Bài giảng Dược lý học - Chương: Thuốc điều trị sốt rét

Thuốc đ iều trị sốt rét 1. Đại c ươ ng Bệnh sốt rét đ ã đư ợc Hypocrate mô tả cách đ ây h ơ n 2000 n ă m, là bệnh truyền nhiễm, do Plasmodium gây ra. Bốn loại KST sốt rét gây bệnh cho ng ưư ời là: P.falciparum, P.vivax, P. malariae và P. ovale. Ở Việt Nam sốt rét do P. Falciparum chiếm khoảng 70 - 80%, do P.Vivax 20 - 30%, P.Malariae 1 - 2%, còn P.Ovale hầu nh ưư không có.  1.1. Ph ươ ng thức truyền bệnh sốt rét:  - Do muỗi truyền: đ ây là ph ưươ ng thức nhiễm chủ yếu và quan trọng nhất. - Do truyền máu - Truyền qua rau thai: phụ nữ có thai bị sốt rét có thể truyền ký sinh trùng sốt rét cho bào thai trong tr ư ờng hợp rau thai bị tổn th ươ ng. 1.2. Chu kỳ sinh học của KST sốt rét  Chu kỳ phát triển vô tính trong c ơ thể ng ư ời - Muỗi Anophen đ ốt, thoa trùng chui qua mạch máu, vào gan rồi phát triển thành thể phân liệt, phá vỡ, giải phóng ra các mảnh trùng - giai đ oạn tiền hồng cầu. - Các mảnh trùng vào máu, vào hồng cầu, thực hiện chu kỳ sinh sản vô tính, rồi phá vỡ hồng cầu gây ra cơn sốt và rét, có chu kỳ, tần xuất tùy thuộc từng loại KST.- Một số KST tiếp tục sinh sản vô tính trong gan ở thể ngủ, để tiếp tế dần cho máu - đó là nguyên nhân làm cho bệnh sốt rét kéo dài. - Khi phá vỡ hồng cầu, một số KST non biệt hóa thành các thể hữu tính là các giao bào đ ực và giao bào cái. Chu kỳ phát triển hữu tính trong c ơ thể muỗi Giao bào đ ực và giao bào cái (của ng ư ời mang bệnh) đư ợc muỗi hút vào dạ dạy, sẽ phát triển thành các giao tử, sinh sản hữu tính ra các thoa trùng. Thoa trùng lên tuyến n ưư ớc bọt muỗi và tiếp tục truyền bệnh cho ng ưư ời khác. 1.3. Phân loại thuốc chống sốt rét.  1.3.1. Phân loại theo nguồn gốc và cấu trúc hóa học:  * Các thuốc có nguồn gốc thực vật: a- Các alcaloid của cây Quinquina: quininb- Các alcaloid của cây Thanh hao hoa vàng : artemisinin, artemether, dihydro artemisinin, artesunat natri. Các thuốc tổng hợp .c– Nhóm 4-aminquinolein : cloroquin, hydroxycloroquin, amodiaquin.d – Nhóm aryl-amino-alcool : mefloquin, halofatrin, lumefatrin.e – Nhóm antifolic, antifolinic : Các sulfamid, sulfon, pyrimethamin, proguanil, clorproguanil.f – Các kháng sinh: nhóm cyclin, macrolid, fluoroquinilon, linosamid.g – Nhóm 8-aminoquinolein : primaquin. 1.3.2. Phân loại theo tác dụng diệt các thể KSTSR  * Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu các nhóm a,b,c,d,e,f (chủ yếu đ ối với P. falciparum).* Thuốc diệt thể hữu tính trong hồng cầu (diệt giao bào ).+ Nhóm g . có tác dụng với cả 4 loài KSTSR.+ Nhóm a, c: có tác dụng hạn chế với giao bào. * Ức chế chu kỳ sinh sản hữu tính trong muỗi (diệt thoa trùng ) : nhóm e.* Thuốc diệt thể tiền hồng cầu (trong tế bào gan):+ Nhóm g: tác dụng với cả P.vivax và P. falciparum.+ Nhóm e : tác dụng chế đối với P. falciparum+ Nhóm g: Diệt thể ngủ trong gan của P. vivax và P. ovale 1.3.3.Phân loại theo mục tiêu đ iều trị * Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu : đ iều trị triệt c ă n đ ối với P. falciparum và đ iều trị cắt c ơ n đ ối với P. vivax và P. ovale. * Thuốc diệt thể ngủ trong gan : đ iều trị triệt c ă n P.vivax và P. ovale. * Thuốc diệt giao bào hoặc ức chế chu kỳ sinh sản hữu tính trong c ơ thể muỗi : cắt đư ờng lan truyền qua muỗi ( đ iều trị dự phòng cộng đ ồng). 1.3.4. Phân loại theo thời gian tác dụng và thải trừ của thuốc  * Thuốc tác dụng nhanh và thải trừ nhanh : nhóm a, b, c.* Thuốc có tác dụng và thải trừ trung bình : nhóm e.* Thuốc có thời gian tác dụng chậm, thải trừ rất chậm: nhóm g 1.3.5. Phân loại theo c ơ chế tác dụng  * Thuốc cạnh tranh PABA (para amino benzoic acid ), ức chế tổng hợp DHFA (dihydrofolic acid ) sulfon, DDS* Các thuốc ức chế enzym chuyển hóa acid folic thành folinic: pyrimethamin* Các thuốc tác đ ộng vào FP-IX (ferriprotoporphyrin IX, còn gọi là heme hay hemetin ) hoặc tập trung vào lysosom của KST (do gradien pH): cloroquin, quinin, mefloquin* Các thuốc gây rối loạn chuyển hóa protein: quinin.* Các thuốc gây rối loạn tổng hợp protein : artemisinin, tetracyclin.* Các thuốc phong bế ty lạp thể : primaquin. 2. Các thuốc đ iều trị sốt rét th ư ờng dùng  2.1. Quinin ( Chininum)  Vỏ cây Quinquina ( Canh- ky - na) Chứa 20 alcaloid, quan trọng nhất là Quinin , Quinidin. 2.1.1.D ư ợc đ ộng học :  - Hấp thu : Quinin hấp thu nhanh và hoàn toàn , đ ạt nồng đ ộ cao khi uống từ 1-3 giờ. Kéo dài 8 giờ. 48 giờ sau còn thấy ở hồng cầu. Gắn mạnh vào Protein huyết t ưươ ng,qua đưư ợc rau thai, sữa.Chuyển hoá ở gan.Thải trừ qua thận. 2.1.2.Tác dụng đ ối với KST sốt rét ức chế sự phát triển của các KSTsốt rét.Chỉ tác dụng trên thể vô tính: Quinin có tác dụng mạnh trên các thể vô tính trong hồng cầu (thể phân liệt), mạnh nhất là P.falcifarum. Do đ ó Quinin là thuốc cắt c ơ n sốt rét mạnh. Vì vậy th ưư ờng đư ợc uống tr ưư ớc c ơ n sốt.Còn có tác dụng diệt giao bào P. vivax và P. malariae trong máu, nh ưư ng yếu không tác dụng với các thể tiền và ngoài hồng cầu. 2.1.3.Chỉ đ ịnh  + Cắt c ơ n sốt rét thông th ư ờng: Mỗi ngày uống 1g- 1,5 g th ưư ờng kết hợp với Doxycyclin ( Tetracyclin) hoặc Fansidar( viên sốt rét 2) hoặc sốt rét 3 : Dicloroquin + Piperazin+ Sulfadoxin. - Sốt rét ác tính : Quinin pha vào dịch truyền ( 0,5g + 250 ml, truyền 4 giờ , có thể tiêm đ ồng thời 0,5 g vào bắp thịt mông, sau đ ó cứ 8 giờ lại pha nh ư trên. Liều < 2,5 g/ ngày  10 ngày. Th ư ờng dùng 3 loại muối Quinin Quininsulfat- khó tan- dạng viênQuinin chlohydrat dễ tan h ơ nQuinin bichlohydrat dễ tan nhất Dạng ống tiêm - Chỉ dùng chữa sốt rét ác tính, hoặc sốt cao uống thuốc viên đ ã 3 ngày không giảm: Tiêm bắp thịt mông 2 ống Quinin 0,5; ống thứ 3 chia làm 3 phần, mỗi lần lấy 1 phần pha với 20 ml dung dịch glucose 40% tiêm rất từ từ vào tĩnh mạch ( khoảng 10 phút ) . Cách 2 giờ đư a vào tĩnh mạch 0,5g Quinin và 40-60 ml huyết thanh. 4 giờ sau nếu cần thiết tiêm bắp thịt 1 ống thứ 4; Nếu vẫn không thuyên giảm thì lại pha nh ư trên hoặc tiêm ống thứ 5. Nếu có Quinoserum ống 0,2 g thì tiêm tĩnh mạch 4 giờ/ 2 ống. Cả ngày / 5 ống và tiêm bắp thịt 1 g/ ngày.Fansidar( QF) hoặc Quinin + Mefloquin ( QM) hoặc  Quinin + Artemisinin( QA) hoặc Quinin + Tetracyclin 2.1.4.Tác dụng khác :  Kích thích tại chỗ : Uống kích thích dạ dày, tiêm d ưư ới da có thể gây apxe vô khuẩn ( nên tiêm vào mông). Tim mạch: Liều cao gây giãn mạch , ức chế c ơ tim , hạ huyết ápC ơ tr ơ n : Co bóp c ơ tử cung : ở 3 tháng đ ầu và 3 tháng cuối. 2.1.5.Tai biến:  Đặc ứng : Đỏ da, phát ban, ngứa, đ au dạ dày, ù tai , rối loạn thị giác.Tiêm : Gây đ au. Có thể gây áp xe vô khuẩn ( do co thắt mạch máu quanh vùng tiêm)Quá