Carcinoembryonic antigen (CEA), CYFRA 21‐1, và neuron‐specific enolase (NSE) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 116 CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN (CEA), CYFRA 21‐1, VÀ NEURON‐ SPECIFIC ENOLASE (NSE) TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ  Lê Ngọc Hùng*, Trần Minh Thông**  TÓM TẮT  Cơ sở: Mục tiêu của nghiên cứu là xác định giá trị chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ của các dấu ấn  ung thư CEA, CYFRA 21‐1 và NSE.  Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu hồi cứu, mô tả. Nhóm chứng là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định  mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng phương pháp hóa mô miễn dịch. Nhóm chứng là những bệnh  nhân khám bệnh ngoại trú do những lý do không liên quan đến chẩn đoán ung thư phổi. Tất cả bệnh nhân 2  nhóm đều được thực hiệu ba xét nghiệm CEA, CYFRA 21‐1 và NSE.  Kết  quả: Có 49 bệnh nhân UTPKTBN  trong nhóm bệnh  (gồm 46  là bronchial adenocarcinoma và 3  là  squamous cell carcinoma) và 79 bệnh nhân trong nhóm chứng. Tuổi trung bình của bệnh nhân nhóm bệnh là  62(trung vị)  cao hơn nhóm  chứng  (52). Điểm  cắt  cho  chẩn  đoán UTPKTBN  của ba dấu  ấn ung  thư CEA,  CYFRA 21‐1 và NSE là 3, 2, và 18 μg/L theo thứ tự. Độ nhạy trong khoảng 72‐80% và độ đặc hiệu 75‐90%.  Phân tích tuyến tính đa biến định tính cho thấy cả 3 dấu ấn ung thư CEA, CYFRA 21‐1 và NSE có giá trị độc  lập trong chẩn đoán.  Kết luận: CEA, CYFRA 21‐1, NSE là các dấu ấn ung thư chuyên biệt cho chẩn đoán ung thư phổi không tế  bào nhỏ.  Từ khóa: CEA, CYFRA 21‐1, NSE, ung thư phổi không tế bào nhỏ, độ nhạy, độ đặc hiệu.  ABSTRACT  CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN, CYFRA 21‐1, AND NEURON‐SPECIFIC ENOLASE   IN NON SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)  Le Ngoc Hung, Tran Minh Thong  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 116 ‐ 121  Objectives: The aim of study was to confirm the diagnostic value on non small cell lung cancer of tumor  markers as CEA, CYFRA 21‐1 and NSE.  Methods:  The  study  method  was  retrospective,  descriptive.  The  case  group  was  patients  diagnosed  histopathological as non small cell  lung cancer by  immunohistochemistry method. The control group was out‐ patients with reasons without relationship to lung cancer diagnosis. All patients  in two groups had been done  with three tests as CEA, CYFRA 21‐1 and NSE.  Results:  Three  were  49  patients  with  NSCLC  in  the  case  group  (including  46  with  bronchial  adenocarcinoma and 3 with squamous cell carcinoma) and 79 patients in the control group. The average of age of  patients in the case group was 62 (median), higher than in the control group (52). The cut‐off points for NSCLC  diagnosis  of  three  tumor markers CEA, CYFRA  21‐1,  and NSE were  3,  2,  and  18  μg/L  respectively.  The  sensitivity rates was in range of 72‐80% and specificity 75‐90%. The multinomial logistic regression shoed that  all of three tumor markers CEA, CYFRA 21‐1 and NSE had the independent value in diagnosis of NSCLC.  Conclusions: CEA, CYFRA 21‐1, NSE were specific tumor markers for diagnosis of NSCLC.  * Khoa Sinh Hóa, bệnh viện Chợ Rẫy   ** Bộ môn Sinh Hóa, Khoa Y Đại Học Y Dược TP Cần Thơ  Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Ngọc Hùng  ĐT: 0913‐653618  E‐mail: lengochungan@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 117 Keywords: CEA, CYFRA 21‐1, NSE, non‐small cell lung cancer, sensitivity, specificity.  NHẬP ĐỀ  Ung thư phổi là bệnh ác tính thường gặp, tử  vong  cao.  Đa  số  bệnh  nhân  ung  thư  phổi,  50‐ 70%,  được phát hiện  ở giai  đoạn bệnh  đã  tiến  triển, không còn khả năng phẫu thuật và có tiên  lượng nặng(8).  Ung thư phổi được chia làm hai nhóm chính  dựa  theo kiểu  tế bào: ung  thư phồi  tế bào nhỏ  (UTPTBN, small cell lung cancer: SCLC) và ung  thư phổi  không  thế  bào nhỏ  (UTPKTBN,  non‐ SCLC: NSCLC). UTPTBN chiếm khoảng 10‐15%  ung  thư  phổi  và  khác  biệt  về  sinh  học  với  UTPKTBN bởi sự hiện diện của nội tiết tố thần  kinh  (neuroendocrine)  và  tốc  độ  phát  triển  nhanh của khối u. Về  lâm sàng, UTPTBN có di  căn sớm rất thường gặp, rất nhạy với hóa trị và  xạ  trị, nhưng dễ  tái phát,  đặc biệt bệnh  có  thể  phát triển nhanh và kháng thuốc(5).  Nhằm  để  cải  thiện quản  lý bệnh nhân ung  thư phổi, các phương pháp phát hiện ra các chất  được phóng thích bởi tế bào ung thư vào trong  hệ tuần hoàn, gọi là dấu ấn ung thư, được phát  triển liên tục. Bộ xét nghiệm dấu ấn ung thư có  giá  trị  trong  ung  thư  phổi  là  CEA  (carcinoembryonic  antigen),  CYFRA  21‐1,  và  NSE  (neuron‐specific  enolase)  hiện  đang  được  khuyến  cáo áp dụng(16,17). NSCLC khác biệt với  SCLC về mô học do đó cũng khác nhau về sinh  học, đó  là  lý do nhiều nghiên cứu cố gắng  tìm  các dấu  ấn  có  độ nhạy  cao, phân biệt giữa hai  thể mô học này. Trong nhóm NSCLC, CEA được  xem  là dấu  ấn cho phân nhóm ung  thư  tế bào  tuyến  (adenocarcinoma)  và  sự  hiện  diện  của  phân đoạn cytokeratin 19 tan trong huyết thanh  (serum‐soluble  fragments  of  cytokeratin  19)  CYFRA 21‐1 thường gặp trong phân nhóm ung  thư  tế bào vãy  (squamous cell carcinoma). Tuy  nhiên  các  giá  trị  này  cũng  rất  thay  đổi(8).  Xét  nghiệm  men  enolase  đặc  hiệu  thần  kinh  (neuron‐specific  enolase,  NSE)  đầu  tiên  được  xem là dấu ấn hữu ích cho UTPTBN, nhưng lại  không chuyên biệt do NSE nhuộm được dương  tính 80% trên UTPKTBN và tăng nồng độ đáng  kể  trên  một  số  bệnh  nhân  (20‐30%)  với  NSCLC(16).  Với sự tiến bộ trong giải phẫu bệnh, phương  pháp hóa mô miễn dịch  được  sử dụng như  là  một phương pháp nhuộm đặc biệt giúp xác định  sự hiện diện của kháng nguyên trên lát cắt mô,  dựa vào sự kết hợp phản ứng miễn dịch và hóa  chất. Với phương pháp này nhà bệnh học có thể  đánh giá và phân loại được các kiểu phenotype  miễn dịch trên mô bệnh phẩm. Khoa Giải Phẫu  Bệnh bệnh viện Chợ Rẫy được trang bị phương  tiện để thực hiện chẩn đoán các dấu ấn ung thư  mô học bằng hóa mô miễn dịch, trong đó có ung  thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC).  Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá giá trị chẩn  đoán của các dấu ấn ung thư sinh hóa như CEA,  CYFRA21‐1, NSE  trong  bệnh  lý  ung  thư  phổi  không  tế  bào  nhỏ  dựa  trên  kết  quả  giải  phẫu  bệnh bằng phương pháp hóa mô miễn dịch.  