Vai trò mô bệnh học trong dự đoán biến chứng u nguyên bào nuôi sau chửa trứng

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 174 VAI TRÒ MÔ BỆNH HỌC TRONG DỰ ĐOÁN BIẾN CHỨNG U NGUYÊN BÀO NUÔI SAU CHỬA TRỨNG Lê Quang Vinh* TÓM TẮT Mở đầu: Vai trò mô bệnh học trong dự đoán biến chứng u nguyên bào nuôi sau chửa trứng. Bệnh nguyên bào nuôi có thể chia thành hai loại hình thái lành tính là chửa trứng hoàn toàn và không hoàn toàn và 3 hình thái ác tính gồm chửa trứng xâm nhập, ung thư biểu mô màng đệm và u nguyên bào nuôi tại vùng rau cắm. Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ mắc bệnh cao, hàng năm có khoảng 9143 trường hợp chửa trứng, trong đó 19-21% biến thành u nguyên bào nuôi các tính. Việc sử dụng hóa liệu pháp cho tất cả các bệnh nhân chửa trứng là không thích hợp. Xác định chửa trứng có nguy cơ cao phát triển thành u nguyên bào nuôi tại thời điểm hút trứng khi hóa liệu pháp dự phòng có thể hữu hiệu là cần thiết. Mục tiêu: Xác định những đặc tính tổ chức học của chửa trứng liên quan tới sự tồn tại bệnh nguyên bào nuôi ngay sau nạo trứng. Đối tượng và phương pháp: Tiến hành nghiên cứu hồi cứu 380 bệnh án và tiêu bản mô bệnh học bệnh nhân chửa trứng toàn phần đã điều trị tại bệnh viện phụ sản trung ương trong 6 năm. Kết quả: Trong số 380 bệnh nhân chửa trứng có 131 trường hợp biến chứng u nguyên bào nuôi đòi hỏi hoá liệu pháp hoặc phẫu thuật, 249 trường hợp khỏi hoàn toàn. Những bệnh nhân biến chứng u nguyên bào nuôi nhận thấy có sự quá sản mạnh nguyên bào nuôi (OR= 2,7), tỷ lệ nhân bất thường tăng (OR= 4,2), sự biệt hoá (OR= 14,3) và tỷ lệ hợp bào/ đơn bào nuôi giảm (OR= 4,2). Tuy nhiên, giữa các hình ảnh tổ chức học có mối quan hệ mật thiết. Mối liên quan vừa và cao giữa các tiêu chuẩn tổ chức học của chửa trứng: Giá trị tuyệt đối của mối quan hệ Spearman thay đổi từ 0,27 - 0,72. Kết luận: Với kết quả của nghiên cứu này, có thể nghĩ tới một phác đồ điều trị và theo dõi thích hợp cho từng bệnh nhân sau nạo trứng dựa trên những đánh giá tổ chức học của tổ chức nạo. Từ khoá: Chửa trứng, u nguyên bào nuôi. ABSTRACT ROLE OF HISTOPATHOLOGIC EXAMINATION IN PREDICTING GESTATIONAL TROPHOBLASRIC TUMORS AS COMPLICATION OF HYDATIFORM MOLE Le Quang Vinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 174 - 178 Introduction: Gestational trophoblastic disease can be divided into two benign form which consist of complete hydatiform mole and partial hydatiform mole and three malign form namely invasive mole, choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor. Gestational trophoblastic disease is common in Viet Nam, an estimated 9143 new molar cases per year, and 19-21% of post molar patients would develop gestational trophoblastic tumors. Prophylactic chemotherapy for all patients with hydatiform mole would be a powerful argument and inappropriate. Prophylactic treatment of molar patients might be properly given if patients who are in high risk group for subsequent gestational trophoblastic tumors could be identified at the time of molar abortion. Objective and method: This study, therefore, aimed to determine the association between pathological characteristics and subsequent development of gestational trophoblastic tumor (GTT) in post – molar patients, we * Khoa Giải Phẫu Bệnh- Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương Tác giả liên lạc: TS. Lê Quang Vinh Email: Email: dr.lequangvinh@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 175 conducted a retrospective study of clinical information and histopathological sides for 380 case of original hydatiform mole (HM) treated at National hospital of Obstetrics and Gynecology during 6 years. Result: The 380 HM patients composed of 131 who subsequently required chemotherapy or surgery for GTT and 249 with HM defined as remission by ultimate clinical course. The HM which ultimately developed GTT demonstrated histological evidence of excessively abnormal proliferative activity (OR= 2.7), high degree of nuclear atypia (OR= 4.2), less differentiation (OR= 14.3) and ratio of syncytio to cytotrophoblast (OR= 4.2). A high level of correlation existed among these histological features. Conclusion: Base on those findings the possibility that the malignant potential of the trophoblast of a hydatiform mole could be predicted from the original histological appearances. Key words: Hydatiform mole, Trophoblastic tumor. ĐẶT VẤN ĐỀ Việt Nam là một trong những nước trên thế giới có tỷ lệ chửa trứng cao. Theo báo cáo của Dương Thị Cương hàng năm số bệnh nhân chửa trứng trong cả nước là 9143, tỷ lệ chửa trứng chiếm 1,5/1000 phụ nữ có thai, tỷ lệ tử vong sau 5 năm theo dõi là 12% do chửa trứng xâm nhập và 25% do ung thư nguyên bào nuôi. Tương tự, tỷ lệ chửa trứng đã được báo cáo ở một số nước châu á khác như Nhật Bản: 1,95/1000 phụ nữ có thai, Phillipines: 1,1/1000 phụ nữ có thai. Tất cả bệnh nhân chửa trứng toàn phần (CTTP) được nạo ngay sau khi chẩn đoán, sau đó phải theo dõi hCG trong nước tiểu liên tục trong 2 năm để phát hiện biến chứng u nguyên bào nuôi (UNBN). Tuy nhiên, có 2 vấn đề liên quan đến phương pháp phát hiện UNBN và điều trị dự phòng sau nạo trứng. - UNBN chỉ được phát hiện khi khối u đã thật sự phát triển. - Việc sử dụng hoá liệu pháp cho tất cả bệnh nhân chửa trứng là không thích hợp, vì nó liên quan đến tỷ lệ nhiễm độc gan cao: 35% (Goldstein, 1982), trong khi chỉ vào khoảng 20% (Nguyễn Cận, 1987) bệnh nhân chửa trứng có biến chứng UNBN. Do vậy việc xác định bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển thành UNBN tại thời điểm nạo hút trứng khi hoá liệu pháp dự phòng có thể hữu hiệu là cần thiết. Mục đích của nguyên cứu: Nhằm xác định những đặc tính tổ chức học của chửa trứng liên quan tới sự tồn tại bệnh nguyên bào nuôi ngay sau nạo trứng, hy vọng làm giảm tỷ lệ phát triển UNBN sau nạo trứng. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu - Nghiên cứu bệnh - chứng đã được tiến hành để xem xét sự tồn tại mối quan hệ giữa đặc điểm tổ chức học của chửa trứng và sự phát triển UNBN. Đánh giá dựa vào: + Tiêu bản tổ chức học và bệnh án lâm sàng của 380 trường hợp UNBN và CTTP được điều trị tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương trong 6 năm. + Diễn biến lâm sàng của bệnh nhân được chia thành 2 nhóm: tự khỏi hoặc có biến chứng UNBN. - 1440 bệnh nhân với chẩn đoán là chửa trứng được điều trị hoặc chuyển tới viện để theo dõi: 1060 bệnh nhân được chẩn đoán là chửa trứng bán phần hoặc đã được điều trị dự phòng hoặc là không có tiêu bản tổ chức học không được tính vào nghiên cứu này. 380 trường hợp còn lại được chẩn đoán là CTTP và có tiêu bản tổ chức học, trong đó 131 bệnh nhân có biến chứng UNBN và 249 trường hợp khỏi. Hầu hết các trường hợp (92%) được nạo hút trứng, chỉ có 8% sảy trứng tự nhiên. Trong 131 trường hợp UNBN có 83 trường hợp (63,4%) cắt tử cung hoàn toàn, trong đó 34,4% được chẩn đoán tổ chức học là chửa trứng xâm nhập, 29% là Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 176 choriocarcinoma và 48 trường hợp (36,6%) điều trị bảo tồn bằng hoá chất. Phương pháp Tất cả các tiêu bản được cắt ở độ dày 4 5 - 8m và nhuộm HE (hematoxylin - eosin). Sử dụng tiêu chuẩn hình thái học của Hertig (1947), bao gồm: - Mức độ quá sản nguyên bào nuôi. - Mức độ bất thường của nhân. - Sự biệt hoá nguyên bào nuôi. - Tỷ lệ hợp bào/đơn bào nuôi. - Có hay không hoại tử dạng tơ huyết. - Có hay không chất hoại tử chảy máu. Tiêu bản của cả hai nhóm bệnh nhân chửa trứng có biến chứng ác tính và khỏi hoàn toàn được đánh giá 2 lần độc lập bởi một bác sĩ giải phẫu bệnh đã làm việc liên tục tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương 10 năm. Khi đánh giá lại các tiêu bản, bác sĩ này không được biết kết quả chẩn đoán cũ, tiến triển lâm sàng của bệnh nhân chửa trứng và kết luận của lần đánh giá thứ nhất. Số liệu được quản lý và phân tích bằng phần mềm Epi Info và Stata. Đánh giá sự thống nhất trong chẩn đoán tổ chức bệnh học chửa trứng giữa 2 lần của bác sĩ giải phẫu bệnh sử dụng chỉ số Kappa. Bảng cắt ngang và Pearson’s 2 được dùng để xem xét mối quan hệ giữa các đặc điểm tổ chức học của chửa trứng và biến chứng UNBN. KẾT QUẢ Sự khác nhau giữa nhóm bệnh và nhóm chứng trong những đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng Bảng 1: Đặc điểm chung của bệnh nhân Các yếu tố nghiên cứu Nhóm bệnh (n=131) Nhóm chứng (n=249) p ( 2) - Nơi ở: Thành thị 33(25,19%) 100(40,32%) 0,003 Nông thôn 98(74,81%) 148(59,68%) - Nghề nghiệp: Công nhân viên chức 32(24,43%) 79(31,73%) 0,003 Nghề tự do 14(10,69%) 56(22,49%) Nội trợ 6(4,58%) 8(3,21%) Nông dân 79(60,31%) 106(42,57%) - Tuổi trung bình 30  7,6 26,2  6,0 < 0,001 - Tuổi có kinh: 12 - 15 50 (38,17%) 136(54,62%) 0,002 16 - 21 81(61,83%) 113(45,38%) - Số lần có thai: 1 - 2 73(5,72%) 187(75,10%) <0,001  3 58(44,27%) 62(24,90%) - Số lần sinh: 0 - 2 111(84,73%) 241(75,10%) <0,001  3 20(15,27%) 8(3,21%) - Nghén 89(68,46%) 141(56,63%) 0,025 - Nang hoàng tuyến 84(64,12%) 37(14,86%) <0,001 - Số lượng trứng nạo (ml): 100 - 900 59(45,04%) 162(65,06%) <0,001  901 72(54,96%) 87(34,94%) Sự thống nhất giữa 2 lần đánh giá tiêu bản chửa trứng độc lập của một bác sĩ giải phẫu bệnh về các mức độ thay đổi nguyên bào nuôi. Đối với tất cả các mức độ, hệ số Kappa đều cao (> 0,9). Bảng 2: Sự thống nhất của hai lần đánh giá độc lập các tiêu chuẩn mô học Lần thứ nhất Lần thứ 2 Sự thống nhất - Quá sản: Nhẹ Vừa Nặng Nhẹ 101 0 0 Vừa 5 162 1 Nặng 0 0 102 Po = 96,1% Pe = 35,2% k = 0,94 - Độ biệt hoá: > 50% 20 - 50% < 20% > 50% 251 0 0 20 - 50% 6 118 0 < 20% 0 1 4 Po = 96,1% Pe = 54,9% k = 0,96 - Nhân không điển hình Nhẹ 187 12 0 Po = 96,32% Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 177 Lần thứ nhất Lần thứ 2 Sự thống nhất Vừa Nặng 2 0 166 0 0 13 Pe = 46,9% k = 0,93 - Chất hoại tử: Có Không Có 260 2 Không 4 114 Po = 97,6% Pe = 57,4% k = 0,95 - Hợp bào/Đơn bào:  1 < 1  1 228 2 < 1 7 143 Po = 97,6% Pe = 57,4% k = 0,95 - Chất dạng tơ huyết Có Không Có 349 1 Không 2 28 Po = 98,2% Pe = 85,7% k = 0,95 Po (Proportion of observed agreement): Sự thống nhất thực tế; Pe (Proportion of chance expected agreement): Sự thống nhất dự kiến; k (unweighted Kappa): Sự thống nhất giữa hai lần đánh giá. Mối liên quan vừa và cao giữa các tiêu chuẩn tổ chức học của chửa trứng Giá trị tuyệt đối của mối quan hệ Spearman thay đổi từ 0,27 - 0,72. Bảng 3: Mối quan hệ giữa các đặc điểm tổ chức học của chửa trứng Tiêu chuẩn Quá sản Biệt hoá Nhân không điển hình Có hoại tử Hợp bào/ Đơn bào Quá sản 1 Biệt hoá 0,53 (p<0,001) 1 Nhân không điển hình 0,65 (p<0,001) 0,67 (p<0,001) 1 Có hoại tử -0,47 (p<0,001) -0,58 (p<0,001) -0,50 (p<0,001) 1 Hợp bào/ Đơn bào 0,61 (p<0,001) 0,72 (p<0,001) 0,65 (p<0,001) -0,61 (p<0,001) 1 Không có chất tơ huyết 0,27 (p<0,001) 0,41 (p<0,001) 0,30 (p<0,001) -0,44 (p<0,001) 0,32 (p<0,001) Đặc điểm tổ chức học Các trường hợp chửa trứng có biến chứng nguyên bào nuôi cho thấy sự quá sản nguyên bào nuôi với nhân không điển hình nặng hơn, mức độ biệt hoá nguyên bào và tỷ lệ hợp bào/ đơn bào nuôi giảm và thường không có lớp tơ huyết. Mặt khác những bệnh nhân này ít thấy chất hoại tử. Bảng 4: Đặc điểm tổ chức học của chửa trứng và nguy cơ phát triển UNBN Thông số Nhóm bệnh (n=131) Nhóm chứng (n=249) p(2) Tỷ suất chênh thô (Crude odds ratio) Quá sản Nhẹ Vừa Nặng 22(16,7%) 61(46,5%) 48(36,6%) 79(31,7%) 107(42,9%) 63(25,3%) 0,004 1 2,1(1,1-3,6) 2,7(1,5-5,0) Nhân không điển hình Nhẹ Vừa Nặng 41(31,3%) 83(63,3%) 7(5,3%) 148(59,4%) 95(38,1%) 6(2,4%) < 0,001 1 3,2(2,0-5,0) 4,2(1,3-13,2) Độ biệt hoá > 50% 20 - 50% < 20% 55(41,9%) 72(95,9%) 4(3,0%) 196(87,7%) 52(20,08%) 1(0,4%) < 0,001 1 4,9(3,1-7,9) 14,3(1,6-130,2) Có chất hoại tử: 71(54,2%) 191(76,7%) < 0,001 0,4 (0,2-0,6) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 178 Không có chất tơ huyết 21(16,09%) 9(3,6%) < 0,001 Hợp bào/Đơn bào  1 < 1 50 (38,1%) 81(61,8%) 180(72,29%) 69(27,71%) <0,001 1 4,2(2,3-11,5) BÀN LUẬN VÀ KẾT LUẬN Ở Việt Nam, điều trị hoá chất dự phòng cho tất cả bệnh nhân chửa trứng rất tốn kém và khó thực hiện. Do đó, việc dự đoán biến chứng UNBN ngay sau khi nạo trứng dựa trên kết quả tổ chức học là cần thiết để có thể làm giảm tỷ lệ bệnh tật, tử vong và giá thành quản lý những bệnh nhân sau chửa trứng. Năm 1947, qua nghiên cứu 200 trường hợp chửa trứng, Hertig và Sheldon lần đầu tiên đã nhận thấy những biểu hiện tổ chức học của chửa trứng có khả năng dự đoán tiến triển lâm sàng của bệnh. Tuy nhiên, Elston (1972) khi nghiên cứu 70 trường hợp và Genest (1991) khi nghiên cứu 153 trường hợp nhận thấy những tiêu chuẩn tổ chức học không đủ để tiên lượng biến chứng UNBN. Hầu hết các nghiên cứu này được tiến hành trước năm 1977, khi thấy chửa trứng bán phần có nguy cơ cao hơn qua nghiên cứu tế bào học di truyền bởi Vassilakos. Dựa trên những hiểu biết này, một điều rõ ràng là mối quan hệ của tiến triển lâm sàng với những tiêu chuẩn tổ chức học hoàn toàn khác nhau giữa hai thể chửa trứng. Do vậy những kết quả của những nghiên cứu trước có thể bị sai lệch vì các tác giả không phân biệt hai thể trên. Mặc dù những tiêu chuẩn để phân loại không tránh khỏi những bất đồng chủ quan giữa hai lần đánh giá độc lập của một bác sĩ giải phẫu bệnh, sự bất đồng này đã được kiểm tra bởi hệ số Kappa và cho thấy chúng rất cao (0,9). Vì giữa các tiêu chuẩn tổ chức học có mối quan hệ khăng khít (0,27-0,67) nên khi sử dụng phương pháp Univariate Analysis để xử lý số liệu, các tác giả nhận thấy rằng sự quá sản và sự kém biệt hoá nguyên bào nuôi với nhân không điển hình, sự có mặt của lớp tơ huyết và tỷ lệ hợp bào/ đơn bào nuôi liên quan với nguy cơ phát triển UNBN. Trái lại, sự có mặt của chất hoại tử lại là yếu tố bảo vệ đối với sự phát triển UNBN. Điều này trái ngược với những nghiên cứu trước đây (Hertig 1947; Deligdisch 1978), có lẽ là do việc sử dụng tiêu chuẩn đánh giá chất hoại tử khác nhau. Trong nghiên cứu này, chất hoại tử bao gồm cả từ mẹ và tổ chức trứng, trong khi ở các nghiên cứu trước chỉ tử tổ chức mẹ. Với kết quả của nghiên cứu này, có thể nghĩ tới một phác đồ điều trị và theo dõi thích hợp cho từng bệnh nhân sau nạo trứng dựa trên những đánh giá tổ chức học của tổ chức nạo. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Acosta S.H. (1959). Observation which may indicate the etiology of hydatidiform mole and explain its high incidence in the Philippines and Asiatic countries. Philippines Journal of Surgery and Surgical Specialities; 14:290-3. 2. Nguyễn Cận, Nguyễn Thị Xiêm, Đỗ Kim Tòng, Đỗ Bá Dương. (1987). An epidemiological survey of pregnancies. Cited in Braken M.Incidence and etiology of hydatidiform mole: An epidemiological review. Br J Obst Gyn; 94: 1123-35. 3. Dương Thị Cương, (1995). Bệnh nguyên bào nuôi tại Việt Nam; Tỷ lệ, những biểu hiện lâm sàng và điều trị. Hội nghị tổng kết nghiên cứu khoa học, Viện Bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh. 4. Elston C.W., Bagshawe K.D (1972). The value of histological finding in the management of hydatidiform mole. J Obst Gyn Br Common; 79: 717-24. 5. Genest D.R., Laborde O., Berkowitz R.S., Goldstein D.P., Bernstein M.R. et al. (1991). A clinicopathologic study of 153 cases of complete hydatidiform mole (1980-1990): Histologic grade lacks prognostic significance. Obst Gyn; 78: 402-9. 6. Goldstein D.P. (1982). Gestational Trophoblastic Neoplasms: Clinical Principles of Diagnosis and Management. W.B.Saunder company, Philadelphia; Vol 14, chap 7: 143 - 75. 7. Hertig A.T., Shaldon W.H. (1947). Hydatidiform mole - a pathologicao-clinical correlation of 200 cases. Am J Obst Gyn; 53, 1: 1-36. 8. Vassilkos P., Riotton G., Kajii T. (1977). Hydatidiform mole: Two entities: A morphologic and cytogenetic study with some clinical considerations. Am J Obst Gyn; 127: 167-70.