liều có thể nhiễm đ ộc: sốt ,nôn, ù tai, nhìn mờ, rối loạn màu sắc... truỵ hô hấp , truỵ tim mạch. 2.2. Clroquin ( Nivaquin. Delagil, Amodiaquin )  - Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 - amino- quinolein 2.2.1. Dược động học: Hấp thu tốt qua đưường uống 1 - 6 giờ Tiêm sau 5- 10 phút đạt nồng độ cao ở hồng cầu và huyết tương, ở gan, lách thận, phổi. Khi sốt rét thuốc tập trung vào hồng cầu có KST.Chuyển hoá chậm ở gan cho Desetohyl- Cloroquin vẫn diệt đưược P. plasmodium.Thải chậm 10% qua phân, 60% qua nưước tiểu từ 5-10 ngày. 2.2.2. Tác dụng: Là thuốc diệt thể phân liệt trong máu cả 4 loại KST sốt rét.Cắt c ơ n sốt trong 24- 48 giờ . Sau 2-3 ngày hết KST trong máu ngoại vi.Đối với P.falciparum sẽ khỏi hẳn sau 1 đ ợt đ iều trị.Cloroquin không tác dụng diệt KST sốt rét ở thể phân liệt tổ chức do P. vivax, P. malariae, nên vẫn bị tái phát. - Cloroquin không có tác dụng diệt giao bào và thoa trùng của P . falciparum.Cloroquin dễ bị ký sinh trùng sốt rét kháng, giảm tác dụng. Nếu đ iều trị sau 12 giờ, không thấy giảm KST trong máu thì coi là kháng thuốc, phải thay thuốc bằng Quinin. 2.2.3. Chỉ đ ịnh: Thuốc cắt c ơ n sốt rét thể nhẹ và trung bình do P.falciparum, P.vivax, P.malariaeUống 2 đ ợt, cách nhau 7 ngày  + Đợt 1. Uống 4 ngày: Ngày đ ầu 4 viên ( 0,25 ) + Đợt 2 . Uống 3 ngày , mỗi ngày 2 viênLiều: Uống 2 viên /24giờ  4 - 5 ngày - Các chỉ đ ịnh khác : + Điều trị sán gan và sán phổi+ Liều uống 0,25/ lần  3 lần/ ngày  6-8 tuần+ Bệnh Lupud ban đ ỏ mãn + Bệnh viêm khớp nh ưư ng đ ộc nên không dùng 2.2.4.Tai biến :  Mắt : Rối loạn thị giác. Tim : Rối loạn nhịp tim Thiếu máu tan máu, giảm bạch cầuRối loạn chuyển hoá melanin, giảm thị lực Thần kinh : Gây kích thích, chóng mặt  Thay đ ổi sắc tố: Xạm da, bạc tóc , viêm da ban đ ỏ 2.2.5. Chống chỉ đ inh:  + Bệnh gan + Bệnh máu và thần kinh trung ưươ ng + Bệnh mắt 2.3. Quinacrin ( atabrin) viên 0,1 g ( vàng ) Là thuốc diệt thể phân liệt của 4 loại KST sốt rét Không có tác dụng trên các thể phân liệt ngoài hồng cầuNgoài ra còn tác dụng đ iều trị sán. Uống 0,3g / ngày < 0,6g / ngàyĐể đ iều trị sốt rét th ư ờng chia làm 2 đ ợt, cách nhau 7 ngày Đợt 1: Ngày đầu 6 viên (0,1 g)/ ngày 3 ngày sau : 3 viên/ ngàyĐợt 2: Mỗi ngày uống 3 viên  4 ngày Tổng liều 2 đợt 33 viên * Độc tính : Rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, vàng da, loạn thần Không tiêm tĩnh mạch 2.4.Thuốc kháng acid folic và thoa trùng  2.4.1 Pyrimethamin ( dẫn xuất của Piperidin )  Tác dụng: - Diệt thoa trùng - Ng ă n cản sự sinh sản các giao bào trong ruột muỗi . - ức chế quá trình phân chia của KST sốt rét ở thể tổ chức . Vì vậy Pyrimethamin là thuốc dự phòng sốt rét có hiệu lực mạnh nhất. Không tác dụng trên thể phân liệt nên không dùng đ ể cắt c ơ n ( nếu dùng phải phối hợp với Cloroquin hoặc Quinin).Liều Pyrimethamin 25 mg / tuầnTrong viên Phòng sốt rét 2: 12,5 mg Pyrimethamin 50 mg Fanasil  2 viên / tuần đ ể dự phòng 2.4.2.Dẫn xuất của Sulfanilamid .  Khác với ng ưư ời và đ ộng vật: Các KST sốt rét không dùng đưư ợc acid folic có sẵn, mà phải tổng hợp từ acid paraaminobenzoic ( PABA) , là nguyên liệu tạo acid folic. Acid folic lại cần đ ể tạo các chất giúp cho KST sinh tồn. Trong quá trình tổng hợp từ PABA đ ến acid folic, cần 2 loại enzym xúc tác ở hai khâu khác nhau.