Tổng quan hoạt động nghiên cứu khoa học giai đoạn 2016-2020 của Viện Hóa học

ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 207 TỔNG QUAN HOẠT ĐỘNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC GIAI ĐOẠN 2016-2020 CỦA VIỆN HÓA HỌC Ngô Quốc Anh, Nguyễn Văn Tuyến* Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam *Email: ngvtuyen@hotmail.com 1. Nghiên cứu phát triển các phương pháp mới trong tổng hợp hữu cơ 1.1. Tổng hợp các hợp chất quinone bằng phản ứng domino đa thành phần Lớp chất quinone chiếm một vị trí quan trọng trong các hợp chất hữu cơ. Lớp chất này được tìm thấy nhiều trong tự nhiên như trong vi khuẩn, vi nấm, thực vật. Chúng đại diện cho một họ các hợp chất có tính đa dạng sinh học trong chuyển hóa thứ cấp. Cùng với benzoquinone, naphthoquinone và anthraquinone tạo thành các lớp chất tiêu biểu quan trọng của nhiều hợp chất quinone trong tự nhiên. Lớp chất này ngày càng được quan tâm nghiên cứu do có hoạt tính sinh học lý thú. Ứng dụng phản ứng domino, chúng tôi đã tổng hợp được nhiều hợp chất dị vòng mới thuộc lớp chất naphthoquinone như dihydropyranonaphthoquinone chứa nhóm trifluoromethyl CF3, dihydrofuranonaphthoquinone, benzo[f]indole-4,9-dione, pyranonaphthoquinone, aza-pyranonaphthoquinone, dihydrobenzo[h]cinnoline-5,6-dione đi từ nguyên liệu đầu 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone hoặc 2-amino-1,4-naphthoquinone. Quá trình phản ứng trải qua nhiều giai đoạn như phản ứng ngưng tụ Knoevenagel, phản ứng cộng Michael, phản ứng keto-enol tautomer, phản ứng vòng hóa và phản ứng oxy hóa. Nhiều hợp chất tổng hợp được thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư ở người. Các hợp chất napthoquinone có gắn nhóm CF3 không có mặt trong thiên nhiên nhiên, hơn nữa việc gắn thêm nhóm CF3 vào naphthoquinone sẽ tạo thành những hợp chất mới có cấu trúc độc đáo chờ đợi những hoạt tính sinh học lý thú. Phản ứng domino bốn thành phần giữa 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone, ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate, benzaldehyde và ammonium acetate tạo thành các dẫn xuất chromene-5,10-dione chứa nhóm CF3 [Dang Thi T. A., Depetter Y., Mollet K., Hoang T. P., Vu N. D., Pham T. C., Nguyen H. T., Nguyen T. T. H., Nguyen H. H., D‟hooghe M., Tuyen Nguyen Van. Tetrahedron Letters 2015, 56, 2422-2425]. Trong khi đó, phản ứng giữa 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone, benzaldehyde và pyridinium bromide với sự có mặt của triethylamine trong t-BuOH tạo thành các dẫn xuất dihydrofuranonaphthoquinone. DOI: 10.15625/vap.2020.00142 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 208 Với cùng điều kiện phản ứng như trên, khi thay thế 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone bằng 2-amino-1,4-naphthoquinone, chúng tôi đã tổng hợp được các dẫn xuất benzo[f]indole-4,9-dione với hiệu suất cao [Nguyen Q. T., Le N. T. G., Vu N. D., Dang T.T.A., Nguyen H. T., Hoang T. P., Nguyen H. H., Cao H. T., Tehrani K. A., Tuyen N. V. Tetrahedron Letters 2016, 57, 4352-4355]. Lớp chất pyranonaphthoquinone chưa được phát hiện nhiều, tuy nhiên, các hợp chất này có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng kí sinh trùng và đặc biệt là chống ung thư. Phản ứng domino giữa 2-(phenoxymethyl)naphthalene-1,4-dione và dẫn xuất pyridinium với sự có mặt của triethylamine tạo thành các dẫn xuất pyranonaphthoquinone [Dang T. T. A., Vu T. T. H., Hoang T. P., Nguyen H. T., Pham T. C., Vu D. C., Depetter Y., Tuyen N. V., D‟hooghe M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 3355-3358]. 2-Aza-anthraquinone là lớp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học rất lý thú và được xem như là những tác nhân tiêu diệt tế bào ung thư theo cơ chế intercalating DNA. Các hợp chất aza-anthraquinone có thể được tổng hợp bằng phản ứng giữa 2- (phenoxymethyl)naphthalene-1,4-dione và dẫn xuất pyridinium với sự có mặt của ammonia. Ngoài ra, một dãy các dẫn xuất dihydrobenzo[h]cinnoline-5,6-dione đã được tổng hợp thành công bằng phản ứng domino giữa 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone, methylhydrazine và các benzaldehyde khác nhau. Các hợp chất dihydrobenzo[h]cinnoline- 5,6-dione thể hiện hoạt tính chống ung thư cao trên các dòng tế bào KB và HepG2 [Dang ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 209 T. T. A., Decuyper L., Hoang T. P., Vu N. D., Nguyen H. T., Nguyen T. T., Do H. T., Nguyen H .H., D‟hooghe M., Tuyen N. V. Tetrahedron. Lett. 2015, 56, 5855-5858]. 1.2. Tổng hợp các muối imidazole, các hợp chất courmarin và các dẫn xuất isoquinoline bằng phản ứng domino Phản ứng giữa muối thiazolium với o-hydroxybenzaldehyde tạo thành chromenoimidazothiazine [Voskressensky L. G., Festa A. A., Storozhenko O. A., Le T. A., Tuyen N. V, Varlamov A. V. RSC Adv.,2015, 5, 12442-12445]. Tuy nhiên, phản ứng giữa muối imidazolium với o-hydroxybenzaldehyde lại tạo thành các hợp chất coumaryl imidazolium picrate dưới dạng các muối zwitter-ion. Các phản ứng đóng vòng domino mới đã được phát hiện nhằm tổng hợp hệ vòng imidazochromene bằng phản ứng của các dẫn xuất cyanomethylene và aromatic ortho- hydroxyaldehyde [Tuyen N. V., Le T. A., Festa A. A., Voskressensky L. G., Khrustalev V. N. Acta Cryt. 2013, E69, O839]. Ngoài ra, phản ứng giữa các hợp chất muối muối N-(cyanomethyl)-5,10- dihydro[1]benzosilano[3,2-c]pyridinium với các salicylic aldehyde và xúc tác Na2CO3 trong hỗn hợp dung môi MeOH/H2O đun hồi lưu nhận được các dẫn xuất chromeno[2‟,3‟:4,5]imidazo[2,1-a]isoquinoline [Voskressensky L. G., Sokolova E. A., Festa A. A., Khrustalev V. N., Tuyen N. V., Le T. A., Varlamov A. V. Chem. Heter. Comp. 2013, 49, 484-490]. KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 210 Các hợp chất isoquinoline chứa nhóm thế tetrazoyl dễ dàng phản ứng với các alkyne hoạt động tạo thành các hợp chất đa vòng benzazocine thông qua quá trình đóng vòng nội phân tử hợp chất trung gian zwitterion [Titov A. A., Samavati R., Alexandrova E. V., Borisova T. N., Dang T. T. A., Tuyen N. V., Le T. A., Varlamov A. V., Van der Eycken E. V., Voskressensky L. G. Molecules 2018, 23, 3010]. Các hợp chất 5,6-dihydrobenzopyrroloisoquinoline đã được tổng hợp thành công bằng phản ứng giữa isoquinoline và các alkene hoặc alkyne hoạt động trong điều kiện vi sóng. Các phản ứng domino này khởi đầu bằng quá trình cộng Michael, tiếp theo là quá trình đóng vòng nội phân tử và chuyển vị để tạo thành sản phẩm mong muốn [Ershova A. A., Zinoveva A. D., Borisova T. N., Titov A. A., Varlamov A. V., Voskressensky L. G., Tuyen N. V., Le T. A. Tetrahedron Lett. 2019, 60, 151264]. Tương tự, phản ứng domino giữa 4-aroyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c] pyridine và alkene hoặc alkyne hoạt động tạo thành các hợp chất thieno[2,3-g]indolizine mới [Zinoveve A. D., Borisova T. N., Politova P. A., Titov A. A., varlamov A. V., Voskressensky L. G., Tuyen N. V., Le T. A. Chemistry Select 2020, 5, 10821-10826]. ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 211 Phản ứng domino cũng được áp dụng trong tổng hợp các hợp chất vòng bé. Điển hình là phản ứng tổng hợp các hợp chất azetidine và các hợp chất dị vòng chứa nguyên tử oxy và lưu huỳnh từ hợp chất cis-1-tosyl-2-tosyloxymethyl-3-(trifluoromethyl) aziridine bằng các phản ứng thế, mở vòng và đóng vòng [Kenis S., D‟hooghe M., Verniest G., Reybroeck M., Dang T. T. A., Pham T. C., Pham T. T., Tornroos K. W., Tuyen N. V., Kimpe N. Chem. Eur. J. 2013, 19, 5966-5971]. 1.3. Tổng hợp các hợp chất lai chứa vòng 1,2,3-triazole Áp dụng phản ứng giữa các hợp chất terminal alkyne với các phenylazide sử dụng xúc tác Cu(I) và base DIPEA, chúng tôi đã tổng hợp thành công các dẫn xuất lai quinazoline- triazole. Các hợp chất lai quinazoline-triazole chứa nhóm triazole tại vị trí C4 của khung quinazoline thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng ung thư ở người như KB, HepG2 và Lu, trong khi đó các hợp chất chứa nhóm triazole tại mạch nhánh C6 khung quinazoline cho hoạt tính chống Alzheimer rất tốt [Le-Nhat-Thuy G., Dinh T. V., Pham- The H., Nguyen Q. H., Nguyen T. N., Dang T. T. A., Hoang T. P., Le T. T. A., Nguyen H. T., Nguyen T. P., Le D. T., Tuyen N. V. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2018, 28, 3741- 3747.; Le-Nhat-Thuy G., Nguyen T. N., Pham-The H., Dang T.T. A., Nguyen T. H., Nguyen T. T .H., Nguyen H. S., Tuyen N. V. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2020, 30, 127404]. Ngoài ra, chúng tôi đã tổng hợp thành công các hợp chất lai indenoisoquinoline- triazole bằng cách đưa vòng 1,2,3-triazole vào mạch nhánh lactam của các hợp chất indenoisoquinoline, cũng như tổng hợp được các dẫn xuất lai chứa khung triterpenoid qua cầu nối ester và cầu nối amide với vòng 1,2,3-triazole. Hầu hết các hợp chất lai này đều KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 212 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tương đối tốt trên các dòng ung thư khác nhau [Pham T. T., Le N. T. G., Ngo H.T., Luc Q. T., Pham T. C., Dang T. T. A., Nguyen H. T., Nguyen T. H., Hoang T. P., Tuyen N. V. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 3652-3657; Dang T. T. A., Nguyen T. K. T., Pham T. C., Nguyen H. T., Ba T. C., Hoang T. P., Luu V. B., Tuyen N.V. D‟hooghe M. Tetrahedron Letters 2015, 56, 218-224; Dang T. T. A., Nguyen T. K.T., Pham T.C., Nguyen H. T., Ba T. C., Doan D. T., D‟hooghe M., Tuyen N. V. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 5190-5194]. 1.4. Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh. Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp tổng hợp mới các dẫn xuất của 1,3-benzazole tập trung vào các phản ứng tổng hợp oxy hóa ngưng tụ. Việc sử dụng oxy làm tác nhân oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng ở nhiệt độ cao và áp suất cao, thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm phức tạp. Oxy là chất khí, việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân oxy hoá và/hoặc xúc tác đang là một hướng nghiên cứu mới hiện đại do lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc, sử dụng thuận tiện trong phản ứng, không đòi hỏi thiết bị đặc biệt. Đây là phương pháp tiếp cận hóa học xanh, thân thiện với môi trường. Phương pháp tổng hợp benzothiazol (L. A. Nguyen, Q. A. Ngo, P. Retailleau & T B. Nguyen, Green Chem., 2017,19, 4289-4293). Cơ chế được đề xuất cho phản ứng mới: ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 213 Phương pháp tổng hợp benzoxazol (L. A. Nguyen, T. D. Dang, Q. A. Ngo & T. B. Nguyen, Eur. J. Org. Chem., 2020, 25, 3818-3821. VIP paper). Cơ chế được đề xuất cho phản ứng mới: 1.5. Nghiên cứu quy trình tổng hợp hiệu quả các dị vòng chứa nitơ bằng phương pháp tạo liên kết C-N hai lần, sử dụng xúc tác Pd, Cu, hoặc kết hợp hai xúc tác Các dị vòng thơm liên hợp chứa nitơ là một thành phần quan trọng trong lĩnh vực vật liệu tiên tiến. Chúng không chỉ được ứng dụng trong các chất bán dẫn hữu cơ như điốt phát quang (OLED), pin mặt trời (OPVs), bán dẫn hữu cơ hiệu ứng trường (OFET), vật liệu electrochromic mà còn trong lĩnh vực y sinh như cảm biến sinh học, nhuộm tế bào, đánh dấu thuốc, chẩn đoán bệnh,... N-Heterocycles cho thấy các tính năng vượt trội so với các vòng hydrocacbon thơm (PAH ) như độ bền nhiệt, độ bền quang hóa, độ truyền hạt tải. Trong định hướng này, quy trình tổng hợp của một số N-heterocycles dựa trên phản ứng ghép cặp C-N hai lần, sử dụng xúc tác Pd hoặc Cu, hoặc kết hợp cả hai loại xúc tác này đã được nghiên cứu. Các hợp chất này còn được khảo sát tính chất phát quang bằng các phương pháp UV, phổ phát xạ, các phương pháp điện hóa như CV, DPV kết hợp so sánh với phương pháp tính toán lý thuyết DFT nhằm tìm ra tương quan cấu trúc và tính chất phát quang. KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 214 Tổng hợp biscarbazole: Ngoài ra, dựa trên phương pháp ghép cặp C-N 2 lần, chúng tôi đã tổng hợp thành công các dẫn xuất vòng 3,9„-biscarbazoles và 2,9„-biscarbazoles qua 4 bước phản ứng. 2. Thiết kế, tổng hợp và nghiên cứu tác dụng sinh học của các dẫn chất nguồn gốc thiên nhiên mới Thiết kế, tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học các vinca alkaloid. Cây Dừa cạn (Catharantus roseus G. Don) chứa khoảng 130 terpenoid indole alkaloid. Các alkaloid này đã được sử dụng như các chất chống ung thư trong hơn 50 năm qua như vinblastine (VLB) và vincristine (VCR) và hai dẫn chất bán tổng hợp, vindesine (VDS) và vinorelbine (VRLB) và hiện nay vẫn là nhóm hợp chất dẫn đầu cho nghiên cứu phát triển thuốc. Các dẫn xuất vinca alkaloid mới mang các nhóm thế khác nhau trên các vị trí C-3‟ và N-6‟ thuộc vòng D của tiểu đơn vị velbanamine đã được nghiên cứu tổng hợp, và đánh giá hoạt tính sinh học kết hợp nghiên cứu có chế kháng ung thư. Các kết quả thu được: - Phát triển một phương pháp mới tổng hợp chất hợp chất 3‟-cyanoanhydrovinblastine cho hiệu suất cao hơn nhiều phương pháp tổng hợp cũ (74 % so với 32 %) (Q. A. Ngo et al. Straightforward access to new vinca-alkaloids via selective reduction of a nitrile containing anhydrovinblastine derivative. Tetrahedron Letters, 2017, 58, 2503–2506) ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 215 - Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên 2 dòng tế bào ung thư KB và HepG2 của 23 dẫn chất mới. Hầu hết các chất đều có hoạt tính tốt ngưỡng 1-10 µM, một số chất có hoạt tính cùng ngưỡng với vinblastine và tốt hơn ellipticine (Q. A. Ngo et al. Synthesis and antiproliferative activity of new vinca alkaloids containing an α, β-unsaturated aromatic side chain. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 5597-5600). - Tiến hành thí nghiệm sàng lọc ảo bằng phương pháp docking trên tubulin. Kết quả cho thấy, 02 dẫn chất alkaloid Dừa cạn mới có hoạt tính gây độc tế bào mạnh nhất thì cho tương tác mạnh nhất với tubulin (Q. A. Ngo et al. Molecular docking studies of Vinca alkaloid derivatives on Tubulin. Vietnam Journal of Chemistry, 2019, 57, 702-706) - Lần đầu tiên tiến hành thử cơ chế sinh học 02 chất chlorochablastine và chlorochacristine trên các mô hình apoptosis, cell cycle, ức chế tăng sinh tế bào so với các alkaloid thương phẩm. Kết quả cho thấy hai chất được lựa chọn có hiệu lực tương tự như vinflunine là alkaloid Dừa cạn bán tổng hợp thương phẩm thế hệ mới nhất hiện nay (Q. A. Ngo et al. The Biological Activity of the novel vinca alkaloids 4-chlorochablastine and 4- chlorochacristine. Current Cancer Drug Targets 2019, 19(3), 222-230). Thiết kế, tổng hợp và nghiên cứu hoạt tinh sinh học các hợp chất lai giữa Combretastatin và Celecoxib. Thiết kế và tổng hợp 21 dẫn xuất pyrazole mới thế nhân aryl mô phỏng khung cis- diphenylethylene của celecoxib cũng như CA-4 và hoạt tính sinh học của chúng trên ba dòng tế bào ung thư ở người HT-29, Hep-G2, MCF -7 và ức chế sản xuất NO đã được công bố. Một số hợp chất lai coxib mới cho thấy khả năng ức chế tăng trưởng tế bào mạnh hơn so với celecoxib trên các tế bào MCF-7, HT-29 và sở hữu IC50 dưới 10 µM. Việc kết hợp các nhóm dược lý quan trọng của hai hợp chất ban đầu celecoxib và CA-4 trong một phân tử duy nhất đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra hoạt tính sinh học tốt hơn của các hợp chất lai coxib mới (Q. A. Ngo et al. Design, synthesis and biological activities of new pyrazole derivatives possessing both coxib and combretastatins pharmacophores. chemistry biodiversity, 2019, 16, e1900108. DOI: 10.1002/cbdv.201900108). Hai hợp chất đã được chứng minh có thể đồng thời ức chế sản xuất PGE2, dừng tiến trình chu kỳ tế bào ở G2/M hoặc G0/G1, nhưng một chất gây ra apoptosis chủ yếu ở giai đoạn đầu của các tế bào MCF7 thông qua kích hoạt caspase-3. Các tính toán trong mô hình tương tác phân tử với cả hai mục tiêu protein COX-2 và tubulin cho thấy 02 hợp chất 8 này thể hiện năng lượng gắn kết tốt. Kết hợp những kết quả này cho thấy khung cis- diphenylethylene của celecoxib hoặc combretastatin A-4 cũng như các nhóm chức như ethyl ester và sulfonamide có thể được coi là các đặc điểm cấu trúc chính quyết định hoạt KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 216 tính kép kháng u và kháng viêm trong khi trimethoxybenzene vẫn là đặc tính quan trọng của các hợp chất mới có nguồn gốc từ combretastatins (Q. A. Ngo et al. Antiproliferative and antiinflammatory coxib -combretastatin hybrids suppress cell cycle progression and induce apoptosis of MCF7 breast cancer cells. Molecular Diversity, 2020. DOI: 10.1007/s11030-020-10121-2). 3. Nghiên cứu chiết tách phân lập các hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên “Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính sinh học cây Nhãn dê Lepisanthes rubiginosa (Roxb.) Leenh và tạo chế phẩm có khả năng kháng ung thư từ cây này” [Loc Tran Van, Ninh Pham Thi, Luu Nguyen Thi, Chien Tran Van, Nhu Thi Vo Quynh, Anh Ngoc Ho, Viet Cong Do, Van Sung Tran, Thi Phuong Thao Tran. Natural Product Research, 2020, https://doi.org/10.1080/14786419.2020.1817010]. + Từ cành lá cây nhãn dê: Đã chiết tách và xác định cấu trúc hoa học của 11 hợp chất, trong đó có 04 chất mới: 02 glycoside của acid oleanolic [Lepisantheside C, Lepisantheside A] và 02 pentaglycoside của farnesol [Lepisantheside B, Lepisantheside D] cùng với 7 chất lần đầu tiên được phân lập từ loài này. + Dịch chiết BuOH và chế phẩm của lá và cành loài Nhãn dê thể hiện hoạt tính ức chế tốt trên cả 4 dòng tế bào ung thư thử nghiệm là KB, HepG2, MCF-7 và Lu-1 với giá trị IC 507,14 -30,15 µg/mL. “Nghiên cứu các hợp chất có hoạt tính sinh học của cây bời lời nhớt (Litsea glutinosa) nhằm định hướng khai thác sử dụng một cách hiệu quả nguồn tài nguyên thực vật này” [Tran Thi Phuong Thao, Pham Thi Ninh, Tran Van Loc, Nguyen Tuan Thanh & Tran Van Sung. Chemistry of natural compounds, 2019, 55 (1), 186-187]. + Đã nghiên cứu thành phần hóa học của hai mẫu bời lời nhớt thu hái tại Thái Nguyên và Thừa Thiên - Huế. Kết quả đã phân lập được 21 chất sạch trong đó có 15 chất lần đầu tiên được phân lập từ loài này. + Đã đánh giá hoạt tính hạ đường huyết in vivo của chế phẩm từ vỏ cây bời lời nhớt. “Nghiên cứu thành phần hóa học, hoạt tính sinh học của cây mỏ quạ (Macluracochinchinensis (Lour.) Corner) họ Dâu tằm (Moraceae) và tạo chế phẩm có khả năng kháng ung thư, kháng viêm, kháng vi sinh vật kiểm định. [Tran Van Chien, Nguyen The Anh, Nguyen Tuan Thanh, Tran Thi Phuong Thao, Tran Van Loc, Tran Van Sung. Natural Product Research, 2018, 33 (2), 212-218]. + Đã phân lập được 14 chất từ mẫu lá Mỏ quạ, trong đó có 4 chất lần đầu được phân lập từ loài này, 3 chất lần đầu tiên được phân lập từ chi Maclura và 2 hợp chất prenylisoflavone mới. “Nghiên cứu chuyển hóa hóa học và thăm dò hoạt tính sinh học của các triterpenoid từ Cây rau má Centella asiatica (L.)Urban, họ Hoa tán [Apiaceae].” [Loc Tran Van, Quynh Nhu Vo Thi, Chien Tran Van, Phuong Thao Tran Thi, Ninh Pham Thi, Thanh Nguyen Tuan, Thu Ha Le Thi, Nga Nguyen Thi, Thao Do Thi, Sung Tran Van. ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 217 Medicinal Chemistry Research, 2018, 27, 1609-1623], [Tran Van Loc, Vo Thi Quynh Nhu, Tran Van Chien, Le Thi Thu Ha, Tran Thi Phuong Thao Z. Naturforsch; 2018, 73(2) b: 91-98]. + Đã tổng hợp và khẳng định cấu trúc của 30 dẫn xuất của asiatic acid thông qua việc tạo ra các amide ở vị trí C-28 và chuyển hóa các nhóm hydroxy ở vị trí C-2, C-3, C- 23. Trong số các chất tổng hợp được có 26 hợp chất mới, chưa được công bố trong tài liệu. + Từ madecassic acid đã tổng hợp được 17 dẫn xuất mới thông qua việc tạo ra các amide ở vị trí C-28 và acetyl hóa các nhóm hydroxy ở C-2, C-3 và C-23 của madecassic acid. + Đã thử nghiệm hoạt tính kháng tế bào ung thư trên ba dòng là KB (ung thư biểu mô), HepG2 (ung thư gan) và Lu-1 (ung thư phổi) của 28 dẫn xuất của asiatic acid và 14 dẫn xuất của madecassic acid tổng hợp được. Hầu hết dẫn xuất tổng hợp đều có hoạt tính cao hơn chất đầu. Có nhiều chất có hoạt tính cao hơn chất đầu và chất đối chứng ellipticine từ 60 đến gần 100 lần trên cả ba dòng tế bào ung thư thử nghiệm. “Nghiên cứu các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính si