Bài giảng Dược lý học - Chương: Thuốc chống lao

THUỐC CHỐNG LAO Phần I: ĐạI c ươ ng - Lao là bệnh truyền nhiễm phổ biến do trực khuẩn lao gây nên và có thể chữa khỏi hoàn toàn. 2. Đặc đ iểm của trực khuẩn lao: + Trực khuẩn lao gây bệnh lao phổi và các c ơ quan khác là loại vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống trong môi tr ư ờng ư a khí.+ phát triển chậm (chu kỳ phân chia khoảng 20 giờ )+ Có khả n ă ng kháng thuốc cao  Hiện nay thuốc chống lao đư ợc chia thành 2 nhóm chính - Nhóm 1 : là thuốc chống lao th ư ờng dùng, có chỉ số đ iều trị cao, ít tác dụng không mong muốn: Isoniazid INH (Rimifon) Rifampin, Ethambutol, Streptomycin và Pyrazinamid - Nhóm 2 : là những thuốc ít dùng h ơ n, dùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc, phạm vi đ iều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn: Ethionamid, cycloserin, kanamycin, amikacin. * H ư ớng đ iều trị: Để chữa bệnh lao cho thật hiệu nghiệm, cần kháng sinh diệt trực khuẩn lao, kể cả những loại đ ột biến kháng thuốc; Vì vậy đ iều trị nhằm 2 mục đ ích khác nhau: Phối hợp thuốc diệt đư ợc hoàn toàn trực khuẩn lao trong c ơ thể ng ư ời bệnh.- Ng ă n cản sự chọn lọc các chủng đ ột biến kháng thuốc hay nói một cách khác là ng ă n cản sự thất bại trong đ iều trị Điều trị dự phòng nhằm chống lại sự tái phát bệnh lao sau khi ngừng thuốc.  Tr ư ớc đ ây chỉ có INH, streptomycin, phải dùng tới 24 tháng, mặc dù nh ư vậy tỷ lệ tái phát vẫn là 5 %. Nay đ ã có Rifampicin, pyrazinamid, có thể khỏi bệnh lao hoàn toàn sau  6 tháng đ iều trị, do Rifampicin và pyrazinamid có tác dụng đ ặc hiệu trên BK có chuyển hoá chậm ở đ ại thực bào. Phần II. Các thuốc chống lao th ư ờng dùng  1.1.Isoniazid ( rimifon, INH ) * Là dẫn xuất của acid isonicotinic vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn.Nồng đ ộ ức chế tối thiểu đ ối với trực khuẩn lao 0,025- 0,05 mcg/ml. Khi nồng đ ộ cao trên 500mcg/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn khác. * D ư ợc đ ộng học.  Thuốc đư ợc hấp thu nhanh qua đư ờng tiêu hoá. Sau khi uống 1-2 giờ. Thức ă n và các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc.Isoniazid khuếch tán nhanh vào các tế bào và các dịch màng phổi, dịch cổ ch ư ớng và n ư ớc não tuỷ. Nồng đ ộ thuốc trong dịch não tuỷ t ươ ng đươ ng với nồng đ ộ trong máu. Thuốc đư ợc chuyển hoá ở gan nhờ phản ứng acetyl hoá, thuỷ phân và liên hợp với glycin. Thận là c ơ quan thải trừ chủ yếu của thuốc. Sau dùng 24 giờ, thuốc thải trừ khoảng 75 - 95 % d ư ới dạng đ ã chuyển hoá. * Tác dụng không mong muốn.  - Dị ứng- Viêm dây thần kinh ngoại vi chiếm 10 - 20 %, đ ặc biệt hay gặp ở bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài. Vitamin B6 có thể làm hạn chế tác dụng không mong muốn này của isoniazid. - Viêm dây thần kinh thị giác.- Vàng da, viêm gan và hoại tử tế bào gan th ư ờng hay gặp ở ng ư ời trên 50 tuổi. C ơ chế gây tổn th ươ ng gan của isoniazid đ ến nay vẫn ch ư a đư ợc giải thích đ ầy đ ủ. Có giả thuyết cho rằng, acetylhydrazin chất chuyển hoá của isoniazid bị chuyển hoá qua cytocrom- P 450 sinh ra gốc tự do gây tổn th ươ ng tế bào gan.Một số thuốc gây cảm ứng cytocrom- P 450 : phenobarbital, Rifamycin gây t ă ng tổn th ươ ng gan của INH. * áp dụng đ iều trị:  - Rimifon - viên nén 50 - 100 -300 mg- ống tiêm 2ml chứa 50mg- Phối hợp với các thuốc chống lao khác đ ể đ iều trị tất cả các thể lao. Ng ư ời lớn dùng 5mg/kg thể trọng, trẻ em 10-20mg/kg thể