Bài giảng Dược lý học thú y - Chương 7: Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật

DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y Veterinary Pharmacology Chương VII THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH THỰC VẬT (TKTV) Drug acting on the Autonomic Nervous System (ANS) Ths. Đào Công Duâ ̉n Ths. Nguyê ̃n Tha ̀nh Trung SP1 - 2014 1  Hệ giao cảm 7.1. Đại cương thuốc tác dụng trên TKTV 7.1.1. Trung tâm của hệ TKTV  Hệ phó giao cảm  Chất xám sừng bên tủy sống (cổ 7 - lưng 3)  Não giữa, hành não và đốt sống cùng (khum)  Sợi trước hạnh và sợi sau hạch  Synapse kết nối các nơ ron (neurone), sợi thần kinh, hoặc thần kinh với cơ quan nhận cảm 2 7.1. Đại cương thuốc tác dụng trên TKTV 7.1.1. Trung tâm của hệ TKTV 3  Hạch thần kinh thực vật  Hệ giao cảm  Chuỗi hạch cạnh cột sống (hai bên cột sống)  Nhóm hạch trước cột sống, gồm hạch tạng, hạch màng treo và hạch hạ vị, đều nằm trong ổ bụng  Nhóm hạch tận cùng gồm những hạch nằm cạnh trực tràng và bàng quang (xương chậu)  Hệ phó giao cảm  Các hạch nằm ngay bên cạnh hoặc ngay trong thành cơ quan. 7.1. Đại cương thuốc tác dụng trên TKTV 7.1.1. Trung tâm của hệ TKTV 4 Cơ quan tác dụng Tác dụng giao cảm Tác dụng phó giao cảm Mắt (đồng tử) Dãn Co Tim Nhịp tim nhanh Chậm Co bóp Tăng Giảm Động mạch Da và nơi khác Co - Cơ bắp dãn - Các tuyến Nước bọt Đặc, nhiều mucin Loãng Tuyến lệ - Phân tiết Tuyến mồ hôi Phân tiết - Cơ phế quản Dãn Co Các cơ trơn ống tiêu hóa Dãn Co Cơ vòng Co thắt Dãn Bàng quang Đáy bàng quang Dãn Co Cơ vòng Co Dãn Tử cung (tùy thuộc loài vật ) Dãn - Chuyển hóa gan Tân tạo glucose - Hủy glycogen - Thận Bài xuất renin - Các tế bào mỡ Tiêu hủy lipid Cơ quan sinh dục Xuất tinh Cương cứng 7.1. Đại cương thuốc tác dụng trên TKTV 7.1.2. Dẫn truyền thần kinh 5  Giữa các neurone, sợi thần kinh, thần kinh với cơ quan nhận cảm  Chất trung gian hóa học (Neurotransmitters)  Hệ giao cảm: Catecholamine (adrenalin, noradrenalin) và Dopamine  Hệ phó giao cảm: Acetylcholine (ACh) 7.1. Đại cương thuốc tác dụng trên TKTV 7.1.2. Dẫn truyền thần kinh 6  Cơ sở khoa học  Thông qua chất trung gian hóa học  Tăng cường hoặc ức chế vai trò của chất trung gian hóa học  Kích hoạt hoặc ức chế receptor tương ứng  Ức chế enzym phân hủy chất trung gian hóa học  Tác dụng của thuốc  Thông qua acetylcholin => hệ phản ứng với acetylcholin: cholinergic  Thông qua adrenalin => hệ phản ứng với adrenalin: adrenergic 7.1. Đại cương thuốc tác dụng trên TKTV 7.1.3. Phân loại 7  Hoạt động của hệ TKPGC: tổng hợp, giải phóng, điều hòa của acetylcholin. 7.1. Đại cương thuốc tác dụng trên TKTV 7.1.3. Phân loại 8  Thuốc kích thích cholinergic ~ kích thích PGC Acetylcholine Pilocarpine Nicotine  Thuốc ức chế cholinergic ~ hủy PGC  Atropin 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 9  Nguồn gốc  Chất trung gian hóa học  Tiền hạch và hậu hạch thần kinh PGC  Tiền hạch thần kinh giao cảm  Ngọn sợi TK đến thượng thận  Bản vận động cơ vân  Thần kinh trung ương  Tổng hợp (dùng trong lâm sàng) 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.1. Acetylcholine 10  Dược động học  Hâp thu  Hấp thu chậm khi tiêm bắp và dưới da  Không dùng qua đường tiêm tĩnh mạch Dễ tai biến (loạn nhịp tim và hạ huyết áp)  Tiêu hóa bị thủy phân nhanh chóng  Phân bố  Khó tan trong lipid => khó qua màng  Nồng độ thuốc trong máu cao hơn mô  Chuyển hóa: thủy phân nhanh chóng trong cơ thể  Thải trừ: chủ yếu qua thận 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.1. Acetylcholine 11  Tác dụng Kích thích trực tiếp hệ M và N, ưu thế hơn trên M => chất chủ vận cholinergic  Mắt  Co đồng tử  Giảm nhãn áp  Tuần hoàn  Giảm nhịp tim, giãn mạch => hạ huyết áp  Cơ trơn  Tăng cường hoạt động cơ trơn 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.1. Acetylcholine 12  Tác dụng  Tuyến ngoại tiết  Tăng cường hoạt động của các tuyến ngoại tiết Mồ hôi, nước bọt, tuyến lệ, dịch đường hô hấp và tiêu hóa  Nồng độ cao và kéo dài => tác dụng trên N  Giống như kích thích giao cảm Tăng nhịp tim, co mạch, tăng huyết áp và giãn đồng tử  Kích thích bản vận động cơ vân => co cơ  Kích thích thần kinh trung ương 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.1. Acetylcholine 13  Ứng dụng  Là chất chủ vận cholinergic, để giải thích và hiểu rõ hơn tác dụng dược lý của các thuốc kích thích phó giao cảm.  Ít ứng dụng trong lâm sàng 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.1. Acetylcholine 14  Nguồn gốc  Tự nhiên  Alkaloid ở cây Pilocarpus jaborandi  Tổng hợp  Dung dịch 1% 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.2. Pilocarpin 15  Dược động học  Hấp thu tốt qua các đường đưa thuốc  Chủ yếu tiêm bắp và dưới da  Cmax 1h  Thải trừ: thận dưới dạng chuyển hóa 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.2. Pilocarpin 16  Tác dụng  Kích thích chủ yếu trên hệ M cholinergic, bền hơn ACh  Tuyến ngoại tiết  Mồ hôi, nước bọt, chất nhầy và dịch đường tiêu hóa  Cơ trơn  Đường tiêu hóa  Nhu động ruột  Vùng chậu – tử cung  Đồng tử mắt  Co cơ vòng mống mắt, giảm nhãn áp 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.2. Pilocarpin 17  Ứng dụng  Kích thích nhu động đường tiêu hóa  Liệt ruột  Chướng bụng, đầy hơi ở tiểu gia súc  Liệt dạ lá sách  Chướng hơi dạ cỏ (giai đoạn sớm!)  Tăng co bóp cơ trơn hố chậu  Liều lượng  ĐV nhai lại: 50-150mg/con  Ngựa: 30 – 300mg/con  Tiểu gia súc: 5 – 50mg/con 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.2. Pilocarpin 18 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.3. Nicotine  Nguồn gốc  Tự nhiên  Alkaloid có trong lá cây thuốc lá và thuốc lào  Tổng hợp  Muối nicotine sulphate (40% nicotine) 19 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.3. Nicotine  Dược động học  Hấp thu  Dung dịch: hấp thu tốt qua đường tiêu  Hấp thu nhanh qua phổi, một phần qua da  Phân bố tốt tới các mô  Phân bố tới tuyến sữa  Chuyển hóa chủ yếu ở gan, một phần ở phổi và thận  Thải trừ chủ yếu qua thận, một phần qua phổi, t1/2 2h 20 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.3. Nicotine  Tác dụng  Thần kinh trung ương  Kích thích ngắn giai đoạn đầu sau đó gây ức chế  Độ độc cao với TKW do suy hô hấp  Ức chế cơ hoành và liên sườn  Ngăn chặn dẫn truyền thần kinh tại synap nơron-cơ vân  Tuần hoàn  Nồng độ thấp tác động trên cả thần kinh kích thích và ức chế tim thông qua vagus  Nồng độ cao gây giảm nhịp tim 21 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.3. Nicotine  Tác dụng  Tiêu hóa  Kích thích cơ trơn và các tuyến  Tăng tiết nước bọt, dịch vị và gây nôn  Cơ vân  Liều cao gây liệt cơ vân  Ứng dụng bắt động vật hoang dã  Trúng độc cấp tính  Kích thích giai đoạn đầu: tiết nước bọt, loạn nhịp tim, tiêu chảy và nôn  Có thể tử vong do suy hô hấp 22 Nicotine Thuốc lá và sức khỏe cộng đồng 23  Nguồn gốc và tính chất  Tự nhiên  Alkaloid ở cà độc dược  Tổng hợp  Dung dịch  Thuốc độc bảng A 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 24  Cơ chế tác dụng  Cạnh tranh vị trí gắn với ACh  Bất hoạt tác dụng của Ach => ức chế PGC  Ái lực với mô không đều  Mạnh: tuyến ngoại tiết  Vừa: cơ trơn và tuyến nhờn trên tiêu hóa  Yếu: tim => Khi đạt tác dụng có thể có tác dụng phụ tại tổ chức khác 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 25  Dược động học  Hấp thu  Tiêm dưới da: hấp thu nhanh  Tiêu hóa: 50% (tiểu gia súc)  Qua da và niêm mạc  Phân bố  Nhanh tới mô  Có thể qua hàng rào máu não, nhau thai và sữa  Chuyển hóa – Thải trừ  Chuyển hóa: chủ yếu ở gan  Thải trừ: thận, 50% nguyên vẹn, t1/2: 2 – 5 h 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 26  Tác dụng  Tiêu hóa  Giảm hoạt động cơ trơn  Điều trị: co thắt (giảm đau!)  Giảm tiết dịch  Tuyến ngoại tiết  Đáp ứng ngay ở liều thấp  Mồ hôi, nước bọt => khô miệng, da và niêm mạc  Không đáp ứng trên ngựa (adrenergic chi phối)  Yếu với chó 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 27  Tác dụng  Tuần hoàn  Gắn yếu với cơ tim  Liều cao: tăng nhịp tim  Tăng huyết áp: ức chế bởi chất kích thích PGC  Hô hấp  Giãn và giảm tiết dịch phế quản => Phòng trúng độc chất kích thích phó giao cảm => Giảm triệu chứng khó thở ở ngựa (30mg, kéo dài 1-3h)  Mắt  Giãn đồng tử mắt - giãn cơ vòng và liệt cơ thể mi  Tăng nhãn áp 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 28  Tác dụng  Tiết niệu  Giảm trương lực cơ trơn  Sỏi thận, viêm tiết niệu  Thần kinh trung ương  Liều điều trị: tác dụng yếu  Liều cao  Người: ảo giác và mê sảng  Gia súc: kích thích - loạn vận động 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 29  Độc tính  Độc tính theo loài và đường đưa thuốc  Tiêu hóa  Kháng trên thỏ (atropinase)  Ngựa, trâu, bò và dê: tác dụng kém  Tiêm: khá mẫn cảm  Triệu chứng trúng độc Khô miệng, khát nước, khó nuốt, thở sâu và nhanh, loạn vận động, run và có thể tử vong do suy hô hấp 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 30  Ứng dụng  Giảm co thắt cơ trơn Tiêu hóa, tử cung, ống thận, bàng quang, ống dẫn mật và phế quản (trúng độc chất kích thích PGC)  Tiêu hóa Nôn (tùy từng trường hợp), tiêu chảy cấp và mạn tính, và viêm dạ dày  Điều trị trúng độc Dipterex, Arecolin, Pilocarpine, nấm độc và morphine  Thuốc tiền mê Ngăn chặn tiết nước bọt, dịch đường hô hấp và nôn 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 31  Ứng dụng  Mắt Khám mắt, giảm nhãn áp  Phổi Phù phổi, giảm co thắt khí quản-phế quản trong shock hoặc dị ứng 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.4. Atropin 32  Arecolin  Alkaloid có trong hạt cau, ít dùng trong lâm sàng  Trị ký sinh trùng đường tiêu hóa  Muscarin  Alkaloid ở nấm Amanita muscaria 7.2. Thuốc tác dụng trên hệ Cholinergic 7.2.5. Thuốc khác 33  Adrenergic receptor (α và β)  Receptor α (α1 và α2) Phân bố ở tim và mạch quản  Receptor β (β1 và β2) Phân bố ở tim, phổi và cơ trơn 7.3. Thuốc tác dụng trên Adrenergic 34 7.3. Thuốc tác dụng trên Adrenergic 35 Tác dụng trên receptor α Loại receptor Tác dụng trên receptor β Loại receptor Tăng huyết áp do co mạch α1 Hạ huyết áp (do dãn mạch) β2 Dãn đồng tử (mydrinosis) α1 Tim đập nhanh (hạch thần kinh tim) β1 Co thắt tụy α1 Tăng sức co bóp tim (positive inotropia) β1 Co thắt tử cung α1 Dãn phế quản β2 Dãn cơ ruột (ức chế giải phóng Ach) α2 Phân hủy glycogen (glucogenolisis) β Ức chế phân tiết ínsulin α2 Dãn cơ ruột β1 Dão tử cung β2 Tổ chức mỡ (lipolisis) β1, β3 Giải phóng ínsulin β2 Dãn bàng quang β2 Ức chế giải phóng histamin β2 Run nguồn gốc ngoại biên (tremo) β2  Kích thích trên α và β adrenergic Adrenaline (epinephrine), Noradrenaline (norepinephrine) và Dopamine  Kích thích ưu tiên α adrenergic Heptaminon, Metaraminol, Phenylephrin và Matyldopa  Kích thích ưu tiên β adrenergic Iroprenaline, Dobutamine, Ethylnephrine, Salbutamol và Terbutaline  Tác dụng gián tiếp adrenergic Ephedrine và Amphetamine 7.3. Thuốc tác dụng trên Adrenergic 7.3.1. Thuốc kích thích 36  Nguồn gốc  Nội sinh Hormone tuyến thượng thận Chất trung gian hóa học tại PGC. và TKTW.  Tổng hợp Dung dịch 0.1% Kém bền với ánh sáng và nhiệt độ 7.3. Thuốc tác dụng trên Adrenergic 7.3.1. Adrenaline 37  Tác dụng  Kích thích giao cảm trên α và β receptor (ái lực mạnh hơn với receptor β)  Tuần hoàn  Tim: gắn đặc hiệu receptor α1 => Tăng nhịp tim và lực tâm thu => Tăng lưu lượng máu => tăng huyết áp  Mạch quản ngoại vi: gắn receptor β1 => Co mạch 7.3. Thuốc tác dụng trên Adrenergic 7.3.1. Adrenaline 38  Tác dụng  Tiêu hóa  Giảm nhu động và tiết dịch đường tiêu hóa  Mắt  Giãn đồng tử mắt do co cơ tia mống mắt  Tăng nhãn áp  Chuyển hóa  Tăng chuyển hóa glycogen => tăng glucose huyết  Tăng phân giải lipid  Tăng cường trao đổi chất 7.3. Thuốc tác dụng trên Adrenergic 7.3.1. Adrenaline 39  Độc tính  Tăng nhịp tim, huyết áp => tai biến tim, mạch  Ứng dụng  Chống shock trong phản ứng quá mẫn, trúng độc  Chống ngừng tim 0,5-1ml (1/1.000), tiêm thẳng vào tim  Kéo dài tác dụng của thuốc gây tê  Adrenalin 1/10.000,tỷ lệ 1/10  Cầm máu cục bộ Nhỏ dung dịch 1/10.000-1/20.000 với ĐSG và TGS 7.3. Thuốc tác dụng trên Adrenergic 7.3.1. Adrenaline 40  Liều lượng Dung dịch 1/10.000  IM/SC  ĐGS: 20-80ml  TSGS: 10-30ml  Chó, mèo: 1-5ml  IV khi cấp cứu, 1/5-1/2 liều SC 7.3. Thuốc tác dụng trên Adrenergic 7.3.1. Adrenaline 41