Bào chế viên nén chứa phức rutin và 2-O-hydroxypropyl-β-cyclodextrin có độ hòa tan cao

Đặt vấn đề: Rutin là hợp chất tự nhiên có nhiều ứng dụng trong điều trị nhưng do độ tan thấp nên việc ứng dụng vào điều trị còn hạn chế. Việc nghiên cứu bào chế viên nén rutin có sinh khả dụng cao là cần thiết để mở rộng ứng dụng và tăng hiệu quả trong điều trị của rutin. Mục tiêu: Nghiên cứu tạo phức rutin và 2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD), từ đó bào chế viên nén chứa phức rutin có độ hòa tan cao. Phương pháp: Điều chế phức rutin-2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD) với các phương pháp khác nhau và đánh giá phức qua xáx định độ hòa tan, độ tan, phổ IR, phân tích nhiệt vi sai (DSC) Kết quả: Độ hòa tan của rutin trong phức RHPBCD điều chế bằng phương pháp trộn khô, nghiền ướt đều cao hơn độ hòa tan của rutin nguyên liệu. So sánh các thời gian nghiền ướt 20, 30 và 40 phút, kết quả cho thấy thời gian 40 phút cho độ hòa tan cao nhất. Phân tích phổ IR và phân tích nhiệt vi sai cho thấy có sự tương tác giữa rutin và HPBCD. Bào chế và thử độ hòa tan invitro của viên nén có chứa phức RHPBCD (rutin 50 mg) chứng minh HPBCD làm tăng độ hòa tan của rutin trong viên nén. Kết luận: Xác định tỷ lệ tạo phức giữa rutin và HPBCD, điều chế và đánh giá độ hòa tan của phức RHPBCD, bào chế viên nén chứa phức rutin- RHPBCD có độ hòa tan cao.

pdf7 trang | Chia sẻ: thuyduongbt11 | Ngày: 13/06/2022 | Lượt xem: 204 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Bào chế viên nén chứa phức rutin và 2-O-hydroxypropyl-β-cyclodextrin có độ hòa tan cao, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 106 BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA PHỨC RUTIN VÀ 2-O-HYDROXYPROPYL- β -CYCLODEXTRIN CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO Phùng Đức Truyền*, Lê Hữu Phúc*, Đặng Văn Tịnh*, Huỳnh Văn Hóa* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Rutin là hợp chất tự nhiên có nhiều ứng dụng trong điều trị nhưng do độ tan thấp nên việc ứng dụng vào điều trị còn hạn chế. Việc nghiên cứu bào chế viên nén rutin có sinh khả dụng cao là cần thiết để mở rộng ứng dụng và tăng hiệu quả trong điều trị của rutin. Mục tiêu: Nghiên cứu tạo phức rutin và 2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD), từ đó bào chế viên nén chứa phức rutin có độ hòa tan cao.. Phương pháp: Điều chế phức rutin-2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD) với các phương pháp khác nhau và đánh giá phức qua xáx định độ hòa tan, độ tan, phổ IR, phân tích nhiệt vi sai (DSC) Kết quả: Độ hòa tan của rutin trong phức RHPBCD điều chế bằng phương pháp trộn khô, nghiền ướt đều cao hơn độ hòa tan của rutin nguyên liệu. So sánh các thời gian nghiền ướt 20, 30 và 40 phút, kết quả cho thấy thời gian 40 phút cho độ hòa tan cao nhất. Phân tích phổ IR và phân tích nhiệt vi sai cho thấy có sự tương tác giữa rutin và HPBCD. Bào chế và thử độ hòa tan invitro của viên nén có chứa phức RHPBCD (rutin 50 mg) chứng minh HPBCD làm tăng độ hòa tan của rutin trong viên nén. Kết luận: Xác định tỷ lệ tạo phức giữa rutin và HPBCD, điều chế và đánh giá độ hòa tan của phức RHPBCD, bào chế viên nén chứa phức rutin- RHPBCD có độ hòa tan cao. Từ khóa: Rutin, phức Rutin-HPBCD, độ hòa tan. ABSTRACT PREPARATION OF TABLETS CONTAINING COMPLEX OF RUTIN AND 2-O-HYDROXYPROPYL- β –CYCLODEXTRIN WITH A HIGH DISSOLUTION RATE Phung Duc Truyen, Le Huu Phuc, Dang Van Tinh, Huynh Van Hoa * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 106 - 112 Introduction: The therapeutic application of rutin, a natural compound, is still limited because