trọng, tối đ a 3000mg/24 giờ. - Thuốc có thể dùng dự phòng cho những ng ư ời có test tuberculin (+) hoặc ở bệnh nhân sau đ iều trị tấn công bằng các thuốc chống lao. Ng ư ời lớn dùng 300 mg/24 giờ, trẻ em 10mg/kg thể trọng, tối đ a 300mg/24giờ kéo dài 3-6 tháng. Khi đ iều trị, cần dùng kèm vitamin B6 10-50mg/24 giờ giảm bớt tác dụng không mong muốn của INH. 1.2. Rifampicin (Rifampin) Rifampicin là kháng sinh bán tổng hợp, có tác dụng diệt khuẩn cả trong và ngoài tế bào, chuyển hoá và thải trừ chậm so với các chất cùng nhóm. * Tác dụng:  - Tác dụng diệt trực khuẩn lao - Tác dụng diệt trực khuẩn phong - Tác dụng diệt trực khuẩn Gram âm: E-coli, trực khuẩn mủ xanh, Haemophilus influenzae * C ơ chế tác dụng:  Rifampin gắn vào chuỗi  của ARN-polymerase phụ thuộc ADN của vi khuẩn làm ng ă n cản sự tạo thành chuỗi ban đ ầu trong qúa trình tổng hợp của ARN. * D ư ợc đ ộng học:  Thuốc đư ợc hấp thu tốt qua đư ờng tiêu hoá. Sau khi uống 2-4 giờ, thuốc đ ạt đư ợc nồng đ ộ tối đ a trong máu. Thuốc gắn vào protein huyết t ươ ng khoảng 75- 80 %. Đ ư ờng thải trừ chủ yếu của thuốc là qua gan và thận. Ngoài ra còn thải trừ qua n ư ớc bọt, đ ờm, n ư ớc mắt, làm cho các dịch này có màu đ ỏ da cam. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 1,5 - 5h. Khi chức n ă ng gan giảm, t 1/2 của thuốc kéo dài. Ng ư ợc lại, do tự gây cảm ứng enzym oxy hoá thuốc ở gan, sau đ iều trị khoảng 14 ngày thời gian bán thải của thuốc bị rút ngắn lại. Thuốc có chu kỳ gan-ruột. * Tác dụng không mong muốn.  - Rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, nôn- Sốt- Rối loạn sự tạo máu- Vàng da, viêm gan rất hay gặp ở ng ư ời có tiền sử bệnh gan, nghiện r ư ợu và cao tuổi. Tác dụng phụ này t ă ng lên khi phối hợp với isoniazid. * áp dụng đ iều trị:  - Chế phẩm rifampin ( Rimactan, Rifadin ) viên nang 150-300mg- Phối hợp với các thuốc chống lao khác đ ể đ iều trị các thể lao, không dùng đơ n đ ộc .- Liều dùng cho ng ư ời lớn 1 lần trong 1 ngày 10-20 mg/kg thể trọng, tối đ a 600mg/24 giờ. 1.3. Ethambutol. * Tác dụng:  Là thuốc kìm khuẩn lao mạnh nhất khi đ ang kỳ nhân lên, không có tác dụng trên các vi khuẩn khác  Không dùng thuốc ở ng ư ời giảm chức n ă ng gan . * C ơ chế tác dụng:  - Theo Takayama và cộng sự (1979), ethambutol có tác dụng kìm khuẩn là do ức chế sự nhập của acid mycolic vào thành tế bào trực khuẩn lao làm rối loạn sự tạo màng trực khuẩn lao * D ư ợc đ ộng học:  - Thuốc hấp thu tốt qua đư ờng tiêu hoá, sau khi uống 2-4h, thuốc đ ạt đư ợc nồng đ ộ tối đ a trong máu. Thuốc tập trung cao ở trong các mô chứa nhiều Zn ++ , Cu ++ , đ ặc biệt là thận, phổi, n ư ớc bọt, thần kinh thị giác, gan, tuỵ . t 1/2 - 24h Tác dụng không mong muốn: - Rối loạn tiêu hoá, đ au bụng- Đau đ ầu, đ au khớp- Nặng nhất là viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn cầu gây rối loạn nhận biết màu sắc * áp dụng đ iều trị:  - Ethambutol phối hợp với các thuốc chống lao đ ể đ iều trị các thể lao, liều dùng hàng ngày 15mg/kg/24 giờ. Không dùng cho ng ư ời có thai, cho con bú và trẻ em d ư ới 5 tuổi 1.4. Streptomycin. Tác dụng diệt khuẩn lao ở nồng đ ộ 10mcg/ml Th ư ờng phối hợp với các thuốc chống lao khác đ ể đ iều trị lao. Liều dùng hàng ngày hoặc cách ngày 15mg/kg Đối với ng ư ời cao tuổi, liều dùng 500-750mg/24h  1.5. Pyrazinamid.  * Là thuốc kìm trực khuẩn lao ở nồng đ ộ thấp (12,5mcg/ml) D ư ợc đ ộng học:  Thuốc hấp thu nhanh qua đư ờng tiêu hoáUống sau 2 giờ đ ạt nồng đ ộ tối đ a trong máu và khuếch tán nhanh vào mô dịch c ơ thể. t 1/2 : 10 – 16 h * áp dụng đ iều trị: Pyrazinamid th ư ờng phối hợp với các thuốc chống lao khác đ ể đ iều trị Liều trung bình 20-30mg/kg trong/ 24h nếu dùng cách ngày liều 50mg/kg, không v ư ợt quá 3 gam/24h *Tác dụng không mong muốn:  - Đau bụng, chán ă n, buồn nôn, nôn- Sốt, nhức đ ầu, đ au khớp. - Gây tổn th ươ ng tế bào gan, vàng da ở 15 % số bệnh nhân, cần kiểm tra chức n ă ng gan tr ư ớc và trong đ iều trị. 2. Các thuốc chống lao khác.2 .1. Ethionamid . - Là thuốc vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn, hấp thu qua đư ờng tiêu hoá, sau 3h đ ạt nồng đ ộ tối đ a trong máu và thải trừ chủ yếu qua thận d ư ới dạng đ ã chuyển hoá - Đ ư ợc chỉ đ ịnh khi vi khuẩn lao kháng với các thuốc nhóm I. Ethionamid còn đư ợc dùng phối hợp với dapson, rifampin đ ể đ iều trị bệnh phong với liều 1mg/kg thể trọng.- Một số tác dụng không mong muốn có thể gặp nh ư : chán ă n, buồn nôn, nôn, đ i lỏng, rối loạn TKT Ư ( đ au đ ầu, co giật, mất ngủ) viêm dây thân kinh ngoại vi, ethionamid có thể gây rối loạn chức n ă ng gan- Dùng liều t ă ng dần: khởi đ ầu 500mg cách 5 ngày t ă ng 125 mg đ ến khi đ ạt 15 - 20 mg /kg thể trọng và không v ư ợt quá 1 gam /24h 2.2. Acidparaaminosalicylic (PAS)  Là thuốc kìm khuẩn lao có c ơ chế tác dụng giống sulfonamid, nh ư ng không có tác dụng trên các vi khuẩn khác. Liều dùng : 200-300mg/kg/24h, tối đ a 14-16gam/24h. PAS có thể gây ỉa lỏng, nôn, đ au bụng, cần uống vào lúc no 2.3. Cycloserin.  Là kháng sinh có phổ tác dụng rộng, nh ư ng hiệu lực với trực khuẩn lao yếu thuốc đư ợc chỉ đ ịnh khi trực khuẩn lao kháng thuốc nhóm I với liều 15 - 20 mg/kg/24 giờ.  2.4. Kanamycin và Amikacin.  Hai thuốc thuộc nhóm kháng sinh aminoglycosid có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn. In vitro, kanamycin và amikacin, nồng đ ộ ức chế tối thiểu đ ối với trực khuẩn lao 10mcg/ml. Liều đ iều trị lao 1g/24giờTác dụng, c ơ chế tác dụng và đ ộc tính xin đ ọc ch ươ ng " kháng sinh " 2.5. Reomycin.  Tác dụng chống lao với liều tiêm bắp 15-30mg/kg/24 giờ. Thuốc có thể gây nên một số tác dụng không mong muốn : rụng tóc, tổn th ươ ng thận, rối loạn tạo máu, đ au tại chỗ tiêm. 3. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Nguyên nhân:  Dùng thuốc không đ úng phác đ ồ phối hợp, liều l ư ợng thời gian dùng thuốc và chất l ư ợng thuốc kém.Sự kháng thuốc có thể xếp thành 3 loại:- kháng thuốc tiên phát: là sự kháng thuốc xảy ra ở bệnh nhân ch ư a đư ợc dùng thuốc chống lao lần nào. - kháng thuốc mắc phải hay còn gọi là kháng thuốc thứ phát . Nguyên nhân do dùng thuốc không đ úng gây nên sự chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc.- Đa kháng thuốc là hiện t ư ợng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất 2 loại thuốc chống lao 4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao:4.1. Chỉ dùng thuốc chống lao cho bệnh nhân chắc chắn bị nhiễm lao. 4.2. Cần phải cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đ ồ đ ể chọn kháng sinh thích hợp. 4.3. Không sử dụng đơ n đ ộc bất kỳ một loại thuốc chống lao nào đ ể tránh kháng thuốc 4.4. Phối hợp ít nhất 3 loại thuốc trong thời gian đ iều trị tấn công (2 đ ến 3 tháng )  4.5. Sử dụng thuốc đ úng liều, đ úng thời gian, uống 1 lần trong ngày 4.6. Điều trị liên tục, không ngắt quãng, ít nhất 6 tháng, có thể kéo dài 9 đ ến 12 tháng 4.7. Th ư ờng xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc