc  điểm  lâm  sàng,  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  cho  thấy  tuổi  trung  bình  của  bệnh  nhân HCV‐HCC cao hơn bệnh nhân HBV‐HCC  và  tỉ  lệ  nam/  nữ  ở  nhóm HBV‐HCC  cao  hơn  nhóm HCV‐HCC. Kết quả của chúng tôi  tương  tự với các nghiên cứu tại các nước Châu Á khác  là Nhật  và  Đài  Loan(3,8). Ngoài  ra,  bệnh  nhân  HCV  ‐ HCC  có  triệu  chứng  đau hạ  sườn phải  nhiều hơn bệnh nhân HBV‐HCC,  còn  các  triệu  chứng khác thì tương tự nhau ở 2 nhóm.  Khi khảo sát về các đặc điểm cận lâm sàng,  chúng  tôi  ghi nhận  thời  gian  đông máu  ngoại  sinh (TQ) ở bệnh nhân HBV‐HCC kéo dài hơn ở  bệnh  nhân HCV‐HCC. Các  đặc  điểm  cận  lâm  sàng còn lại cho thấy không có sự khác biệt có ý  nghĩa thống kê giữa 2 nhóm.   Trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  thời  gian  sống trung bình là là 17,4 ± 12,6 tháng. Kết quả  của chúng  tôi  tương  tự với một nghiên cứu  tại  Đài  Loan(3).  Tuy  nhiên,  kết  quả  của  chúng  tôi  thấp hơn so với các nghiên cứu khác  thực hiện  tại Châu Âu. Tại Ý, thời gian sống trung bình là  32 tháng(4).   Thời  gian  sống  trung  bình  ở  nhóm  HBV‐ HCC  trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi  là 15,9 ±  11,4 tháng, nhóm HCV‐HCC là 19,3 ± 14 tháng.  Thời gian sống 1 năm ở nhóm bệnh nhân HBV ‐  HCC  chiếm  tỉ  lệ  cao  hơn  nhóm  HCV‐HCC.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 27 Ngược lại, thời gian sống sau 2 năm và 5 năm ở  nhóm bệnh nhân HCV‐HCC  lại chiếm  tỉ  lệ cao  hơn nhóm HBV‐HCC. Khi chúng tôi dùng phân  tích sống còn Logrank để so sánh thời gian sống  trung bình giữa 2 nhóm HBV  ‐ HCC và HCV  ‐  HCC  thì nhận  thấy không có sự khác biệt có ý  nghĩa thống kê về thời gian sống ở 2 nhóm bệnh  nhân HBV‐HCC và HCV‐HCC. Trong 1 nghiên  cứu  thực  hiện  tại  Đài  Loan  thì  ở  bệnh  nhân  HCV‐HCC  có  tiên  lượng  sống  tốt  hơn  so  với  bệnh nhân HBV  ‐ HCC  ở  các bệnh nhân  được  điều trị bằng phương pháp không phẫu thuật (3).  Sự khác biệt này so với nghiên cứu của chúng tôi  có  thể do đặc điểm mẫu nghiên cứu,  thời gian  nghiên cứu khác nhau.  KẾT LUẬN  Nghiên  cứu  của  chúng  tôi  cho  thấy  tuổi  trung bình  của bệnh nhân HCV‐HCC  cao hơn  bệnh nhân HBV ‐ HCC và tỉ lệ nam/ nữ ở nhóm  HBV‐HCC cao hơn nhóm HCV‐HCC.  Bệnh nhân HCV‐HCC có triệu chứng đau hạ  sườn phải nhiều hơn bệnh nhân HBV‐HCC và  thời  gian  đông  máu  ngoại  sinh  (TQ)  ở  bệnh  nhân  HBV  ‐  HCC  kéo  dài  hơn  ở  bệnh  nhân  HCV‐HCC. Thời gian sống  trung bình  ở nhóm  HBV  ‐ HCC  là  15,9  ±  11,4  tháng,  nhóm HCV‐ HCC là 19,3 ± 14 tháng và không có sự khác biệt  có ý nghĩa thống kê về thời gian sống ở 2 nhóm  bệnh nhân HBV‐HCC và HCV‐HCC.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bosch F. X, Ribes  J, Diaz M, Cleries R  (2004),  ʺPrimary  liver  cancer: worldwide  incidence and  trendsʺ. Gastroenterology,  127(5 Suppl 1), pp.S5‐S16.  2. Bosch  FX,  Munoz  N  (Houston  1991),  ʺHepatocellular  carcinoma  in  the world: Epidemiologic questions.ʺ Etiology,  Pathology  and  Treatment  of  Hepatocellular  Carcinoma  in  America. Advances  in Applied Technology Series, Tabor, E,  DiBisceglie, AM, Purcell, RH (Eds), Gulf, pp.35.  3. Chien‐Hung Chena, Guan‐Tarn Huang et al (2006), ʺHepatitis  B  ‐  and C‐related  hepatocellular  carcinomas  yield  different  clinical features and prognosisʺ. European Journal of Cancer  42, pp. 2524 ‐2529.  4. Grieco  A,  Pompili  M,  Caminiti  G,  “Prognostic  factors  for  survival  in  patients  with  early  intermediate  hepatocellular  carcinoma  undergoing  nonsurgical  therapy:  comparison  of  Okuda, CLIP, and BCLC  staging  systems  in a  single  Italian  centre”. Gut, 2005. 54, pp. 411‐418.  5. Hoàng  Thu Hương  (2002),  ʺVai  trò  siêu  âm Doppler màu  trong chẩn đoán ung  thư gan nguyên phát  ʺ. Tạp chí y học  TP.Hồ Chí Minh, pp.33 ‐ 35.  6. Jordi  Bruix,  Morris  Sherman  (2005),  ʺAASLD  PRACTICE  GUIDELINE.  Management  of  Hepatocellular  Carcinomaʺ.  Hepatology, 42(5), pp.1209‐1228.  7. Munoz  N,  Bosch  X  (Tokyo  1989),  ʺEpidemiology  of  hepatocellular carcinomaʺ. Neoplasms of the Liver, Okuda, K,  Ishak, KG (Eds), Springer, pp.3.  8. Nagaoki Y, Hyogo H, Aikata H, et al (2012), ʺRecent trend of  clinical  features  in  patients with  hepatocellular  carcinoma.ʺ  Hepatol Res, 42(4), pp. 368‐375.  9. Okuda K (1997), ʺClinical presentation and natural history of  hepatocellular  carcinoma  and  othether  liver  cancerʺ.  Liver  cancer. Newyork: CHurchill Livingstone, pp.1‐12.  10. Okuda  K  (Tokyo  1992),  ʺEpidemiology  of  primary  liver  cancerʺ.  Primary  Liver  Cancer  in  Japan,  Tobe,  T  (Ed),  Springer‐Verlag, pp.3.  11. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P (2001), ʺEstimating the  world  cancer  burden.  Globocan  2000ʺ.  Int  J  Cancer,  94,  pp.153‐156.  12. Takenaka  K,  Yamamoto  K,  Taketomi  A,  et  al  (1995),  ʺA  comparison of the surgical results in patients with hepatitis B  versus  hepatitis  C‐related  hepatocellular  carcinomaʺ.  Hepatology, 22, pp.20‐24.  Ngày nhận bài báo: 18/04/2013  Ngày phản biện đánh giá bài báo: 10/05/2013  Ngày bài báo được đăng: 27/05/2013