of its low solubility. In order to expand the application, and enhance the therapeutic effects of rutin, the preparation of rutin tablets having a high bioavailability is needed. Objectives: The aim of this study was to prepare a complex of rutin and 2-O-hydroxypropyl-β- cycodextrin (RHPBCD), then formulate the tablets containing this complex with a high dissolution rate. Methods: Prepared RHPBCD complex by different methods, characterized this complex via its solubility, dissolution rate, IR spectrum and differential thermal analysis (DSC). Results: The solubility of rutin in RHPBCD complex prepared by dry mixing, keading method was higher than the that of rutin material. The results showed that the complex prepared with 40 minutes kneading gave the highest solubility when compared with other kneading times of 20, 30 minutes. The IR spectrum and differential thermal analysis confirmed the interaction between rutin and HPBCD. The formulation and in vitro dissolution tests of the tablets containing RHPBCD complex (rutin 50 mg) indicated that HPBCD complex enhanced the solubility of rutin. *Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp. HCM Tác giả liên lạc: PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa ĐT: 38295641 - 109 Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 107 Conclusion: This study determined the rate of complexation between rutin and 2-O-hydroxypropyl-β- cycodextrin. This study also prepared and characterized the solubility of the RHPBCD complex. The tablets containing RHPBCD complex with a high dissolution rate were also successfully prepared. Keywords: Rutin, Rutin-2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin complex, dissolution rate. ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay một số bệnh tim mạch như xơ vữa động mạch, tai biến mạch máu não, giãn tĩnh mạch, cao huyết áp ngày càng phổ biến và gây tỷ lệ tử vong cao và để lại nhiều di chứng. Do đó việc phòng ngừa các nguy cơ gây bệnh hết sức quan trọng. Rutin là hợp chất tự nhiên, là một chất kháng oxy (antioxydant), gần như không có tác dụng phụ, có tác dụng tăng cường sức chịu đựng của mao mạch, giảm trương lực cơ trơn và chống co thắt, tăng cường lực tĩnh mạch, củng cố sức bền thành mạch, giúp hạn chế bệnh suy tĩnh mạch ở người cao tuổi(2,3,4). Tuy nhiên rutin không tan trong nước dẫn đến độ hòa tan kém và sinh khả dụng thấp. Vì vậy phải tìm ra phương pháp cải thiện độ hòa tan để nâng cao sinh khả dụng của thuốc, tăng hiệu quả điều trị(4,1). Đề tài “Bào chế viên nén chứa phức RHPBCD có độ hòa tan cao” được tiến hành nhằm nâng cao độ hòa tan của rutin bằng phức bao HPBCD. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu Rutin đạt đạt tiêu chuẩn DĐVN III. HPBCD đạt tiêu chuẩn cơ sở. Các hóa chất và dung môi đạt tiêu chuẩn dành cho phân tích. Phương pháp Các phương pháp điều chế phức RHPBCD Phương pháp trộn khô Trộn đều rutin và HPBCD trong 30 phút Phương pháp nghiền ướt Trộn đều rutin và HPBCD trong 30 phút, thêm lượng hỗn hợp dung môi ethanol 96 %: nước (tỉ lệ 1: 1) vào hỗn hợp rắn theo tỉ lệ khối lượng (g) hỗn hợp rắn/ thể tích (ml) dung môi là 5,17: 0,5; nghiền hỗn hợp, khảo sát thời gian nghiền ướt là 20, 30, 40 phút. Sấy phức ở 50 oC trong vòng 8 giờ. Rây phức qua rây 0,5 mm. Các phương pháp đánh giá phức Độ hòa tan 50 mg rutin hoặc lượng phức RHPBCD tương ứng với 50 mg rutin được rắc đều trên bề mặt môi trường. Rút 10 ml mẫu tại các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45 phút. Bổ sung lại bằng nước cất sau mỗi lần rút mẫu. Pha loãng thích hợp bằng ethanol 96 % (TT) và đo độ hấp thu