Tổng quan về hội chứng Down

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 – Tổng quan về hội chứng Down: 1.1.1 - Khái niệm: Khái niệm hội chứng Down hay còn gọi là tam thể bội 21 (trisomy 21), được dùng để miêu tả 1 loạt bệnh lý liên quan đến hiện tượng rối loạn thừa 1 hoặc một đoạn nhiễm sắc thể thứ 21 ở người. Hình 1.1 – Hình ảnh nhiễm sắc thể thứ 21 của người Hình 1.2 – Bác sĩ J. L. Down, người đầu tiên đề cập đến hội chứng Tên của hội chứng được đặt theo tên của người đầu tiên đề cập đến bệnh lý này là bác sĩ John Langdon Down (hình 1.2), người Anh, trong nghiên cứu “Các đặc điểm hình thái khác biệt của những người đần độn”, báo cáo tại Bệnh viện London năm 1866 [41]. 4 1.1.2 – Nguyên nhân của hội chứng Down Hội chứng Down phát sinh do rối loạn phân chia nhiễm sắc thể, dẫn đến thừa 1 hoặc 1 đoạn nhiễm sắc thể thứ 21 trong bộ nhiễm sắc thể của người. Hình 1.3 – Hình ảnh bộ nhiễm sắc thể của người bị hội chứng Down Cho đến hiện nay, chưa có kết luận nào giải thích chính xác nguyên nhân dẫn đến sự rối loạn này. Thống kê cho thấy, hội chứng Down xuất hiện không phụ thuộc màu da, tôn giáo, điều kiện sống, sức khỏe … của thai phụ. Tuy nhiên, có sự gia tăng tuyến tính tỉ lệ thai nhi bị hội chứng Down ở nhóm thai phụ lớn tuổi. Tỉ lệ phụ nữ ở độ tuổi 30 sinh con bị hội chứng Down là 0,2%, ở độ tuổi 40 là 0,8% và tăng lên rất nhanh đến mức 3,6% ở nhóm thai phụ khoảng 45 tuổi [67]. Ngoài ra, số liệu thống kê thực tế tại các bệnh viện trên thế giới cho thấy, tần suất sinh con hội chứng Down tăng mạnh ở nhóm thai phụ nguy cơ cao, khi: + Có trị liệu bằng hóa chất, phóng xạ các bệnh liên quan đến ung bướu trong vòng 2 năm trước ngày mang thai. + Tiền căn sản khoa: sảy thai liên tiếp, sinh con bị dị tật bẩm sinh. 5 + Tiền căn bị bệnh tiểu đường và có sử dụng Insulin, nghiền thuốc lá. + Trong gia đình có người thân bị các bệnh liên quan đến rối loạn vật liệu di truyền [15]. 1.1.3 – Các đặc điểm hình thái của bệnh nhân bị hội chứng Down [55][68]: Bệnh nhân bị hội chứng Down rất dễ nhận dạng vì có những đặc điểm hình thái chung là: + Hai mắt cách xa nhau, hình hạnh nhân (hơi xếch) với nếp gấp rẽ quạt ở góc trong của mắt. + Sống mũi đóng thấp vì xương mũi không phát triển + Cơ lưỡi dày, lưỡi to và thè ra ngoài + 2 đường chỉ tay nhập thành 1 đường chạy vắt qua lòng bàn tay. + Ngón chân cái tõe ra, nằm cách xa 4 ngón còn lại. + Cổ ngắn. Hình 1.4 – Mắt hình hạnh nhân và nếp gấp hình rẽ quạt Hình 1.5 – Chỉ tay của người bình thường và người bị hội chứng Down 6 Hình 1.7 – Vẻ mặt giống nhau của những người bị hội chứng Down Hình 1.6 – Ngón chân cái của người bị hội chứng Down 1.1.4 – Phân loại hội chứng Down [68] Căn cứ vào nguồn gốc phát sinh, cách thức nhân dòng trong cơ thể hay số lượng 1 hoặc 1 đoạn nhiễm sắc thể 21 dư thừa trong tế bào, có thể phân chia hội chứng Down thành 3 loại: - Hội chứng