Vi phẫu thuật u tuyến yên qua xoang bướm: Mở trong mũi hay mở ở rãnh môi lợi?

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 422 VI PHẪU THUẬT U TUYẾN YÊN QUA XOANG BƯỚM: MỞ TRONG MŨI HAY MỞ Ở RÃNH MÔI LỢI? Đồng Văn Hệ*, Lý Ngọc Liên* TÓM TẮT Mục tiêu: so sánh ưu điểm và nhược điểm giữa mở qua rãnh môi lợi với mở qua mũi trong phẫu thuật vi phẫu qua xoang bướm. Phương pháp: Nghiên cứu mô tả tiến cứu dựa trên 140 bệnh nhân u tuyến yên được phẫu thuật bằng phương pháp vi phẫu qua xoang bướm tại Bệnh viện Việt Đức. Bệnh nhân được chia thành 2 nhóm: nhóm mở qua rãnh môi lợi hàm trên và nhóm mở qua mũi. So sánh giữa hai nhóm về tai biến trong mổ, mức độ lấy hết u, biến chứng sau mổ và kết quả phẫu thuật. Kết quả: Trong thời gian 1 năm, chúng tôi đã phẫu thuật 140 bệnh nhân u tuyến yên với đường mổ vi phẫu qua xoang bướm. Trong đó 67 bệnh nhân mở qua rãnh môi lợi hàm trên và 73 bệnh nhân mở qua mũi. Khi so sánh giữa hai nhóm: không có sự khác nhau giữa tỷ lệ chảy máu trong mổ, rò nước não tủy trong mổ, mức độ lấy hết u (p>0,05). Nhưng tỷ lệ chảy máu mũi sau mổ ở nhóm mở vào xoang bướm qua miệng cao hơn ở nhóm tiếp cận xoang bướm qua mũi, có ý nghĩa thống kê với p<0,05; OR=3,2741; 95%; CI:1,0991-9,7528. Tỷ lệ đau và sưng nề vùng mũi, miệng sau mổ ở nhóm mở qua miệng cũng cao hơn p<0,005; OR=3,9722; 95%; CI:1,6247- 9,7118. Tỷ lệ biến chứng đái nhạt, suy tuyến yên, rò nước não tủy không khác nhau giữa hai nhóm. Kết luận: Mở qua mũi trong vi phẫu qua xoang bướm điều trị u tuyến yên ít đau, ít sưng nề và ít biến chứng chảy máu mũi sau mổ hơn so với rạch qua rãnh môi lợi hàm trên. Từ khóa: qua mũi, qua rãnh môi lợi hàm trên, vi phẫu qua xoang bướm ABSTRACT TRANSSPHENOIDAL MICROSURGERY OF PITUITARY ADENOMAS: INTRANASAL OR SUBLABIAL? Dong Van He, Ly Ngoc Lien* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 4 - 2012: 422 - 426 Objective: compare the advantage and disadvantage of sublabial and intranasal in transphenoidal microsurgery. Methods: prospective study based on 140 patients with pituitary adenomas operated by transsphenoidal microsurgery at Viet Duc hospital. The patients were divided in 2 groups: sublabial group and transnasal group. Compare between two groups about intra-op complications, resection rate, post-op complications and treatment results. Results: We had operated 140 patients with pituitary adenomas by transphenoidal microsurgery for 1 year. There were 64 patients sublabial and 73 patients transnasal. When compare between two groups there no difference between intra-op hemorrhage, CSF fistula and resection rate (p>0.05). But post-op nasal hemorrhage rate in sublabial group is higher than transnasal group, with meaningful statistics p<0.05, OR=3.2741; 95%; CI:1.0991-9.7528. Pain and swelling of the nose and mouth in sublabial group is also higher than transnasal p<0.005; OR=3.9722; 95%; CI:1.6247-9.7118. The rate of diabetes insipidous, hypopituitarism, CSF rhinorrhea is not different between 2 groups. * Khoa Ngoại thần kinh Bệnh viện Việt Đức Tác giả liên lạc: PGS TS Đồng Văn Hệ, ĐT: 0903256868, Email: dongvanhe2010@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 423 Conclusion: Transnasal transsphenoidal microsurgery in pituitary adenomas treatment is less painful, swelling and nasal hemorrhage post-op than translabial approach. Keywords: transnasal, sublabial, transsphenoidal microsurgery ĐẶT VẤN ĐỀ Điều trị phẫu thuật u tuyến yên bằng đường mổ vi phẫu qua xoang bướm đã trở thành sự lựa chọn đầu tiên cho hầu hết các trung tâm phẫu thuật thần kinh tại các nước phát triển. Phẫu thuật này cũng đã được áp dụng thành công tại nhiều cơ sở y tế tại Việt Nam. Tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức (Hà Nội), chúng tôi đã áp dụng kỹ thuật này từ năm 2000. Hiện nay, phẫu thuật vi phẫu với đường mổ qua xoang bướm được áp dụng thường quy với nhiều loại u tuyến yên. Đường mở vào xoang bướm cũng được áp dụng với nhiều cách khác nhau như mở qua niêm mạc mũi (endonasal submucosal transseptal transsphenoidal approach, hoặc endonasal submucosal septal pushover transsphenoidal approach), mở qua rãnh môi lợi hàm trên (sublabial transeptal transphenoidal approach), đường mở qua xoang bướm mở rộng (extended transsphenoidal approach). Vi phẫu thuật u tuyến yên bằng đường mổ qua xoang bướm có thể áp dụng đối với u tuyến yên tăng tiết prolactine, tăng tiết GH, tăng tiết ACTH hoặc u tuyến yên không tăng tiết. Nhưng phương pháp tiếp cận xoang bướm, mở xoang bướm, cắt bỏ hay không cắt bỏ vách khoang mũi (septal) có thể ảnh hưởng tới kết quả phẫu thuật(2,3,4). Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá và so sánh kết quả vi phẫu thuật u tuyến yên qua xoang bướm với cách tiếp cận xoang bướm khác nhau. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thời gian nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu dựa trên 140 bệnh nhân u tuyến yên được phẫu thuật tại Khoa Phẫu thuật Thần kinh, Bệnh viện Việt Đức từ 1/2009 tới tháng 12/2009. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Tất cả bệnh nhân được khám lâm sàng, xét nghiệm nội tiết prolactine, GH, ACTH, LH, FSH và chụp cộng hưởng từ và/hoặc cắt lớp vi tính sọ não trước mổ. Phẫu thuật được thực hiện tại Bệnh viện Việt Đức với kỹ thuật vi phẫu qua xoang bướm. Các bước tiến hành Lập mẫu bệnh án nghiên cứu. Khám lâm sàng, thực hiện các xét nghiệm, thăm dò hình ảnh. Đánh giá kết quả xét nghiệm và đọc phim chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ. Ghi nhận những thông tin và điều vào mẫu bệnh án. Dựa vào lâm sàng, xét nghiệm nội tiết trước khi mổ, chúng tôi chia bệnh nhân thành các loại u tuyến yên không tăng tiết (hội chứng chèn ép, không có tăng nội tiết tố, hoặc suy giảm nội tiết tố), u tăng tiết prolactine (hội chứng chèn ép, rối loạn hoặt động tình dục, vô sinh, tiết sữa, chỉ tăng tiết prolactine), u tăng tiết GH (to viễn cực, thay đổi hình dạng, da, khuôn mặt, chỉ tăng tiết GH), u tăng tiết ACTH (bệnh Cushing, tăng tiết ACTH, cortisol). Chuẩn bị phẫu thuật theo quy trình thường quy. Dụng cụ phẫu thuật: định vị với hệ thống Neuronavigation Brainlab, kính vi phẫu Zeiss NC4, bộ dụng cụ vi phẫu tuyến yên qua xoang bướm. Tất cả bệnh nhân được phẫu thuật bằng phương pháp vi phẫu qua xoang bướm theo 5 thì: tiếp cận xoang bướm, mở xoang bướm, mở sàn hố yên, lấy u và đóng vết mổ. Kỹ thuật được chia thành 2 nhóm: mở vào xoang bướm qua mũi, hoặc qua rãnh môi lợi hàm trên. Hầu hết bệnh nhân được cắt bỏ vách ngăn khoang mũi dù mở qua miệng hay qua mũi. Thành trước xoang bướm được lấy bỏ bằng kìm cò súng và cắt bỏ vách liên xoang bướm. Mở sàn hố yên bằng đục và kìm cò sung. Mở màng cứng và lấy bỏ khối u bằng thìa nạo hay máy hút. Nếu nước não tủy chảy qua chỗ mở màng cứng hoặc trong quá trình phẫu thuật sẽ đóng sàn hố yên bằng mỡ hoặc cân cơ (lấy từ dưới da Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 424 bụng, dưới da đùi), gelfoame và mảnh xương lấy từ vách ngăn khoang mũi (septal). Kết quả được đánh giá dựa trên tiêu chí: thời gian mổ, ánh sáng tại trường mổ, mức độ thuận lợi hay khó khăn khi cắt bỏ vách mũi, mở thành trước xoang bướm, cắt bỏ vách liên xoang, mở sàn hố yên, lấy u, chảy máu trong mổ, rò nước não tủy trong mổ và rò nước não tủy sau mổ, tổn thương xoang tĩnh mạch hang, tổn thương động mạch cảnh, mức độ lấy hết u, chảy máu niêm mạc sau mổ, chảy máu trong não, não úng thủy, biến chứng sau mổ khác. Đánh giá kết qua sau mổ tại thời điểm khi ra viện và sau mổ 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng: khám lâm sàng, xét nghiệm, chụp cộng hưởng từ sau mổ. Kết quả xử lý theo chương trình EPI6.0. KẾT QUẢ Trong thời gian 1 năm, chúng tôi đã lựa chọn được 140 bệnh nhân u tuyến yên đáp ứng đủ tiêu chuẩn nghiên cứu (chọn lọc từ 179 bệnh nhân u tuyến yên được phẫu thuật trong cùng thời gian). Trong đó bao gồm 52 bệnh nhân nam (37,14%) và 88 nữ (62,86%). Thấp nhất là 16 tuổi và nhiều nhất là 71 tuổi (trung bình 35), nhóm tuổi hay gặp nhất là 21-50 tuổi (71,42%). U tuyến yên nhỏ (microadenoma) được xác định ở 9 bệnh nhân và u tuyến yên lớn (macroadenoma) ở 131 bệnh nhân. Loại u tuyến yên tăng tiết prolactine hay gặp nhất với 66 bệnh nhân, u tuyến yên không tăng tiết 52, u tăng tiết GH 20 (Acromegaly) và u tăng tiết ACTH 2 bệnh nhân (Bệnh Cushing). Tất cả 140 bệnh nhân được thực hiện phẫu thuật qua xoang bướm với kính vi phẫu và lấy được khối u. Trong đó, tiếp cận xoang bướm với đường mở qua rãnh môi lợi hàm trên (mở qua miệng) ở 67 bệnh nhân (31 prolactinoma, 9 acromegaly, 22 u không tăng tiết) và mở qua mũi (mở qua niêm mạc mũi) ở 73 bệnh nhân (35 prolactinoma, 11 acromegaly, 30 u không tăng tiết, 2 Cushing). Thời gian mổ trung bình nhóm mở qua rãnh môi lợi là 92±7,5 phút và nhóm mở qua mũi 95±6,5 phút. Bảng 1-Mối liên quan giữa tai biến trong mổ với đường vào xoang bướm Tai biến Mở qua mũi Mở qua miệng Tổng số BN Chảy máu phải dùng Surgicel 22 28 50 Chảy máu nhiều 4 2 6 Rò NNT trong mổ 9 11 20 Không tai biến 38 26 64 BN-bệnh nhân, NNT-nước não tủy Tỷ lệ tai biến ở nhóm bệnh nhân mở qua miệng và mở qua mũi không khác nhau với p > 0,05. Ngoài ra, khi mở qua mũi có 3 trường hợp bị rách lỗ mũi. Bảng 2-Mối liên quan giữa tỷ lệ lấy hết u với đường vào xoang bướm Mức độ lấy hết u Lấy hết u Lấy gần hết u Lấy một phần u Đường vào qua miệng 41 25 1 Đường vào qua mũi 49 23 1 Tỷ lệ lấy hết u ở nhóm mở vào xoang bướm qua mũi và qua miệng là không khác nhau với p= 0,4647. Bảng 3-Mối liên quan giữa biến chứng chảy máu mũi sau mổ với đường vào xoang bướm Mở qua mũi Chảy máu mũi sau mổ Mở qua miệng Đường vào xoang bướm 5 3 18 Không chảy máu mũi 68 54 122 Tổng số BN 73 67 140 Tỷ lệ chảy máu mũi sau mổ ở nhóm mở vào xoang bướm qua miệng cao hơn ở nhóm tiếp cận xoang bướm qua mũi, có ý nghĩa thống kê với p< 0,05; OR= 3,2741; 95%; CI: 1,0991-9,7528. Bảng 4-So sánh kết quả mổ giữa hai đường mở vào xoang bướm Đường mở xoang bướm Mở qua mũi Mở qua miệng Tổng số BN Lấy hết khối u 49 (67,12%) 41 (61,19%) 90 (64,29%) Chảy máu trong mổ 29 (39,73%) 27 (40,29%) 56 (40%) Chảy máu mũi sau mổ 5 (6,85%) 13 (19,40%) 18 (12,86%) Đái nhạt 12 (16,44%) 14 (20,89%) 26 (18,57%) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 425 Đường mở xoang bướm Mở qua mũi Mở qua miệng Tổng số BN Tử vong 1 (1,37%) 2 (2,98%) 3 (2,14%) Thao tác dễ dàng 68 (93,15%) 65 (97,01%) 133 (95%) Không đau & không sưng nề sau mổ 65 (89,04%) 45 (67,16%) 110 (78,57%) Tổng số BN 73 67 140 Khi so sánh tỷ lệ người bệnh đau nhiều, sưng nề ngay sau mổ, chúng tôi thấy nhóm bệnh nhân mổ với đường mở qua mũi ít đau hơn và sưng nề ít hơn với p<0,005; OR=3,9722; 95%; CI:1,6247-9,7118. BÀN LUẬN Khi so sánh về loại khối u, kích thước khối u và vị trí khối u giữa hai nhóm (rạch niêm mạc môi lợi, đi qua miệng và rạch niêm mạc mũi, đi qua mũi) không có sự khác nhau. Kết quả phẫu thuật của hai nhóm thấy rõ trong bảng 1, bảng 2, bảng 3 và bảng 4. Phẫu thuật qua xoang bướm với cách mở qua rãnh môi lợi hàm trên phẫu tích rộng hơn và bắt buộc phải cắt bỏ vách ngăn khoang mũi. Khi phẫu tích rộng niêm mạc mũi thường gây sưng nề và gây đau nhiều sau mổ. Tuy nhiên, khi mở qua rãnh môi lợi hàm trên có một số ưu điểm sau: phẫu trường rộng hơn, hướng dụng cụ phẫu thuật ở chính giữa và ít khi đi lệch sang bên. Mở vào xoang bướm bằng cách mở niêm mạc rãnh mội lợi hàm trên thường có đường mở rộng hơn nên ánh sáng kính vi phẫu tại trường mổ tốt hơn và các thao tác phẫu thuật cũng thực hện dễ dàng hơn(5). Hơn nữa, với kỹ thuật này chúng ta có thể sử dụng van Hardy to hơn. Ngược lại, với kỹ thuật mở qua mũi, trường mổ hẹp hơn, chỉ sử dụng van nhỏ, ánh sáng tại phẫu trường ít hơn và hướng dụng cụ phẫu thuật đi lệch sang một bên. Khi hướng dụng cụ lệch sang bên đối diện, phẫu thuật viên có thể định hướng không chính xác và đi lệch sang bên (nếu không sử dụng hệ thống neuronavigation trợ giúp). Trong số 73 bệnh nhân mở qua mũi, 3 bệnh nhân bị rách gốc mũi khi mở van Hardy. Những thuận lợi và khó khăn của mỗi phương pháp có thể ảnh hưởng tới kết quả phẫu thuật? Khi so sánh giữa hai phương pháp tiếp cận xoang bướm, chúng tôi thấy, tỷ lệ tai biến như chảy máu trong mổ, rò nước não tủy trong và sau mổ không khác nhau (Bảng 1). Chảy máu trong mổ phụ thuộc vào loại khối u, tổ chức u, tổn thương động mạch cảnh, tổn thương xoang tĩnh mạch hang. Rò nước não tủy trong mổ và sau mổ cũng phụ thuộc vào vị trí và độ rộng khi mở màng cứng, mức độ lấy hết u, mở màng cứng quá rộng, không đóng lại sàn hố yên đúng phương pháp. Mở màng cứng chính xác vị trí khối u, không bóc tách bao khối u sẽ giảm tỷ lệ rò nước não tủy trong mổ(3,6). Khi không sử dụng hệ thống neuronavigation trợ giúp, rất khó xác định chính xác vị trí rạch màng cứng và dễ gây rò nước não tủy. Chúng tôi chủ động lấy u trong bao và tất cả 140 bệnh nhân được sử dụng hệ thống neuronavigation trợ giúp. Như vậy, mở qua mũi hay mở qua miệng không ảnh hưởng tới tỷ lệ tai biến trong và sau mổ. Mức độ cắt bỏ hoàn toàn khối u tuyến yên ở nhóm mở qua mũi là 49/73 (67,12%) và ở nhóm mở qua miệng là 41/67 (61,19%) và tỷ lệ cắt bỏ gần hết khối u hay cắt bỏ một phần khối u ở hai nhóm cũng không khác nhau (Bảng 2 và bảng 4). Tỷ lệ cắt bỏ hết khối u cũng phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau như kích thước khối u, vị trí khối u, mức độ xâm lấn khối u, mật độ khối u và kinh nghiệm của phẫu thuật viên. Khi khối u lớn, xâm lấn xoang tĩnh mạch hang, xâm lấn sang hố thái dương hoặc xâm lấn nhiều lên vùng trên yên, rất khó cắt bỏ hoàn toàn khối u. Hoặc trong trường hợp khối u tái phát, u xơ, u chắccũng rất khó cắt bỏ khối u(4,8). Nếu khối u nhỏ (microadenoma), khả năng cắt bỏ hoàn toàn khối u tương đối dễ dàng(9). Khi so sánh mức độ cắt u, chúng tôi thấy tỷ lệ cắt hết u cao hơn ở nhóm bệnh nhân u loại prolactinoma, u chảy máu, u không phát triển sang bên, u xâm lấn vào xoang bướm, u phát triển theo trục dọc ở đường giữa(8). Chảy máu mũi sau mổ ít khi gây nguy hiểm cho bệnh nhân nhưng thường làm bệnh nhân lo lắng, khó chịu. Chảy máu mũi sau mổ thường Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 4 * 2012 Chuyên đề Phẫu thuật Thần Kinh 426 chảy qua hai ống nhựa đặt trong hai lỗ mũi hoặc chảy vào thành sau họng. Phần lớn bệnh nhân chảy máu mũi sẽ ngừng chảy sau khi thay băng, băng ép niêm mạc mũi. Hiếm khi phải nhét meche mũi sau hoặc phẫu thuật lại để cầm máu. Trong một số ít trường hợp chảy máu nhiều (do chảy máu từ động mạch chân-bướm-khẩu-cái) phải mổ lại để cầm máu. Trong số 140 bệnh nhân, không có trường hợp nào phải mổ lại để cầm máu nhưng có 18 bệnh nhân chảy máu mũi nhiều, phải thay băng và 5 trong số đó phải nhét meche mũi sau. Chúng tôi cho rằng những trường hợp đó bị chảy máu nhiều từ niêm mạc mũi, nơi bóc tách rộng. Tỷ lệ chảy máu mũi sau mổ ở nhóm bệnh nhân mở qua niêm mạc mũi ít hơn (có ý nghĩa thống kê với p<0,05; bảng 3). Phẫu tích rộng, bóc tách niêm mạc rộng, cắt bỏ hoàn toàn vách ngăn khoang mũi làm tăng nguy cơ chảy máu niêm mạc mũi sau mổ. Chảy máu tại ổ mổ, chảy máu do tổn thương động mạch cảnh hay tổn thương xoang tĩnh mạch hang có thể gây chảy máu qua mũi, miệng hoặc chảy máu vào trong não, chảy máu não thất gây hôn mê(4,5). Chụp