tại bước sóng 362.5 nm và 375 nm. Phần trăm rutin đã hòa tan vào môi trường tại các thời điểm được tính theo đường chuẩn đã xây dựng. Độ tan Cho một lượng dư rutin (200 mg) hoặc lượng phức HPBCD chứa lượng rutin tương ứng vào trong các bình nón nút mài có 100 ml nước cất. Lắc đều các bình trong 72 giờ, sau đó lọc qua lọc 0,45 µm, pha loãng thích hợp bằng ethanol 96 % (TT) đo độ hấp thu của các dung dịch ở các bước sóng 362,5 nm và 375 nm. Xác định độ tan trong nước của rutin nguyên liệu và rutin trong phức RHPBCD. Phổ hồng ngoại (IR) Phân tích và đánh giá sự thay đổi các đỉnh đặc trưng của rutin dạng nguyên liệu so với đỉnh của rutin chứa trong phức HPBCD. Nhiệt vi sai (DSC) Nhiệt đồ của rutin, HPBCD và phức RHPBCD được ghi nhận bởi máy Netzch TASC 414-3. Phân tích nhiệt đồ dựa vào sự xuất hiện của đỉnh nội nhiệt tương ứng với nhiệt độ nóng chảy của từng chất. Bào chế viên nén rutin Bào chế viên bằng phương pháp dập thẳng. Các công thức nghiên cứu được xây dựng trên nguyên tắc thay đổi tá dược rã: Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 108 Polyplasdon, Croscarmellose, Sodium starch glycolate, Avicel PH102 với tỉ lệ 3, 5 %, trong khi đó tỉ lệ tá dược dập thẳng Starlac được bù vừa đủ 100 %. Khối lượng viên lí thuyết 400 mg. Hàm lượng rutin trong viên 50 mg. KẾT QUẢ Các phương pháp đánh giá phức Độ hòa tan Khảo sát độ hòa tan của phức nghiền ướt có thời gian nghiền ướt khác nhau Độ hòa tan của rutin nguyên liệu, các phức nghiền ướt có thời gian nghiền ướt lần lượt là 20, 30, 40 phút với tỉ lệ mol 1:1 trong nước cất ở các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45 phút được trình bày trong Bảng 1 và Hình 1. Bảng 1. Kết quả độ hòa tan của các phức nghiền ướt Độ hòa tan (%) (n=3) Thời điểm (phút) Phức nghiền ướt 40 phút Phức nghiền ướt 30 phút Phức nghiền ướt 20 phút Rutin nguyên liệu 5 75,94 58,99 57,45 38,79 10 86,23 79,05 78,53 43,51 15 90,69 84,82 84,59 45,51 20 91,50 87,91 86,42 47,81 30 93,20 88,95 86,95 49,61 45 94,73 89,21 88,21 52,67 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 Thời điểm (phút) % h òa ta n phức nghiền ướt 40 phút phức nghiền ướt 30 phút phức nghiền ướt 20 phút rutin nguyên liệu Hình 1. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của rutin và các phức nghiền ướt trong nước Độ hòa tan của rutin trong các phức RHPBCD rất nhanh và cao hơn nhiều so với độ hòa tan của rutin nguyên liệu. Độ tan của phức nghiền ướt 40 phút có độ hòa tan tại thời điểm 5 phút cao hơn 1,96 lần, tại thời điểm 45 phút cao hơn 1,80 lần so với độ hòa tan rutin nguyên liệu cùng thời điểm. Phức nghiền ướt 40 phút cho thấy có độ hòa tan nhanh và cao hơn phức có thời gian nghiền ướt 20, 30 phút. Điều này chứng tỏ thời gian nghiền ướt có ảnh hưởng đến khả năng tạo phức do làm tăng sự tiếp xúc giữa rutin và HPBCD giúp hình thành phức tốt hơn. Do đó lựa chọn thời gian nghiền ướt để tạo phức giữa rutin và HPBCD là 40 phút. Khảo sát độ hòa tan của phức được bào chế bằng các phương pháp khác nhau Bảng 2. Độ hòa tan của các phức bào chế theo phương pháp trộn khô và nghiền ướt Độ hòa tan (%) (n=3) Thời điểm (phút) Phức trộn khô Phức nghiền ướt Phức nghiền ướt có 10% PVP K40 Rutin nguyên liệu 5 39,82 75,69 68,91 38,79 10 45,56 85,94 82,02 43,51 15 50,94 90,39 86,45 45,51 20 52,13 91,19 90,03 47,81 30 54,42 92,90 91,58 49,61 45 56,72 94,41 92,35 52,67 Độ hòa tan của phức RHPBCD điều chế bằng phương pháp trộn khô, nghiền ướt hay nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 đều cao hơn độ hòa tan của rutin nguyên liệu. Phức nghiền Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 109 ướt và nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 có độ hòa tan cao hơn nhiều so với phức nghiền khô. Độ hòa tan của phức nghiền ướt và phức nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 khác nhau không có ý nghĩa, chứng tỏ PVP 10% không làm nâng cao khả năng tạo phức mà trong trường hợp này có thể PVP K40 cạnh tranh với rutin trong trong quá trình hình thành phức với HPBCD. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 Thời điểm (phút) % h òa ta n phức nghiền ướt phức nghiền ướt có 10% PVP phức trộn khô rutin nguyên liệu Hình 2. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của rutin nguyên liệu, phức trộn khô, nghiền ướt và nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 Do phức RHPBCD được bào chế bằng phương pháp nghiền ướt trong 40 phút là phức được chọn để tiến hành bào chế viên nén rutin Độ tan Kết quả khảo sát độ tan của rutin dạng nguyên liệu và rutin trong phức được điều chế bằng phương pháp nghiền ướt được trình bày trong Bảng 3. Bảng 3. Độ tan của rutin nguyên liệu và rutin trong phức nghiền ướt Độ tan (mg/ ml) Hiệu quả gia tăng độ tan Rutin nguyên liệu 0,57 Rutin trong phức nghiền ướt 1,63 2,84 lần Kết luận: độ tan của rutin trong phức vượt trội hơn hẳn so với rutin nguyên liệu, chứng tỏ hiệu quả rõ rệt của HPBCD trong việc làm tăng độ tan của một chất khó tan trong dung môi nước. Quang phổ hồng ngoại IR Phổ IR của rutin, HPBCD, phức được bào chế bằng phương pháp nghiền ướt với tỉ lệ mol rutin: HPBCD = 1:1 được trình bày trong Hình 3A, 3B, 3C. Phổ hồng ngoại của rutin có đỉnh đặc trưng ở số sóng 1598,9 cm-1, tương ứng với nhóm C=O trong công thức của rutin (Hình 3A). Phân tử HPBCD có nhiều nhóm – OH nên đỉnh đặc trưng của liên kết – OH trên phổ hồng ngoại không phải là một đỉnh nhọn mà là vùng hấp thu kéo dài ở khoảng sóng 3650- 3200 cm-1 với đỉnh là 3386,8 cm-1(Hình 3B). Phổ hồng ngoại của phức RHPBCD cho thấy đỉnh đặc trưng của rutin dịch chuyển về số sóng 1600 cm-1 do bị che lấp. Nhiều đỉnh đặc trưng của rutin trong vùng dấu vân tay 1300- 910 cm-1 hầu hết bị biến mất và biến đổi khác hẳn so với phổ của rutin (Hình 3C). Điều đó chứng tỏ có sự tương tác giữa rutin và HPBCD. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 110 Hình 3. Phổ IR của rutin (A), HPBCD (B), phức HPBCD (C) Phân tích nhiệt vi sai Kết quả phân tích nhiệt vi sai của mẫu rutin, HPBCD và phức RHPBCD điều chế bằng phương pháp nghiền ướt được trình bày trong Hình 4. Phổ phân tích nhiệt vi sai của rutin là một vùng nhiệt rộng từ 119,98 – 181,40 oC tương ứng với quá trình dehydrat hóa, và có một đỉnh nội nhiệt ở 173,33 oC tương ứng với điểm nóng chảy của rutin. Phổ phân tích nhiệt vi sai của HPBCD là một vùng nhiệt rộng hơn từ 50,01- 139,10 oC tương ứng với quá trình dehyrat hóa và có một đỉnh nội nhiệt ở 93,33 oC tương ứng với điểm nóng chảy của HPBCD. Phổ phân tích nhiệt của phức RHPBCD điều chế bằng phương pháp nghiền ướt có 2 đỉnh nội nhiệt 93,5 oC và 168,17 oC. Đỉnh nội nhiệt của HPBCD trong phức là 93,5 oC thay đổi không nhiều nhưng cường độ giảm so với đỉnh nội nhiệt của HPBCD chuẩn. Đỉnh nội nhiệt của rutin trong phức giảm và giảm cường độ nhiều so với mẫu rutin, bị che khuất một phần bởi đỉnh nội nhiệt của HPBCD. Điều này chứng tỏ có sự tương tác giữa rutin và HPBCD, phân tử rutin đã đi vào khoang rỗng của HPBCD và tạo phức RHPBC. 4 3 4 .0 4 8 6 .0 5 2 2 .7 5 5 7 .4 5 9 6 .0 6 3 0 .7 6 5 5 .8 7 0 9 .8 7 2 7 .1 8 0 8 .1 8 2 7 .4 8 7 9 .5 9 1 0 .3 9 4 3 .1 9 7 0 .1 1 0 1 2 .6 1 0 4 1 .5 1 0 6 2 .7 1 0 9 3 .61 1 3 2 .1 1 2 0 3 .5 1 2 3 4 .4 1 2 9 6 .11 3 6 1 .7 1 4 5 6 .2 1 5 0 6 .3 1 5 5 6 .4 1 5 9 8 .91 6 5 4 .8 2 0 9 0 .7 2 8 7 1 .8 3 3 8 4 .8 418. 447.5 540.0 580.5 707.8 758.0 947.0 1031.8 1082.0 1157.2 1247.91299.9 1338.51375.2 1508.2 1560.3 1654.8 2115.8 2929.7 3386.8 3751.3 3820.7 3853.5 4 5 3 4 5 8 2.5 7 0 7.8 7 5 6.0 8 0 8.1 8 3 7.0 9 4 5.1 1 0 3 1 .8 1 1 5 5 .3 1 2 0 5 .4 1 2 3 6 .3 1 2 9 6 .11 3 6 3 .6 1 4 5 8 .11 5 0 6 .3 1 5 5 8 .4 1 6 0 0 .8 1 6 5 4 .8 2 0 8 8 .8 2 9 3 1 .6 3 3 8 4 .8 (A) (B) (C) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 111 Bào chế và thử độ hòa tan invitro của viên nén rutin 50 mg Công thức các viên nghiên cứu được xây dựng trên nguyên tắc thay đổi tá dược rã: Polyplasdon, Croscarmellose, Sodium starch glycolate, Avicel PH102 với tỉ lệ 3, 5 %, trong khi đó tỉ lệ tá dược dập thẳng Starlac được bù vừa đủ 100 %. Các công thức nghiên cứu được trình bày trong Bảng 4. Độ hòa tan của rutin trong các các công thức được trình bày trong Bảng 5. A B C Hình 4. Phổ phân tích nhiệt vi sai của rutin (A), HPBCD và (B), Phức Rutin- HPBCD (C) Bảng 4. Các công thức bào chế viên với sự thay đổi loại và tỉ lệ tá dược rã Công thức (%) Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT đ/chứng Rutin nguyên liệu x x x x x x x 12,5 Phức R-HPBCD 40,06 40,06 40,06 40,06 40,06 40,06 40,06 x Polyplasdon 3 5 3 5 x x 5 3 Croscarmellose Na 3 5 x x 3 5 x 3 Sodium starch glycolate x x 3 5 3 5 x x Avicel PH102 x x x x x x 5 x Aerosil 1 1 1 1 1 1 1 1 Mg Stearat 1 1 1 1 1 1 1 1 Starlac vừa đủ 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) 100 (%) Bảng 5. Độ hòa tan của rutin trong các công thức bào chế Độ hòa tan (%) (n=3) Thời điểm (phút) CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT đối chứng 5 27,00 29,59 35,05 33,90 31,60 27,58 56,59 27,66 10 51,69 45,40 59,82 59,52 58,06 58,31 74,68 37,06 20 71,47 70,26 79,02 78,16 80,73 78,72 80,61 42,70 30 80,29 83,15 81,23 83,52 84,98 82,37 83,25 46,95 45 85,26 85,58 85,27 86,73 86,75 86,15 86,44 51,22 Các công thức chứa phức RHPBCD đều có độ hòa tan nhanh và cao hơn viên đối chứng chứa rutin không tạo phức, điều này khẳng định HPBCD làm tăng độ hòa tan của rutin trong viên nén 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 Thời điểm (phút) % h òa ta n CT7 CTĐC Hình 5. Độ hòa tan viên CT7 và CT đối chứng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 112 KẾT LUẬN Đề tài đã thực hiện được các kết quả sau: Xác định phương pháp nghiền ướt để điều chế phức RHPBCD, đây là phương pháp đơn giản, phù hợp để áp dụng ở quy mô công nghiệp. Thời gian tạo phức là 40 phút. PVP không ảnh hưởng đến sự tạo phức. Đánh giá các phức tạo thành bằng các phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC), phân tích phổ hồng ngoại, so sánh độ tan và độ hòa tan. Bào chế viên nén chứa phức RHPBCD có độ hòa tan cao. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Araujo R.D., Tsuneda S.S., Cereda M.S.C., Carvalho D.G.F.F., Prété S.C.P., Fernandes A.S., Yokaichiya F.F., Franco K.K.D.M., Mazzaro I., Fraceto F.L., Braga F.AA.., Paula E. (2008), “Development and pharmacological evaluation of ropivacain-2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex”, Eur.J.Pharm.Sci., 33, 60-71. 2. Dược điển Việt nam III, tr 379-398,251-252. 3. Han Y. (2009), “Rutin has therapeutic effect on septic arthritis caused by Candida albicans”, International Immunopharmacology, 9,207–211. 4. Miyake K., Arima H., Hirayama F., Yamamoto M., Horikawa T., Sumiyoshi H., Noda S., Uekama K. (2000), “Improvement of solubility and oral bioavailability of rutin by complexaton with 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrin”, Pharm.Dev.Tech., 5 (3), 399-407.
Tài liệu liên quan