Down toàn phần: Đây là trường hợp phổ biến nhất, chiếm 95% tổng số ca. Nguyên nhân do rối loạn phân chia giao tử ở cơ thể bố mẹ bình thường, dẫn đến tế bào trứng hoặc tinh trùng thừa 1 nhiễm sắc thể 21. Giao tử bất thường kết hợp với giao tử bình thường sẽ tạo ra hợp tử thừa 1 nhiễm sắc thể (90% nguyên nhân là do trứng bất thường). Hợp tử sau đó phát triển phân chia bình thường, nên toàn bộ tế bào thai nhi đều thừa 1 nhiễm sắc thể 21. 7 Hình 1.8 – Sơ đồ phát sinh hội chứng Down toàn phần từ hợp tử mang 3 NST 21 - Hội chứng Down khảm [38]: Chiếm tỉ lệ 3 - 4%, với 2 nguyên nhân bệnh sinh. + Có thể do trứng hoặc tinh trùng thừa 1 nhiễm sắc thể 21 kết hợp tạo hợp tử bất thường. Sau đó hợp tử tiếp tục phân chia bất thường tạo thành các dòng tế bào có 2 nhiễm sắc thể 21 và các dòng tế bào có 3 nhiễm sắc thể 21. + Nguyên nhân thứ 2 là trứng và tinh trùng bình thường, tạo hợp tử bình thường (có 2 nhiễm sắc thể 21) nhưng do rối loạn không tách cặp trong quá trình phân bào sau đó, dẫn đến các tế bào có 1, 2 hoặc 3 nhiễm sắc thể 21. Tuy nhiên, chỉ có các tế bào có 2 và 3 nhiễm sắc thể 21 tiếp tục phân chia bình thường, tạo thành cơ thể dạng Down khảm. 8 Hình 1.9 – Sơ đồ phát sinh hội chứng Down khảm do hợp tử có 3 NST 21 phân chia bất thường Hình 1.10 – Sơ đồ phát sinh hội chứng Down khảm do hợp tử có 2 NST 21 phân chia bất thường - Hội chứng Down chuyển đoạn: Rối loạn này chiếm tỉ lệ 1 - 2% tổng số trường hợp mắc bệnh Down, do W. R. B. Robertson – một nhà khoa học Mỹ, chuyên nghiên cứu gen côn trùng tìm ra năm 1961. 9 Nguyên nhân do hiện tượng chuyển đoạn trong phân bào giảm nhiễm tạo giao tử, dẫn đến tình trạng cánh dài của nhiễm sắc thể 21 chuyển đoạn gắn vào cánh dài của nhiễm sắc thể 14 (hình 1.11). Hình 1.11 – Rối loạn chuyển đoạn giữa cánh dài của nhiễm sắc thể 14 và 21 trong quá trình phân bào Sau đó, giao tử thừa 1 đoạn nhiễm sắc thể 21, kết hợp với giao tử bình thường sẽ phát triển thành cơ thể mang bệnh Down chuyển đoạn (hình 1.10). Hình 1.12 – Sơ đồ phát sinh cá thể bị hội chứng Down chuyển đoạn Tình trạng bệnh lý liên quan của những người mang nhiễm sắc thể 21 chuyển đoạn là nhẹ nhất trong 3 loại hội chứng Down, một số thậm chí không có 10 biểu hiện bệnh nên có thể lấy vợ và sinh con, nhưng con cái sinh ra đa số mắc các bệnh lý liên quan đến rối loạn nhiễm sắc thể (hình 1.13). Hình 1.13 – Sơ đồ di truyền các loại bệnh lý liên quan đến rối loạn nhiễm sắc thể từ bố hoặc mẹ bị hội chứng Down chuyển đoạn 1.1.5 – Các dị tật phát sinh do hội chứng Down Do các tế bào trong cơ thể thừa 1 hoặc 1 đoạn nhiễm sắc thể 21, dẫn đến rối loạn bẩm sinh cấu trúc cũng như hoạt động chức năng của các cơ quan. Tuy nhiên, trong khoảng 300 gen trên nhiễm sắc thể 21, chỉ có 1 vài gen gây ra các dị tật đi kèm khi nhân ba, vùng các gen này gọi là DSCR (Down syndrome critical regions) [56], cụ thể như sau: + SOD1 (superoxide dismutase 1 gene): Giảm chức năng của hệ miễn dịch. + COL6A1 (alpha – 1 collagen VI gene): Gây dị tật tim. + ETS2 (ETS2 oncogene): Gây bất thường cấu trúc xương. 