Bài giảng Dược lý học thú y - Chương 4: Yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y VETERINARY PHARMACOLOGY CHƯƠNG IV YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC FACTORS INFLUENCE ON DRUG ACTION Ths. Đào Công Duẩn Ths. Nguyễn Thành Trung 1 Yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc 4.1. Yếu tố cơ thể - con vật 4.2. Yếu tố bên ngoài 2 3 4.1. Yếu tố cơ thể  Loài  Giống  Giới tính  Lứa tuổi  Cá thể  Trạng thái bệnh lý  Đường đưa thuốc  Sự hấp thu  Nhịp điệu thải trừ 4 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.1. Loài và giống  Loài giống khác nhau thì đáp ứng với thuốc là khác nhau  Đối tượng là các loài gia súc, gia cầm khác nhau  Một số thuốc có thể cho tác dụng có lợi ở loài này nhưng lại có thể gây độc, tác dụng ngoài mong muốn đối với loài khác, thậm chí gây độc và chết 5 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.1. Loài và giống  Nguyên nhân  Đặc điểm cấu tạo giải phẫu và hoạt động sinh lý, sinh hóa (dạ dày đơn, kép, trao đổi chất, phương thức hô hấp,)  Các loài động vật khác nhau hệ thống thần kinh phát triển với mức độ khác nhau 6 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.1. Loài và giống  Morphin gây trạng thái giảm đau và buồn ngủ ở người, chó  Chuột lang, thỏ lại không có trạng thái này hoặc nếu có cũng rất nhẹ  Ngựa, bò, lợn lại có tác dụng kích thích thần kinh Chỉ khi sử dụng với liều cao gần với liều gây độc mới có tác dụng choáng váng nhẹ nhưng không gây buồn ngủ  Mèo kích thích mạnh, làm loạn tri giác 7 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.1. Loài và giống  Atropin rất mẫn cảm với bò, ngựa, người  Chó mèo  Dê, thỏ hầu như không tác dụng  Không sử dụng các loại thuốc mê bay hơi cho loài nhai lại trong lâm sàng 8 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.1. Loài và giống  Cũng là hạt mã tiền nhưng “Cẩu ăn cẩu tử - mã ăn mã hí”  Nhu cầu Fe của 2 giống lợn nội và lợn ngoại là hoàn toàn khác nhau  Với phương pháp chăn nuôi nông hộ với giống lợn nội không cần phải tiêm bổ sung Fe vào lúc sau đẻ  Với giống lợn ngoại thì việc làm này cần phải có (tiêm vào các ngày thứ 3 và 10 sau đẻ) 9 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.2. Tính biệt  Yếu tố đực, cái cũng ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc  Nguyên nhân chủ yếu là do hoạt động của tuyến sinh dục  Các hormone sinh dục giữ một vai trò quan trọng, nó tham gia bảo đảm hoạt tính của một số enzyme chuyển hóa thuốc 10 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.2. Tính biệt  Phản ứng với các chất độc cũng khác nhau theo giới tính  Gia súc cái thường nhạy cảm hơn với các chất độc như Nicotin, Strychnin, thuốc ngủ, thuốc trừ sâu parathion  Chịu đựng tốt hơn với cồn  Thuốc trừ sâu Parathion độc với chuột cái hơn chuột đực  Ở con đực bị thiến và con cái bị cắt buồng trứng thì không quan sát thấy sự khác nhau này 11 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.3. Lứa tuổi  Lứa tuổi ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc  Động vật ở lứa tuổi khác nhau không chỉ chênh lệch về trọng lượng cơ thể mà chủ yếu là các đặc trưng về cấu tạo và giải phẫu và trao đổi chất của cơ thể  Động vật non, động vật già phản ứng với thuốc khác với các cơ thể trưởng thành  Trong lâm sàng, gia súc trưởng thành thường có phản ứng với thuốc tương đối giống lý thuyết 12 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.3. Lứa tuổi  Gia súc non, nhất là gia súc sơ sinh  Trong gan chưa có khả năng tạo đầy đủ các men chuyển hóa thuốc (công năng gan chưa hoàn thiện) như men UDP glucuronyl transferase  Quá trình giải độc theo cách axetyl hóa và liên hợp với axit glucuronic yếu  Hệ thống thần kinh chưa hoàn thiện, hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh, sự gắn thuốc vào huyết tương kém, hệ thống bài thải thuốc chưa hoàn chỉnh Dễ gây ngộ độc khi dùng các thuốc được chuyển hóa theo cách glucuro hợp, thuốc có ái lực mạnh với tổ chức non đang phát triển như xương, răng 13 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.3. Lứa tuổi  Ở ngựa con, bê đặc biệt mẫn cảm với Chlorofoc, morphin hơn là vật trưởng thành  Nếu coi liều gây chết của chất độc ở ngựa 4-5 tuổi là 1 thì Ngựa 1 tuổi, liều gây chết của chất độc là 1/2 Ngựa 6 tháng tuổi, liều gây chết của chất độc là ¼ 3 tháng tuổi là 1/8 1 tháng tuổi là 1/16 14 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.4. Cá thể  Cùng giống loài, lứa tuổi, điều kiện nuôi dưỡng song ở mỗi cá thể đều có các đặc tính sinh lý riêng  Phản ứng với thuốc cũng có sự khác nhau  Những cá thể sinh ra cùng cha mẹ thì sự khác nhau này ít hơn  Con sinh đôi cùng trứng  Các cá thể có đáp ứng khác nhau với thuốc biểu hiện bằng một số hiện tượng sau  Hiện tượng dị ứng  Là hiện tượng mà cá thể hoàn toàn không chịu được 1 loại thuốc nào đó, khi phải tiếp nhận thuốc ấy lập tức có phản ứng nghiêm trọng.  Hiện tượng dị ứng thuốc nói chung ở gia súc ít gặp hơn ở người 15 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.4. Cá thể  Hiện tượng đặc ứng thuốc  Là hiện tượng mà cá thể nào đó không chịu được thuốc  Lúc này cơ thể phản ứng khác thường với thuốc về cường độ hoặc tính chất tác dụng  Khi hiện tượng đặc ứng thuốc xảy ra, có một số triệu chứng giống như dị ứng thuốc Đặc ứng thuốc xảy ra có thể với thuốc trước đó chưa dùng bao giờ, nó có thể diễn ra dai dẳng suốt đời gia súc, gia cầm Cũng có khi chỉ xảy ra ở một giai đoạn nhất định nào đó như giai đoạn bú sữa, giai đoạn mang thai 16 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.4. Cá thể  Hiện tượng miễn dịch thuốc  Là trạng thái của cơ thể hoàn toàn không đáp ứng với một loại thuốc nào đó Rùa hoàn toàn không đáp ứng với Digitalin Gia cầm không mẫn cảm với độc tố sâu ban miêu Rắn, bọ cạp không bị tác động bởi chính độc tố của chúng Miễn dịch thuốc có tính di truyền cao 17 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.4. Cá thể  Hiện tượng quen thuốc  Việc dùng lặp lại nhiều lần một loại thuốc nào đó cơ thể con vật trở nên quen thuốc  Với liều dùng lần đầu tiên có tác dụng thậm chí còn gây độc  Dùng vào những lần sau không còn tác dụng nữa  Một số thuốc còn có khả năng gây nghiện thuốc 18 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.4. Cá thể  Hiện tượng tích lũy thuốc  Việc dùng một loại thuốc lặp lại nhiều lần có thể dẫn đến hiện tượng tích lũy tác dụng, có thể gây độc khi tiếp tục đưa thuốc vào các lần sau  Strychnin, một số kim loại như Hg, As, Pb,  Trong điều trị lâm sàng, cần phải chú ý giảm liều hoặc phải có thời gian ngừng thuốc hợp lý 19 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.5. Trạng thái bệnh lý  Trạng thái bệnh lý của con vật có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc  Có những thuốc chỉ thể hiện tác dụng khi cơ thể đang ở trạng thái bệnh lý  Các thuốc hạ sốt (antipyrin) chỉ có tác dụng khi cơ thể đang sốt  Nếu cơ thể bình thường các thuốc này không có tác dụng 20 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.5. Trạng thái bệnh lý  Long não (camphora) khi tim bị thiểu năng, chúng có tác dụng nâng cao công năng cho tim  Tim bình thường tác dụng này không rõ  Morphin có tác dụng giảm đau (với liều thấp, khi cơ thể đang bị những cơn đau dữ dội, gãy xương, chấn thương,)  Không có tác dụng này ở cơ thể bình thường 21 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.6. Đường đưa thuốc  Cùng thuốc, cùng liều lượng nhưng sử dụng đường đưa thuốc khác nhau thì tác dụng dược lý của thuốc cũng khác nhau  Nguyên nhân là do sự hấp thu, phân bố thuốc và cơ chế tác dụng của thuốc trên các đường đưa thuốc là khác nhau. MgSO4 22 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.6. Đường đưa thuốc  Penicillin G nếu dùng đường uống sẽ bị các men đường tiêu hóa phân hủy  Đường tiêm  Adrenalin và Strophantin nếu tiêm tĩnh mạch có tác dụng tốt với hệ tuần hoàn  Cho uống hoàn toàn không có tác dụng này vì bị phân hủy trước khu được hấp thu.  Các thuốc có bản chất là protein hoặc polypeptide cho uống không có tác dụng, bị phân hủy bởi hệ men đường tiêu hóa  Khi tiêm cho tác dụng tốt  Insulin, các hormon steroid 23 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.7. Sự hấp thu  Thuốc khi được đưa vào cơ thể phát huy tác dụng dược lý  Sự hấp thu của thuốc phụ thuộc vào đường đưa thuốc  Cho thuốc qua đường tiêu hóa: thuốc có thể được hấp thu tại niêm mạc miệng, dạ dày, ruột non, ruột già  Mức độ hấp thu phụ thuộc vào từng cơ quan và tính chất lý hóa học của thuốc  Cho thuốc qua đường tiêu hóa trong thú y là việc làm khó khăn  Phải cạy răng, khóa miệng, gia súc kháng cự lại hoặc gây sặc, thuốc tràn vào phổi 24 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.7. Sự hấp thu  Cho thuốc ngoài đường tiêu hóa như tiêm truyền, niêm mạc mắt, qua đường hô hấp, qua da  Đây là đường cho thuốc thuận tiện và được dùng phổ biến trong thú y  Đặc biệt đường tiêm truyền, trừ một số loại thuốc bắt buộc phải đưa bằng đường uống như thuốc bột không tan hoặc khó tan 25 4.1. Yếu tố cơ thể 4.1.8. Nhịp điệu thải trừ  Có thuốc thải trừ chậm, nếu dùng liên tục sẽ gây hiện tượng tích lũy thuốc => gây độc  Strychnin, các kim loại Hg, Pb, As, Bismut,  Có thuốc hấp thu chậm, phần được hấp thu lại thải trừ nhanh  Không đạt được nồng độ tác dụng dược lý trong máu  Curare cho uống sẽ hấp thu chậm, thải trừ nhanh 26 4.2. Các yếu tố ngoài cơ thể (Thuốc và các yếu tố ngoại cảnh khác) 4.2.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.2.1.1. Cấu trúc hóa học của thuốc 4.2.1.2. Tính chất vật lý của thuốc 4.2.1.3. Tá dược và dung môi 4.2.2. Các yếu tố khác 4.2.2.1. Liều lượng thuốc 4.2.2.2. Yếu tố ăn uống 4.2.2.3. Thời gian dùng thuốc 27 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.1. Cấu trúc hóa học của thuốc  Cấu trúc hóa học và tác dụng của thuốc có liên quan mật thiết với nhau  Số lượng, vị trí các nguyên tử, phân tử, các nhân, các gốc hóa học khác nhau sẽ tạo nên các tác dụng dược lý khác nhau 28 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.1. Cấu trúc hóa học của thuốc  Nhóm hoạt tính  Trong cấu trúc của bất kỳ một thuốc nào đều có những nhóm quyết định tác dụng khác nhau hoặc làm mất tác dụng của thuốc  CH4 là chất không có tác dụng dược lý, khi ta thay thế các nguyên tử Clo vào vị trí của nguyên tử Hydro => ta có các chất có tác dụng dược lý khác nhau Khi số nguyên tử Clo được thay thế là số lẻ như CH3Cl, CHCl3 tạo ra chất độc hại, gây co giật  Adrenalin có tác dụng co mạch, kích thích tim và giãn cơ trơn Noradrenalin chỉ còn tác dụng trên mạch mà ít tác động lên tim, cơ trơn vì trong phân tử không còn nhóm –CH3 29 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.1. Cấu trúc hóa học của thuốc  Thay đổi cấu trúc (các dạng đồng phân): Việc thay đổi về cấu trúc có thể làm thay đổi số phận thuốc trong cơ thể.  Các L-Lysin có hoạt tính sinh học cao hơn D-Lysin  L-Adrenalin mạnh gấp 15 lần D-Adrenalin  L-Quinin có tác dụng điều trị KST gây bệnh sốt rét, còn D-Quinin (quinidin) được dùng trong điều trị loạn nhịp tim  Hoạt tính của Oestrogen ở dạng đồng phân Trans cao hơn ở dạng Cis  Các chất có nhiều nhân có tác dụng mạnh hơn chất ít nhân  Authraxen, Phenatrin, Naphtalen tác dụng mạnh hơn Benzen  Ý nghĩa to lớn trong việc giải thích cơ chế tác dụng  Mở ra khả năng nghiên cứu, chế tạo các loại thuốc mới 30 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.2. Tính chất vật lý của thuốc  Các tính chất vật lý của thuốc như dạng thuốc, độ bốc hơi, độ tan, mức độ phân ly  Trong đó, đặc biệt là độ tan và mức độ phân ly của thuốc a. Độ tan của thuốc  Thuốc muốn có tác dụng dược lý phải ở dạng hòa tan trong cơ thể.  Độ tan của thuốc trong lipid và trong nước  Hệ số lipid/nước 31 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.2. Tính chất vật lý của thuốc  Tan trong nước  Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu, phân bố trong các khoang của cơ thể và phát huy được tác dụng và độc tính Thuốc không tan trong nước sẽ không có tác dụng BaSO4 không tan -> không hấp thu -> không độc => Dùng làm chất cản quang chụp X-Quang đường tiêu hóa. BaCO3 trong đường tiêu hóa có khả năng gây độc, bản thân BaCO3 không tan  Vào đường tiêu hóa trong môi trường axit HCl tạo ra dạng muối BaCl2 có khả năng hấp thu => gây độc. 32 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.2. Tính chất vật lý của thuốc  Tan trong lipid  Độ tan trong nước nghịch biến với tính tan trong lipid, tính phân cực càng mạnh thì thuốc càng tan trong nước và càng khó tan trong lipid  Các thuốc được hấp thu tốt là thuốc có tính cân bằng giữa độ tan trong nước và trong lipid. Hệ số cân bằng này càng cao thì hấp thu càng tốt. Những thuốc chỉ tan trong nước hoặc lipid, hấp thu ít thậm chí không được hấp thu 33 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.2. Tính chất vật lý của thuốc b. Mức độ phân ly  Mức độ phân ly của thuốc phụ thuộc vào pH môi trường nơi hấp thu  Trong môi trường axit, những thuốc có bản chất axit yếu khó, ít bị phân ly  Dễ được hấp thu qua màng sinh học và ngược lại.  Ý nghĩa to lớn trong việc giải độc thuốc 34 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.2. Tính chất vật lý của thuốc c. Độ bốc hơi của thuốc  Các thuốc sử dụng qua đường hô hấp  Các thuốc hấp thu qua đường hô hấp tuân theo quy luật sau  Thuốc nào bốc hơi nhanh sẽ càng hấp thu nhanh, hiệu lực nhanh và được thải trừ nhanh Etylchlorua bốc hơi nhanh hơn Chloroform Tác dụng gây mê nhanh hơn và nhanh tỉnh hơn 35 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.2. Tính chất vật lý của thuốc d. Kích thước phân tử thuốc  Thuốc có kích thước phân tử càng nhỏ hoặc càng được tán nhỏ, càng mịn  Bề mặt tiếp xúc giữa các hạt thuốc và dung môi tăng  Độ hòa tan càng lớn  Hấp thu thuốc càng nhanh và hoạt tính càng cao.  Thuốc bột Sulfadiazin, Tetracylin và nhiều chất diệt côn trùng khác 36 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.2. Tính chất vật lý của thuốc e. Dạng thuốc  Dạng tinh thể  Thuốc rắn có thể ở dạng vô định hình hoặc dạng tinh thể.  Các dạng thuốc khác nhau, sự sắp xếp các phân tử khác nhau -> quyết định độ tan của thuốc, ảnh hưởng trực tiếp đến hấp thu của thuốc, tác dụng của thuốc  Thuốc ở dạng vô định hình dễ tan hơn dạng tinh thể 37 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.2. Tính chất vật lý của thuốc  Trạng thái Solvat  Thuốc ở dạng khan hay ngậm nước, các dạng này tính tan của chúng thay đổi  Dạng khan dễ tan hơn dạng ngậm nước, từ đó ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc  Viên nén càng chặt -> độ phân rã chậm -> ảnh hưởng đến độ hòa tan  Trong quá trình điều trị, nếu không để ý dạng khan và dạng ngậm nước sẽ dẫn đến sai về liều lượng  Hiệu quả điều trị không cao 38 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.3. Tá dược và dung môi  Tá dược Không chỉ là chất cho thêm vào để tạo nên những dạng thuốc Làm ảnh hưởng sâu sắc đến tác dụng của thuốc chính Tá dược làm thay đổi sự khuếch tán, độ hòa tan và hấp thu của thuốc chính Bột Talc dù chỉ là rất nhỏ cũng làm chậm hấp thu Phetalitin và tetracyclin 39 4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc 4.1.3. Tá dược và dung môi  Dung môi  Tác dụng làm ổn định dược chất thông qua ổn định pH  Làm tăng khả năng hấp thu  Là chất dẫn giúp cho thuốc đến được nơi tác dụng Mỗi thuốc chỉ ổn định ở một vùng pH nhất định Penicillin G chỉ ổn định ở pH = 5-8, sẽ mất ổn định ở dung dịch glucose 5-10% hoặc mất 10% tác dụng trong 24h nếu pha vào dung dịch NaHCO3 Tá dược cùng với dung môi làm tăng tác dụng chính, giảm tác dụng phụ 40 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.1. Liều lượng thuốc  Liều lượng thuốc là lượng thuốc đưa vào cơ thể để phòng bệnh, trị bệnh hoặc chẩn đoán bệnh  Liều lượng thuốc đưa vào cơ thể quyết định đến tác dụng của thuốc  Liều thấp quá sẽ không có tác dụng, liều cao quá sẽ gây độc 41 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.1. Liều lượng thuốc  Phân loại Liều tối thiểu tác dụng (liều ngưỡng) Lượng thuốc thấp nhất đưa vào cơ thể, bắt đầu gây ra tác dụng Liều điều trị Là lượng thuốc cao hơn liều min tác dụng, được dùng trong lâm sàng để khôi phục lại cơ năng, chức phận bình thường cho cơ thể mà không gây ra các rối loạn bệnh lý Liều điều trị thường là liều có tác dụng trên 50% cá thể. 42 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.1. Liều lượng thuốc  Liều tối đa  Là liều cao nhất được sử dụng, nếu vượt quá liều đó có thể gây nguy hại cho động vật được sử dụng  Liều độc  Cao hơn liều tối đa, cơ thể tiếp nhận thuốc và bắt đầu có những dấu hiệu biến đổi bệnh tích độc hại  Liều gây chết  Liều bắt đầu gây chết động vật  Liều gây chết 50% đv (LD50, LC50)  Liều gây chết 100% đvtn (LD100, LC100) 43 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.1. Liều lượng thuốc  Mức độ an toàn và phạm vi điều trị của thuốc I = LD50/ED50 I là chỉ số điều trị; LD50 là liều gây chết 50% đvtv; ED50 liều có hiệu quả ở 50% đvtn  Về nguyên tắc nên sử dụng những thuốc có chỉ số điều trị cao  Khoảng cách giữa liều có hiệu quả và liều gây độc càng lớn thì phạm vi an toàn càng cao  Trong những TH cần nhanh chóng có nồng độ thuốc cao tại nơi tác dụng  Liều đầu tiên sử dụng liều tương đối cao được gọi là liều tấn công, sau đó dùng liều thấp hơn để duy trì tác dụng gọi là liều duy trì. 44 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.2. Yếu tố ăn uống  Chế độ ăn và thành phần của thức ăn ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc  Thức ăn nhiều Mg2+, Ca2+, Mn2+ sẽ làm giảm tác dụng của Tetracyclin  Thức ăn làm thay đổi pH của dạ dày  Khi đói dạ dày chứa ít dịch, pH rất axit  Khi no pH của dạ dày thường tăng lên tùy thuộc vào chế độ ăn Sau bữa ăn uống Aspirin, thuốc sẽ ion hóa nhiều hơn lúc đói và giảm hấp thu ở dạ dày 45 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.2. Yếu tố ăn uống  Sự no rỗng của dạ dày làm ảnh hưởng tới tốc độ di chuyển của thuốc  Khi no sẽ lâu hơn và ngược lại  Thời gian thuốc lưu lại ở dạ dày với các thuốc cho theo đường tiêu hóa có ảnh hưởng tốt hay xấu phụ thuộc vào từng loại thuốc  Thuốc ít hấp thu ở dạ dày nếu nằm lâu ở dạ dày sẽ làm chậm hấp thu ở ruột  Mặt khác chế độ ăn uống ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình giải độc của gan  Chế độ ăn thiếu protein, lipid sẽ làm giảm hoạt tính của men cytochrom P450 46  Nước uống giúp thuốc nhanh chóng vào tá tràng, nơi các thuốc dễ hấp thu  Nước làm tăng tan rã dạng bào chế  Tăng độ tan hoạt chất  Thúc đẩy hấp thu sinh học của thuốc  Tăng quá trình bài thải qua đường niệu  Nếu uống thuốc với quá ít nước hoặc không dùng nước, thuốc lưu lại thực quản lâu, gây loét tại chỗ, thay đổi dược động học của thuốc. 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.2. Yếu tố ăn uống 47 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.3. Thời gian dùng thuốc  Thời điểm dùng thuốc trong ngày khác nhau, theo mùa khác nhau cho hiệu quả khác nhau  Do cơ chế hoạt động theo đồng hồ sinh học, trong đó có nhịp sinh học ngày và đêm  Các enzym tương ứng thay đổi theo nhịp sinh học này  Các thuốc được hấp thu, phân bố, tác dụng khác nhau Thuốc ngủ, strychnin tác dụng mạnh vào buổi chiều, tối 48 4.2.Yếu tố bên ngoài 4.2.3. Thời gian dùng thuốc  Nhân sâm có tác dụng kích thích thần kinh mạnh nhất vào mùa thu và mùa đông  Tác dụng kích thích miễn dịch tốt vào mùa xuân và hè  Tiêm penicillin vào buổi chiều cho nồng độ thuốc trong máu cao hơn và duy trì nồng độ lâu hơn so với tiêm vào buổi sáng và trưa.  Ta phải cho thuốc theo đồng hồ sinh học chứ không cho thuốc theo đồng hồ thiên văn và không bao giờ làm rối loạn đồng hồ sinh học  Cần tìm thời điểm cho thuốc tối ưu, sao cho dùng liều thấp nhất cho hiệu lực cao  Những chất có độc tính nhưng ít gây tác hại, tránh thời điểm cơ thể đề kháng yếu nhất với thuốc