Bào chế viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 113 BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH DIMENHYDRINAT 12,5 MG Nguyễn Trọng Tiến*, Lê Xuân Trường*, Huỳnh Văn Hóa* TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian phân tán nhỏ hơn 60 giây. Phương pháp: Viên nén dimenhydrinat 12,5 mg được điều chế bằng phương pháp dập thẳng. Thiết kế mô hình công thức bằng phần mềm Design Expert 8.0 Combine D – Optimal. Tối ưu hóa công thức bằng phần mềm BCPharSoft. Viên nén bào chế được đánh giá độ phân tán khối lượng viên, thời gian phân tán, thời gian làm ướt và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở được đề nghị. Kết quả: Viên nén bào chế từ công thức tối ưu có thời gian phân tán nhỏ hơn 60 giây và đạt các tiêu chuẩn cở sở đề ra. Quy trình định lượng dimenhydrinat trong chế phẩm bằng phương pháp quang phổ tử ngoại đã được xây dựng và thẩm định. Kết luận: Viên nén dimenhydrinat 12,5 mg có thời gian phân tán nhanh đã được nghiên cứu thành công ở quy mô labo và cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai ở quy mô sản xuất. Từ khóa: Viên nén rã nhanh dimenhydrinat, thiết kế thực nghiệm, tối ưu hóa công thức ABSTRACT FORMULATION OF MOUTH DISINTEGRATING TABLETS OF DIMENHYDRINATE 12.5 MG Nguyen Trong Tien, Le Xuan Truong, Huynh Van Hoa * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 113 - 117 Objective: To study on formulation of dimenhydrinate 12,5 mg tablets with disintegration time less than 60 seconds. Method: Dimenhydrinate 12.5 mg tablets were prepared by direct compression method. The formula experimental plan was designed by Design Expert 8.0 software and optimized by the BCPharSoft soltfware. The tablets underwent the weight variation, disintegration time, wetting time test and in house specifications. Results: Dimenhydrinate tablets prepared from the optimal formula showed the disintegration time less than 60 seconds and passed in house specifications. UV determination procedure of dimenhydrinate in pharmaceutical preparations was built and validated. Conclusion: The tablet containing dimenhydrinate 12.5 mg with a rapid disintegration time was successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale. Key words: Mouth disintegrating tablets of dimenhydrinate, experimental plan, formula optimization MỞ ĐẦU Dimenhydrinat (DMH) là thuốc kháng histamin H1 được dùng để chống nôn, phòng say tàu xe. Dạng bào chế viên nén thông thường có thể có những nhược điểm như không thích hợp cho bệnh nhân bị chứng khó nuốt, người lớn tuổi, trẻ em hơn nữa viên nén thông thường cũng không thuận tiện trong những trường hợp đi du lịch. Khắc phục khó khăn này một dạng bào chế mới hiện đang được quan tâm nghiên cứu, đó là dạng viên nén rã nhanh(2,5,7). Với đặc điểm rã nhanh khi đặt trên lưỡi, viên nén rã nhanh là sự lựa chọn *Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp. HCM Tác giả liên lạc: PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa ĐT: 38295641 - 109 Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 114 ưu tiên hàng đầu đối với bệnh nhân gặp chứng khó nuốt hay những người đi du lịch, công tác xaVì những nguyên nhân như trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg” đã được tiến hành NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu: Dimenhydrinat (Trung Quốc) đạt tiêu chuẩn USP 31. Các hóa chất và dung môi đạt tiêu chuẩn dành cho phân tích. Phương pháp Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào chế viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg Công thức Bảng 1. Công thức cơ bản của viên nén dimenhydrinat 12,5 mg Thành phần Công thức 1 viên (mg) Công thức lô1000 viên (g) Dimenhydrinat 12,5 12,5 Tá dược siêu rã A - - Tá dược siêu rã B - - Avicel PH – 102 - - Natri saccarin 1,6 1,6 Magnesi stearat 0,8 0,8 Aerosill 0,8 0,8 Lactose DC vđ 160 160 Phương pháp bào chế Viên nén DMH 12,5 mg được bào chế bằng phương pháp dập thẳng. Sử dụng máy dập viên tâm sai, chày 7 mm. Viên có khối lượng 160 mg, độ cứng từ 30 – 40 N. Thiết kê mô hình công thức Sử dụng phần mềm Design Expert 8.0 Combine D – Optimal Tối ưu hóa công thức Sử dụng phần mềm BCPharSoft(3) Đánh giá các thông số - Độ phân tán khối lượng viên (CV%): Chọn 20 viên bất kỳ, thổi sạch bụi, cân khối lượng chính xác của từng viên trên cân phân tích. Tính: - Thời gian phân tán: Lấy 2 ml nước cất cho vào ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5 cm. Đặt viên nén vào trong ống nghiệm. Thời gian (tính bằng giây) để viên rã thành từng mảnh nhỏ được tính làm thời gian phân tán. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình(1). - Thời gian làm ướt: 5 tờ giấy lọc hình tròn (d = 10 cm) đặt vào đĩa petri (d = 10 cm). Lấy 10 ml dung dịch xanh methylen 0,25% cho vào đĩa petri. Cẩn thận đặt viên DMH lên trên bề mặt tờ giấy. Thời gian (tính bằng giây) dung dịch xanh methylen thấm lên trên bề mặt viên nén được tính làm thời gian làm ướt. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình(1). Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng DMH trong chế phẩm DMH được định lượng bằng phương pháp quang phổ tử ngoại ở bước sóng 278 nm(6). Cách tiến hành định lượng - Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình của viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột mịn tương ứng với khoảng 12,5 mg dimenhydrinat cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan và bổ sung đến vạch bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT). Lắc đều. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lấy chính xác 10 ml dịch lọc tiếp theo cho vào bình định mức 100 ml, tiếp tục bổ sung đến vạch bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), lắc đều, thu được dung dịch có nồng độ 12,5 µg/ml. - Dung dịch đối chiếu: Cân chính xác khoảng 12,5 mg dimenhydrinat chất đối chiếu cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan và bổ sung đến vạch bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), rồi lắc đều. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút chính xác 10 ml dịch lọc tiếp theo cho vào bình định mức 100 ml, tiếp tục bổ sung đến vạch bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT), thu được dung dịch có nồng độ 12,5 µg/ml. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 115 - Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,1 N. Các dung dịch được đo độ hấp thu ở bước sóng 278 nm, mẫu trắng là dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT). Kết quả được tính theo phương pháp đường chuẩn. Thẩm định phương pháp định lượng Độ tuyến tính, độ chính xác và độ đúng. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở(4): Tính chất, định tính, độ đồng đều khối lượng, độ rã, độ hoà tan, định lượng. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào chế Bảng 2. Kết quả thời gian phân tán của các công thức thăm dò Thành phần CT 1 CT 2 CT 3 CT 4 CT 5 CT 6 Dimenhydrinat (mg) 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 Tá dược siêu rã A (%) 5 4 4 3 3 0 Tá dược siêu rã B (%) 0 1 2 2 3 5 Avicel PH – 102 (%) 20 20 20 20 20 20 Natri saccarin (%) 1 1 1 1 1 1 Magnesi stearat (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Aerosil (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Lactose DC vđ 160 mg 160 160 160 160 160 160 Thời gian phân tán (giây) 66 66 40 70 41 37 CT3 và CT5 được chọn làm công thức cơ bản trong điều chế viên nén rã nhanh DMH. CT6 tuy có thời gian phân tán nhanh nhưng cảm quan cách rã không thích hợp. Thiết kế mô hình công thức Biến độc lập Biến độc lập x1: nồng độ tá dược siêu rã A (%) y1: độ phân tán khối lượng viên (CV%) x2: nồng độ tá dược siêu rã B (%) y2: thời gian phân tán (giây) x3: nồng độ Avicel PH 102 (%) y3: thời gian làm ướt (giây) Mức khảo sát x1 0 - 6 x2 0 - 6 x3 15 20 25 Mô hình thực nghiệm gồm 14 công thức được thiết kế bởi phần mềm Design – Expert 8.0 Combine D - Optimal và dữ liệu thực nghiệm được nêu trong Bảng 3. Bảng 3. Mô hình công thức và dữ liệu thực nghiệm Công thức x1 x2 x3 y1 y2 y3 1 6 0 20 2,20 97,5 166* 2 0 6 25 1,36 22 47 3 0 6 15 3,30 38 57 4 3 3 20 2,34 58 114 5 0 6 20 1,30 34* 54* 6 6 0 15 0,84 69 131 7 2 4 20 1,02* 50 80 8 4 2 20 2,08 71 110 9 3 3 25 2,04 36 72 10 6 0 25 3,06 80* 191 11 2 4 15 2,04* 58 78 12 2 4 25 1,12 41 67 13 3 3 15 1,58 57 112 14 4,5 1,5 15 1,92 70 114 *: Dữ liệu sử dụng như nhóm thử nhằm đánh giá chất lượng mô hình dự đoán Điều kiện tối ưu y1 < 2, y2 ≤ 60, y3 ≤ 60 Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán cho bởi phần mềm BCPharSoft được trình bày trong Bảng 4. Bảng 4. Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán của viên nén rã nhanh Thông sô tối ưu Tính chất dự đoán x1 0,5 y1 1,02 x2 5,5 y2 32,25 x3 20,5 y3 57,16 Công thức tối ưu được dự đoán cho viên nén rã nhanh DMH 12,5 mg được trình bày trong Bảng 5. Bảng 5. Thành phần công thức tối ưu cho viên nén rã nhanh. Thành phần công thức Cho 1 viên (mg) Cho 1 lô 1000 viên (g) Dimenhydrinat 12,5 12,5 Tá dược siêu rã A 0,8 0,8 Tá dược siêu rã B 8,8 8,8 Avicel PH 102 32,8 32,8 Natri saccarin 1,6 1,6 Aerosil 0,8 0,8 Magnesi stearat 0,8 0,8 Lactose DC vđ 160 mg vđ 160 g Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 116 Kiểm chứng thực nghiệm: Viên nén rã nhanh DMH được bào chế 02 lô theo công thức tối ưu với cùng điều kiện và quy trình. Sản phẩm được kiểm tra độ phân tán khối lựong, thời gian phân tán và thời gian làm ướt. Kết quả được trình bày trong Bảng 6. Bảng 6. Kết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán. Thực nghiệm Tính chất sản phẩm Lô 1 Lô 2 TB Dự đoán CV% 0,88 0,86 0,87 1,02 Thời gian phân tán 57,33 59,83 58,58 57,16 Thời gian làm ướt 35,83 34,33 35,08 32,25 Các tính chất sản phẩm của hai lô tối ưu khác nhau không ý nghĩa (P = 0,80 > 0,05) và giá trị dự đoán từ phần mềm BCPharSoft so với giá trị thực nghiệm (trung bình) khác nhau không ý nghĩa (P = 0,25 > 0,05) Thẩm định quy trình định lượng dimenhydrinat trong chế phẩm Xác định khoảng tuyến tính Phương trình hồi quy tuyến tính giữa nồng độ (4 – 22 µg/ml) và độ hấp thu có dạng ŷ = 0,0263x + 0,0058. Trắc nghiệm t cho thấy cả hai hệ số bo = 0,0263 và b = 0,0058 đều có ý nghĩa thống kê (P = 0,00).