11 + CAFIA (chromatin assembly factor 1, p60 subunit): Rối loạn tổng hợp DNA. + CBS (cystathione beta synthetase): Rối loạn đồng hóa và cơ chế sửa sai DNA. + DYRK1A (dual – specificity tyrosine phosphorylation – regulated kinase 1A): Giảm tốc độ dẫn truyền trong các đáp ứng thần kinh. + CRYA1 (alpha – 1 crystallin): Đục thủy tinh thể. + GART (glycinamide ribonucleotid synthetase): Rối loạn tổng hợp và sửa sai DNA. + IFNAR (interferon alpha receptor): Ngăn cản hoạt động của hệ miễn dịch và các cơ quan khác. Tuy nhiên, các gen này nằm trên các allen khác nhau, nên tình trạng bệnh lý của bệnh nhân Down sẽ khác nhau tùy thuộc vào việc allen nào sẽ xuất hiện ở phần nhiễm sắc thể nhân 3. Ngoài ra, một vài allen khi xuất hiện ở người này thì có biểu hiện bệnh, nhưng ở người khác lại không, phụ thuộc vào hệ số di truyền cá nhân (bệânh nhân hội chứng Down có khuynh hướng suy giảm hệ số di truyền) [53]. Hai nguyên nhân trên giải thích hiện tượng, tại sao tình trạng khiếm khuyết bẩm sinh lại khác nhau ở các bệnh nhân khác nhau. Nhưng nhìn chung, người bị hội chứng Down sẽ gặp các dạng dị tật sau: + Dị tật tim: 50% trẻ bị hội chứng Down sinh ra có khiếm khuyết tim đi kèm. Các dị tật thường gặp là thông liên thất, hở van tim … Đây cũng là nguyên nhân chính làm cho tỉ lệ trẻ bị bệnh Down chết trước 5 tuổi rất cao. 12 + Dị tật ống tiêu hóa: Xuất hiện với tỉ lệ 10%. Bệnh thường gặp nhất là hẹp tá tràng và giảm nhu động ruột do thiếu hạch thần kinh thành đại tràng (bệnh Hirschsprung). Bệnh nhân thường nôn ói, viêm loét tá tràng và táo bón kinh niên. + Bệnh về tai: 40 – 75% trẻ gặp bất thường trong cấu trúc tai giữa và giảm nội dịch tai trong. Kết quả là tỉ lệ viêm tai giữa rất cao và thính giác suy giảm. + Thiểu năng tuyến giáp: Chiếm tỉ lệ 5%. Tuyến giáp kém phát triển dẫn đến hệ xương, răng và não bộ kém phát triển, thân nhiệt thấp. Ngoài ra, trẻ chậm sinh trưởng và trưởng thành, thiếu máu do thiểu sản hồng cầu. + Bệnh về mắt: Tỉ lệ dị tật dao động từ 5% đến 10%. Các bệnh thường gặp là tăng nhãn áp, thủy tinh thể mờ, rối loạn tiêu cự (viễn thị, cận thị), rối loạn thị trường (lé mắt). + Bệnh bạch cầu: Cứ 150 bệnh nhân Down thì có 1 người mắc bệnh bạch cầu, tỉ lệ này cao gấp 20 lần so với bình thường, và là nguyên nhân dẫn đến tình trạng suy giảm miễn dịch của cơ thể [43]. + Ngoài bất thường cấu trúc cơ quan, các phản ứng sinh lý của người bị hội chứng Down có tốc độ chậm hơn bình thường, ảnh hưởng đến đường dẫn truyền giữa thụ quan cơ quan phân tích và hệ thần kinh. Điều này làm cho hoạt động phản xạ chậm chạp, đơn giản, ít xảy xa trong trường hợp cường độ kích thích không đủ lớn [55]. 1.1.6 – Ảnh hưởng của hội chứng Down tới gia đình và xã hội. Cho đến nay, chưa có thuốc phòng và trị căn nguyên hội chứng Down, những liệu pháp thường qui chỉ áp dụng nhằm cải thiện phần nào sức khỏe, tâm thần hoặc chữa trị các dị tật bẩm sinh đi kèm. 13 Theo tỉ lệ chung của thế giới, mỗi năm sẽ có khoảng 800 trẻ em bị bệnh Down chào đời tại Việt Nam. Với tỉ lệ 20% chết trước 5 tuổi thì 10 năm sau, cộng đồng những người bị hội chứng Down là 6400. Đây sẽ là một gánh nặng cho gia đình nói riêng và xã hội nói chung. Người bị bệnh Down có chỉ số IQ thấp, dao động trong khoảng 20 – 80 [26], không có khả năng học tập, làm việc, do đó không thể tự chăm sóc bản thân mà luôn luôn phải phụ thuộc người khác. Tuổi thọ trung bình thấp (từ 20 -39 tuổi), trong điều kiện nuôi dưỡng tốt họ có thể sống lâu hơn, tuy nhiên 75% trong số họ có biểu hiện của bệnh Alzeheimer (mất trí nhớ) vào độ tuổi 40 [26]. Cơ hội kết hôn của những người này rất thấp, nếu lập gia đình, đàn ông đa số sẽ không có con, phụ nữ vẫn có thể sinh con nhưng 50% con sinh ra có nguy cơ bị hội chứng Down giống mẹ. Đối với gia đình, khi sinh con bị hội chứng Down, ngoài tốn kém tiền bạc cho những trị liệu phát sinh (khoảng 40 triệu đồng/ ca mổ tim), tốn kém tiền bạc nuôi dưỡng (500 ngàn đồng/tháng) và tổn thất do họ không có khả năng lao động (1 triệu đồng/tháng). Còn để lại dấu ấn tâm lý nặng nề, lo lắng cho những lần sinh đẻ tiếp theo. Hơn nữa, anh chị em của những người bị hội chứng Down, sẽ gặp khó khăn khi kết hôn vì những định kiến không tốt của xã hội, về gánh nặng chăm sóc và khả năng di truyền của căn bệnh này. 1.2 – Lược sử nghiên cứu: 1.2.1 – Tình hình nghiên cứu trên thế giới: 14 Hội chứng Down được mô tả lần đầu tiên bởi bác sĩ John Langdon Down, người Anh, vào năm 1866, với đặc điểm rất đặc trưng của những người bị Down là nếp gấp rẽ quạt dưới góc trong của mắt [41]. Từ năm 1939 – 1945, phục vụ cho chương trình “T4 – cái chết an lành” nhằm tạo ra giống người kiệt xuất của Adolf Hitler, đội ngũ các nhà khoa học Đức lúc bấy giờ, chủ trì là Philip Bouhler và Dr. Karl Brandt tập trung nghiên cứu rất kĩ các trường hợp thiểu năng tâm thần và thể lực ở người, trong đó có bệnh lý Down [52]. Do đó, tất cả các đặc điểm của người bị Down như lưỡi to, 2 mắt xa nhau … đều được phát hiện. Năm 1959, dựa trên sự phát triển của kĩ thuật nhiễm sắc thể vào đầu những năm 1950, giáo sư Jerôme Lejeune người Pháp tìm ra cơ chế phát sinh hội chứng Down là do thừa 1 nhiễm sắc thể thứ 21 [50]. Năm 1983 – 1997, Yang Q, Rasmussen SA, Friedman JM thuộc tổ chức sức khỏe trẻ em và phát triển con người quốc gia Mỹ, tiến hành theo dõi các trường hợp tử vong của những người bị hội chứng Down để tính tuổi thọ trung bình của họ. Kết quả cho thấy, những người bị hội chứng Down có tuổi thọ rất thấp, trung bình từ 20 – 39 tuổi [74]. Ngày nay, các nghiên cứu chủ yếu tập trung tìm các hợp chất có khả năng ngăn ngừa hội chứng Down, hoặc cải thiện khả năng vận động tâm thần, ngôn ngữ của trẻ bị bệnh Down [61]. 1.2.2 – Tình hình nghiên cứu trong nước: Từ năm 2002 – 2004, bệnh viện Phụ sản Hùng Vương T.p Hồ Chí Minh thực hiện chương trình “Nghiên cứu nhằm xác lập giá trị chuẩn về những nguy cơ sinh con bị hội chứng Down đối với người Việt Nam thông qua chỉ điểm huyết 15 thanh”. Chương trình đã tiến hành xét nghiệm Triple Test cho 700 thai phụ mang thai từ 14 – 17 tuần, sau khi có kết quả, dùng công thức hiệu chỉnh tính toán các chỉ điểm huyết thanh trung vị đối với quần thể thai phụ này. Chỉ điểm huyết thanh sẽ là cơ sở để ứng dụng xét nghiệm Triple Test hiệu quả trong chẩn đoán hội chứng Down tại bệnh viện Hùng Vương, ngoài ra kết quả Triple Test còn giúp chẩn đoán một số bệnh lý rối loạn gen khác như: cột sống chẻ đôi, hội chứng Edward … Thủ thuật cho kết quả nhanh, rẻ tiền, không gây hại cho thai nhi so với phương pháp chọc dò dịch ối [7]. Tuy nhiên, độ chính xác của xét nghiệm này không cao (khoảng 60%), có thể gây ra những lo lắng, hoang mang không đáng có cho thai phụ. Năm 2006, trường Đại học Y Hà Nội có 1 đề tài nghiên cứu nhằm xác định mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình của trẻ bị hội chứng Down so với kiểu gen của bố mẹ, do Nguyễn Văn Rực chủ biên [13]. Nội dung nghiên cứu tập trung vào các trường hợp bệnh lý Down di truyền, cụ thể là dạng Down chuyển đoạn di truyền từ kiểu gen bố mẹ mang nhiễm sắc thể 21 chuyển đoạn. Từ đó, có thể tính toán khả năng sinh con bị hội chứng Down dựa trên xét nghiệm kiểu gen bố mẹ, bởi tỉ lệ di truyền kiểu gen này rất khác nhau tùy thuộc trường hợp bố hay mẹ mang gen. Tuy nhiên, tính ứng dụng của nghiên cứu này không cao vì dạng Down di truyền chiếm tỉ trọng rất thấp trong thực tế (chỉ khoảng 1 - 2%), kĩ thuật xét nghiệm nhiễm sắc thể chỉ có thể tiến hành ở các trung tâm lớn, do các kĩ thuật viên trình độ cao thực hiện. Cũng trong năm này, trường Đại học Y Hà Nội còn có đề tài “Hoàn chỉnh kĩ thuật lai tại chỗ huỳnh quang trong chẩn đoán trước sinh hội chứng Down” do Hoàng Thu Lan thực hiện [10], nhằm nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật lai tại chỗ 16 huỳnh quang trong phát hiện hội chứng Down sớm. Đây là kĩ thuật xét nghiệm nhiễm sắc thể tương đối mới trên thế giới, cho kết quả nhanh (1 -2 ngày) so với xét nghiệm thông thường (nhuộm băng G) là khoảng 1 tuần. Độ chính xác rất cao (hơn 99, 5%), hơn hẳn so với các thủ thuật không xâm lấn kết hợp khác (khoảng 65% - 95%). Nhưng vì đây là thủ thuật xâm lấn nhằm thu mẫu tế bào thai nhi từ dịch ối, nên có nhiều tác động xấu đến thai nhi (sảy thai, khoèo chi, thiểu ối do rò dịch …). Kĩ thuật này có thể gây lãng phí về mặt tiền bạc nếu đem áp dụng đại trà cho tất cả các thai phụ thuộc nhóm nguy cơ cao, vì chi phí cho một lần xét nghiệm hiện nay là khoảng 1.500.000 đồng. 1.3 – Các