cắt lớp vi tính sẽ khẳng định chảy máu. Chụp mạch máu não sẽ khẳng định thương tổn mạch lớn. Chúng tôi không gặp trường hợp nào bị tổn thương mạch lớn trong số 140 bệnh nhân. Nhưng tại Việt Nam và trên thế giới đã mô tả thương tổn động mạch cảnh trong sau mổ u tuyến yên qua xoang bướm phải xử trí bằng nút mạch(1,7). Sưng nề và đau sau mổ ở nhóm bệnh nhân mổ với đường rạch niêm mạc môi lợi cao hơn so với nhóm mổ qua mũi, rạch niêm mạc mũi (p<0,005; OR=3,9722; 95%; CI:1,6247-9,7118), (Bảng 4). Phẫu thuật bóc tách rộng niêm mạc môi, lợi và trong mũi, cắt bỏ rộng rãi vách ngăn khoang mũi thường gây sưng nề, tụ máu và đau hơn. Một số tác giả cho rằng mở qua miệng, rạch niêm mạc môi lợi cho phép thăm dò rộng rãi hơn, ánh sáng kính vi phẫu tại phẫu trường tốt hơn và các thao tác phẫu thuật dễ dàng hơn(3,5). Thực tế, chúng không không thấy sự khác nhau khi thao tác phẫu thuật giữa hai đường mở và tiếp cận xoang bướm trên đây. Khi só sánh thời gian nằm viện và kết quả xa sau mổ giữa 2 nhóm, chúng tôi thấy không có sự khác nhau giữa hai nhóm (Bảng 4). Những nhà chuyên khoa mũi, họng cho rằng, mở qua miệng với đường rạch niêm mạc môi lợi hàm trên gây tổn thương tổ chức lành nhiều hơn và để lại nhiều di chứng sau mổ ở mũi như vẹo vách ngăn, viêm mũi, mất ngửi(7,9). Nhất là trong trường hợp mở qua miệng với đường mổ qua xoang bướm mở rộng (extended transsphenoidal approach). KẾT LUẬN Vi phẫu thuật qua xoang bướm cắt bỏ khối u tuyến yên có thể sử dụng hai đường tiếp cận xoang bướm qua mũi (rạch niêm mạc mũi) và qua miệng (rạch niêm mạc môi-lợi hàm trên). Kết quả phẫu thuật không khác nhau giữa hai nhóm nhưng nhóm mở qua mũi ít đau, ít sưng nề và ít chảy máu mũi sau mổ hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Aron DC et al (1995). Pituitary tumors: current concepts in diagnosis and management. West J Med, 162: 340-352. 2. Atkinson JLD et al (2008). Sublabial transseptal vs transnasal combined endoscopic microsurgery in patients with Cushing disease and MRI-depicted microadenomas. Mayo Clin Proc, 83(5): 550-553. 3. Ciric I et al (1983) Transsphenoidal microsurgery of pituitary macroadenomas with long-term follow-up results. J Neurosurg, 59: 395-401. 4. Er U et al (2008). Sublabial transseptal approach to pituitary adenomas with special emphasis on rhinological complications, Turkish Neurosurgery, 18(4): 425-430. 5. Kanter AS et al (2005). The transsphenoidal approach. Neurosurg Focus, 18(4): E6. 6. Lamberts SWJ and Hofland (2009). Future treatment strategies of aggressive pituitary tumors. In: Pituitary, 12, pp 261-264. Springer. 7. Lania AG et al (2010). Evolution of an aggressive prolactinoma into a growth hormone secreting pituitary tumor coincident with GNAS gene mutation. J Clin Endocrinol Metab, 95: 13-17. 8. Lý Ngọc Liên (2003). Nghiên cứu áp dụng phương pháp mổ u tuyến yên qua đường xoang bướm tại BV HN Việt Đức. Luận văn CKII, Đại học Y Hà Nội. 9. Senior BA et al (2008). Minimally invasive pituitary surgery. The Laryngoscope, 118: 1842-1855.