(Xem Hình 1) ŷ = 0,0263x + 0,0058 R2 = 0,9999 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0 5 10 15 20 25 Nồng độ (mcg/ml) Độ hấp thu Hình 1. Sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu của dung dịch dimenhydrinat. Độ chính xác Bảng 7. Kết quả thực nghiệm về độ chính xác của phương pháp UV-Vis. Mẫu 1 2 3 4 5 6 Khối lượng mẫu thử(mg) 164,1 164,2 164,2 164,3 164,1 164,0 Độ hấp thu 0,3291 0,3271 0,3262 0,3294 0,3280 0,3303 Hàm lượng trong mẫu thử(mg) 12,34 12,26 12,23 12,35 12,29 12,38 CV% = 0,47% < 2% nên phương pháp định lượng đạt yêu cầu về độ chính xác (độ lặp lại). Độ đúng Bảng 3.8. Kết quả thực nghiệm về độ đúng của phương pháp UV-Vis. Mẫu Mức khảo sát Lượng lý thuyết (mg) Lượng thực tế (mg) Tỷ lệ phục hồi (%) 1 22,14 22,01 99,41 2 21.90 21,18 96,71 3 80% 21,86 21,89 100,14 1 24,36 24,13 99,06 2 24,41 24,03 98,44 3 100% 24,40 24,01 98,40 1 26,90 26,52 98,59 2 26,91 26,64 99,00 3 120% 26,88 26,41 98,25 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 117 Tỷ lệ phục hồi trung bình là 98,67% (nằm trong khoảng cho phép là 90% - 107%), như vậy phương pháp định lượng DMH trong chế phẩm đạt yêu cầu về độ đúng. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở Công thức bào chế 1 viên Dimenhydrinat 12,5 mg Tá dược vđ 160 mg Các tiêu chuẩn cơ sở và kết quả kiểm nghiệm các viên nén thành phẩm theo tiêu chuẩn đề nghị được nêu trong Bảng 9. Bảng 9. Kết quả kiểm nghiệm viên nén thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở Chỉ tiêu Mức chất lượng Kết quả Tính chất Viên nén tròn, màu trắng Đạt Định tính Dimenhydrinat Đúng Độ đồng đều khối lượng ±7,5% KLTB viên Đạt Độ rã Không quá 60 giây Đạt (35 giây) Độ hoà tan Không ít hơn 80%, sau 5 phút Đạt (98,11%) Định lượng 90,0% - 110%, C26H28N2, so với hàm lượng ghi trên nhãn Đạt (99,04%) KẾT LUẬN Công thức tối ưu của viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg đã được xây dựng. Quy trình định lượng dimenhydrinat trong chế phẩm được xây dựng và thẩm định. Viên nén bào chế có thời gian phân tán nhỏ hơn 60 giây và đạt các tiêu chuẩn cơ sở đề ra (gồm tính chất, định tính, độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan và định lượng dimenhydrinat). Cảm ơn: Chân thành cảm ơn TS. Đỗ Quang Dương đã giúp đỡ đề tài trong việc tối ưu hóa công thức. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abdelbary G., Eouani C., Prinderre P., Joachin J., Reynier J., Piccerelle P. (2005), Determination of in vitro Disintegration Profile of Rapidly Disintegrating Tablets and Correlation with Oral Disintegration, Inter. J. Pharm. 292, pp. 29-41. 2. Bhowmik D., Chiranjib, Jaiswal J., Dubey V., Chandira M. (2009), Fast Dissolving Tablet: A Review on Revolution of Novel Drug Delivery System and New Market Opportunities, Der Pharmacia Lettre, 1 (2) 262-276. 3. Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương(2010), Xây dựng phần mềm BCPharsoft OPT giải quyết bài toán tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất dược phẩm, Tạp chí Dược học, (4) tr. 48-51. 4. Dược Điển Việt Nam IV (2010), NXB Y học Tp. HCM, tr.162- 164, PL-30, PL-226. 5. Garala Kevin C., Ekshinge Vinit B., Jarag Ravindra J., and Shinde Anil J (2008), Fast-disintegrating Acelofenac Tablets: Formulation Development Using Simplex Lattice Design, Thai J. Pharm. Sci. 32, 77-81. 6. Genc L., Bilac H., Guler E. (1999), Studies on Controlled Release Dimenhydrinate from Matrix Tablet Formulations, Pharmaceutica Acta Helvetiae, 74, 43-49. 7. Shukla Dali, Chakraborty S., Singh S., Mishira B. (2009), Mouth Dissolving Tablets II: An Overview of Evaluation Techniques, Sci Pharm,77, p. 327-341