phương pháp tầm soát hội chứng Down trong thai kỳ: 1.3.1 – Các phương pháp tầm soát đơn lẻ: a) Dựa trên yếu tố tuổi mẹ: Tỉ lệ sinh con bị hội chứng Down ở các nhóm thai phụ độ tuổi khác nhau thì khác nhau, thể hiện như trong bảng 1.1 sau: Bảng 1.1 – Tỉ lệ sinh con bị hội chứng Down của thai phụ theo độ tuổi Tuổi mẹ 15 - 19 20 - 24 25 - 29 30 - 31 32 33 34 35 Tỉ lệ 1 / 1400 1/1250 1/1100 1/900 1/750 1/625 1/500 1/350 Tuổi mẹ 36 37 38 39 40 41 42 43 Tỉ lệ 1/275 1/225 1/175 1/140 1/100 1/85 1/65 1/50 Tuổi mẹ 44 ≥ 45 Tỉ lệ 1/40 1/25 17 Những thai phụ từ 35 tuổi trở lên được cho là thuộc nhóm có nguy cơ cao [6], theo nghiên cứu của Scott H. Lamson và Ernest B. Hook trên 1000 trẻ sinh ra bị hội chứng Down của các thai phụ có độ tuổi từ 20 đến 49 (thực hiện năm 1980 tại New York, Mỹ), tần suất sinh con bị hội chứng Down của các bà mẹ lớn hơn 35 tuổi nằm ở mức 37% [62]. Tuy nhiên, phương pháp tầm soát hội chứng Down theo yếu tố tuổi mẹ có tính ứng dụng không cao, vì tỉ lệ thai phụ dưới 35 tuổi chiếm tới 91% tổng số trường hợp khám thai [5]. Ngoài ra, do tuổi mẹ là dấu hiệu lâm sàng có tính đặc hiệu khá thấp, nên bác sĩ khám thai thường không yêu cầu tiếp tục xét nghiệm nhiễm sắc thể kiểm tra chính xác hội chứng Down, nếu các dấu hiệu cận lâm sàng khác là âm tính. b) Phương pháp siêu âm sớm: Tùy thuộc vào tuổi thai, có thể sử dụng 1 trong 2 phương pháp siêu âm. - Siêu âm độ dày bóng mờ da gáy (NT – Nuchal Translucency) Bóng mờ da gáy là một trong những dấu hiệu lâm sàng khá đặc hiệu, do thai nhi bị hội chứng Down thường kèm theo hiện tượng ứ đọng dịch bạch huyết vùng gáy. Có nhiều cách giải thích, theo Jon Hyett [46] là do sự gia tăng bất thường đường kính van động mạch chủ và đường kính động mạch lên, trong khi đường kính eo động mạch nối giữa động mạch dưới đòn trái và động mạch treo (liên thông giữa mặt trên cung động mạch chủ và mặt dưới động mạch phổi) hẹp bất thường. Ý kiến khác lại cho rằng [30], do hiện tượng bất sản tiểu tĩnh mạch bạch huyết nối giữa hệ hạch bạch huyết cổ với các tĩnh mạch bạch huyết đổ về túi bạch huyết ngực, dẫn đến hiện tượng ứ đọng dịch bạch huyết vùng sau cổ. 18 Năm 1992, Nicholaides [57] đề xuất phương pháp siêu âm độ dày bóng mờ da gáy bằng máy siêu âm 2D, tiến hành trên thai nhi từ 10 – 14 tuần tuổi. Sau đó, kết quả được phân tích bằng phần mềm FMF (Fetal Medicine Foundation), dùng để chẩn đoán hội chứng Down trong thai kỳ. Siêu âm thực hiện qua ngã bụng, sử dụng sóng âm 4MHz (tạo bởiø dòng điện xoay chiều tần số cao), đi qua đầu dò bằng gốm áp điện. Tín hiệu phản hồi sẽ thu được dưới dạng xung điện, sau đó chuyển thành tín hiệu hình ảnh hiển thị trên màn hình [2]. Ít nhất 8 hình ảnh về bóng mờ da gáy sẽ được máy tính thu thập, sau đó phần mềm sẽ tính toán cho ra kết quả chính xác cuối cùng. Thông thường, vào tuần thứ 11 của thai kỳ, hệ bạch huyết thai nhi đãõ phát