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Nghiên cứu  thiết kế hồi cứu, mô  tả. Nhóm  bệnh là những trường hợp UTPKTBN được xác  định bằng kết quả giải phẫu bệnh với phương  pháp  hóa mô miễn  dịch. Nhóm  chứng  là  các  bệnh nhân đến khoa khám bệnh  theo yêu cầu,  bệnh viện Chợ Rẫy khám bệnh do các lý do khác  không phải ung thư phổi.  Tất  cả  các  xét nghiệm  được  thực hiện  trên  các mẫu máu của bệnh nhân được lấy trước khi  bắt đầu can  thiệp điều  trị chuyên biệt cho ung  thư phổi. CEA, NSE được đo bằng phương pháp  miễn dịch hóa phát quang, sử dụng hạt từ tính  (chemiluminescence  immunoassay,  magnetic  particles) trên hệ thống máy miễn dịch tự động  LIASON, Diasorin, Ý. CYFRA 21‐1 trong serum  được đo tại khoa Sinh Hóa, trên máy KRYPTOR  của  hãng  BRAHMS  ‐  Đức. Nguyên  lý  của  xét  nghiệm  là phản ứng  tạo phức hợp kháng  thể –  kháng  nguyên‐  kháng  thể  theo  nguyên  tắc  sandwich.  Đo  lường  tín  hiệu  phát  ra  từ  phức  hợp miễn dịch  theo  công nghệ TRACE  (Time‐ Resolved Amplified Cryptate Emission). Đô  lặp  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 118 lại có CV 5 – 8,3%, độ chính xác 0,7 – 4,9%.  Các  biến  số  khảo  sát  chính  gồm  đặc  điểm  nhân  trắc  của  bệnh  nhân  (tuổi,  phái  tính),  kết  quả chẩn đoán giải phẫu bệnh với phương pháp  hóa mô miễn  dịch. UTPKTBN  được  chia  ra  3  phân  nhóm:  ung  thư  tế  bào  tuyến  (adenocarcinoma),  ung  thư  tế  bào  vãy  (squamuous cell carcinoma), ung thư tế bào lớn  khác  (other  large  cell  carcinoma).  Và  kết  quả  sinh hóa của các dấu ấn ung  thư CEA, CYFRA  21‐1, NSE. Phân tích diện tích dưới đường cong  ROC  (a  receiver  operating  characteristic  curve)  cho  chẩn  đoán ung  thư phổi  không do  tế  bào  nhỏ giúp xác định điểm cắt hợp lý với độ nhạy  và độ đặc hiệu tương ứng. Sử dụng bảng 2x2 để  xác  định  lại  độ  nhạy,  độ  đặc  hiêu,  giá  trị  tiên  đoán dương, giá trị tiên đoán âm. Mối liên quan  đơn  biến  giữa  các dấu  ấn ung  thư  và  kết  quả  bệnh lý được kiểm định với phép kiểm chi bình  phương. Phân tích tuyến tính đa biến định tính  áp dụng để xác định biến  số  có giá  trị  độc  lập  ảnh hưởng đến chẩn đoán ung thư phổi không  tế bào nhỏ. Giá trị p < 0,05 được xem có ý nghĩa  thống kê.  KẾT QUẢ  Có  49  bệnh  nhân  trong  nhóm  bệnh  có  kết  quả ung  thư phổi  không  tế  bào nhỏ  được  xác  định với giải phẫu bệnh bằng phương pháp hóa  mô miễn dịch,  trong  đó  46  (93,9%)  là ung  thư  tuyến  phế  quản  (bronchial  adenocarcinoma)  3  (6,1%)  là  ung  thư  tế  bào  vẫy  (squamous  cell  carcinoma). Nhóm chứng gồm 79 bệnh nhân  là  những bệnh nhân  được  chỉ  định  thực hiện  các  xét nghiệm sàng lọc ung thư phổi nhưng không  có  biểu  hiện  lâm  sàng.  Đặc  điểm  của  2  nhóm  nhân được nêu trong bảng 1.  Bảng 1. Đặc điểm của bệnh nhân nhóm chứng và nhóm bệnh.  Đặc điểm Nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (n = 49) Nhóm chứng (n = 79) p Giới: nam/nữ 33/16 59/20 0,4 Tuổi (năm): trung vị (tối thiểu-tối đa) 61 (29 – 75) 52 (40 – 87) 0,0001 Phân nhóm tuổi 30-39 1 0 40-49 3 29 0,0002 50-59 14 30 60-69 20 16 ≥ 70 10 4 < 60 19 59 0,01 CEA (µg/L): trung vị (tối thiểu-tối đa) 13,4 (0,7 – 2365,2) 2,1 (0,7 – 7,8) 0,000 CYPRA 21-1 (µg/L) trung vị (tối thiểu-tối đa) 7,9 (0,6 – 38,4) 1,2 (0,06 – 6,50) 0,000 NSE (µg/L) trung vị (tối thiểu-tối đa) 20,3 (9,7 – 44,2) 14,24 (9,1 – 29,3) 0,000 ALT (U/L) trung vị (tối thiểu-tối đa) 20 (4 – 63) 25 (6 – 68) 0,7 AST (U/L) trung vị (tối thiểu-tối đa) 35 (12 – 118) 33 (21 – 89) 0,6 BUN (mg/dl) trung vị (tối thiểu-tối đa) 14 (9 – 38) 15 (7 – 21) 0,21 Creatinine (mg/dl) trung vị (tối thiểu-tối đa) 1,0 (0,8 – 12,0) 0,9 (0,7 – 1,1) 0,26 Bảng 1 cho  thấy giá  trị của các dấu  ấn ung  thư phổi, CEA, CYFRA 21‐1, NSE đều khác biệt  giữa nhóm bệnh và nhóm  chứng. Giá  trị  điểm  cắt cho các dấu  ấn ung  thư phổi NSCLC  được  tính  toán  từ độ nhạy và  độ đặc hiệu  cho  chẩn  đoán  bệnh  lý  này  theo  diện  tích  dưới  đường  cong ROC, nêu trong bảng 2 và hình 1. Biểu đồ  đường cong ROC trong xác định điểm cắt cho  chẩn đoán ung thư phổi không do tế bào nhỏ,  so  sánh  với  nhóm  chứng  là  người  không  có  chẩn đoán ung thư phổi. Bảng 3 trình bày phân  tích đơn biến và đa biến liên hệ tuyến tính định  tính (multinomial logistic regression) mối liên hệ  giữa các dấu ấn ung thư và chẩn đoán ung thư  phổi không do tế bào nhỏ. Kết quả cho thấy các  dấu ấn ung thư CEA, CYFRA 21‐1 và NSE có giá  trị độc lập trong chẩn đoán ung thư phổi không  do tế bào nhỏ.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 119 Bảng 2. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm của các dấu ấn ung thư trong bệnh  lý ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC).  Dấu ấn ung thư Điểm cắt (µg/L) Diện tích dưới ROC (95% KTC) p Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%) GTTĐD (%) GTTĐA (%) CEA 3 0,88 (0,78-0,97) 0,000 81,2 76,9 59,2 90,9 CYFRA 21-1 2,0 0,81 (0,70-0,92) 0,000 76,0 80,8 59,5 90,0 NSE 18 0,75 (0,61-0,91) 0,001 72,2 92,5 44,8 92,5 (A) (B) (C) Hình 1. (A) Đường cong ROC cho độ nhạy của  CEA trong NSCLC. (B) Đường cong ROC cho độ  nhạy của CYFRA 21‐1 trong NSCLC (C) Đường  cong ROC cho độ nhạy của NSE trong NSCLC.  Bảng 3. Phân tích đơn biến và đa biến liên hệ tuyến  tính định tính (multinomial logistic regression) mối  liên hệ giữa các dấu ấn ung thư và chẩn đoán ung  thư phổi không do tế bào nhỏ.  Dấu ấn ung thư Điểm cắt Phân tích đơn biến Phân tích đa biến p OR 95% KTC p OR 95% KTC CEA (µg/L) 3 0,000 14,5 5,2 – 40,0 0,001 14,3 2,6 – 76,9 CYFRA 21-1 (µg/L) 2,0 0,000 13,0 4,8 – 37,0 0,017 6,7 1,3 – 33,3 NSE (µg/L) 18 0,000 10,1 3,1 – 32,1 0,001 11,0 2,2 – 55,5 Tuổi (năm) 60 0,000 4,7 2,2 – 10,0 0,72 / / BÀN LUẬN  CEA  là một  trong  các dấu  ấn ung  thư đầu  tiên  được  khảo  sát  trên  bệnh  nhân  ung  thư  không phải  tế  bào  nhỏ. Diện  tích dưới  đường  cong ROC của CEA  thường nằm  trong khoảng  0,7  –  0,8(1,8,11,19). Nghiên  cứu  của  chúng  tôi diện  tích  AUC  của  đường  cong  ROC  là  0,88  (95%  KTC 0,78‐0,97) cao hơn các tác giả khác có thể do  cách  chọn  mẫu  của  chúng  tôi  là  bệnh  nhân  NSCLC được chẩn đoán xác định với bằng hóa  mô miễn dịch về giải phẫu bệnh, cũng như  sự  phân  bố  mức  độ  nặng  của  ung  phổi  và  số  trường  hợp  khảo  sát.  Tác  giả  Kulpa  J  2002(8),  khảo sát giá trị CEA trên 200 bệnh nhân ung thư  phồi  tế  bào  vãy  (squamous  cell  lung  cancer)  bằng quan sát trực tiếp với kính hiển vi, với 25 ở  giai đoạn I, 26 giai đoạn II, 34 giai đoạn IIIA, 98  giai đoạn IIIB, và 17 giai đoạn IV,ghi nhận diện  tích AUC của ROC là 0,75. Lưu ý rằng nồng độ  cao CEA  là  chỉ  định  cho di  căn xa. Bệnh nhân  ung  thư phổi  tế bào vãy  (SQC) giai  đoạn  IIIB,  giai  đoạn  IV  có  tỉ  lệ  26,5 và  53% với CEA  >  5  μg/L, theo thứ tự. Trong nghiên cứu của chúng  tôi  tỉ  lệ  bệnh  nhân  có CEA  >  5  μg/L  là  71,8%  (23/32 trường hợp), đây cũng là phản ảnh độ ác  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 120 tính cao trong mẫu khảo sát của chúng tôi. Chưa  có  thống  nhất  về  giá  trị  tiên  lượng  của  CEA  trong NSCLC.  Theo  các  tác  giả Mino N  1988,  Nisman B 1998 và Rastel D 1994(9,10,14) CEA có giá  trị  tiên  lượng, nhưng  tác giả Shinkai T 1986 và  Buccheri G  1987(15,  3)  không  công  nhận  kết  quả  này. Tác giả Kulpa  J 2002, ghi nhận bệnh nhân  ung thư phổi không tế bào nhỏ có thời gian sống  là 9 tháng nếu CEA ≥ 3 μg/L so với 12 tháng nếu  CEA < 3 μ/L.  Cytokeratins  là  protein  cấu  trúc  sợi  trung  gian  (intermediate  filament  structural  proteins)  nằm  trong khung  tế bào  (cytoskeleton) của mô  thượng bì. Được chia làm hai thể dựa theo tính  đồng  nhất:  cytokeratins  type  I  ái  toan  (acidic  type 1 cytokeratin) và cytokeratin type II ái kiềm  hay  trung  tính. Sự phóng  thích cytokeratin vào  hệ tuần hoàn do nhiều cơ chế như sự chết tế bào,  phân  bào  bất  thường.  Khi  vào  hệ  tuần  hoàn  cytokeratin  được  phát  hiện  như  là  các  phân  đoạn  sợi  protein  đơn,  phân  hủy  một  phần,  không  còn  nguyên  vẹn  cấu  trúc  ban  đầu(12).  CYFRA21‐1 là xét nghiệm phát hiện phân đoạn  cytokeratin 19 type I ái toan trong huyết thanh,  đặc  biệt  trên  bệnh  nhân  ung  thư  phổi  không  phài  tế  bào  nhỏ(10,13,14).  Theo  Sugama(18)  sự  gia  tăng CYFRA 21‐1 trong huyết thanh không phải  chì  là hậu quả của  ly giải  tế bào hay hoại  tử  tế  bào, mà còn do sự phân hủy các sợi cytokeratin  do men protease bị kích hoạt bởi tế bào ung thư.  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi, diện  tích  AUC của CYFRA 21‐1  là 0,81 (95% KTC: 0,70 –  0,92), kết quả này hơi  thấp hơn  so với báo cáo  của Kulpa J 2002, Nisman B 1998, Rastel D 1994  (0,9)(8,10,14), nhưng tương tự Pujol JL 1993(13). Nồng  độ  CYFRA  21‐1  được  ghi  nhận  có  khuynh  hướng  tăng  theo  độ  nặng  của  bệnh,  khác  biệt  giữa nhóm bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật  (giai đoạn I – IIIA) và không còn khả năng phẫu  thuật  (IIB  –  IV)(4,8,10).  Bệnh  nhân  có  nồng  độ  CYFRA 21‐1  ≥ 3,6 μg/L có  thời gian sống ngắn  hơn bệnh nhân có nồng độ dưới ngưỡng này(8).  Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tội  có CYFRA 21‐1 ≥ 3,6 μg/L là 51,7% (15/29).  NSE là đầu tiên được lựa chọn cho ung thư  phổi  tế bào nhỏ  (small cell  lung cancer, SCLC),  nhưng  sự  tăng  nồng  độ  NSE  được  báo  cáo  chiếm tỉ lệ 12‐28% trên bệnh nhân ung thư phổi  không phải tế bào nhỏ (NSCLC)(6). NSE gia tăng  là dấu chứng không thuận lợi do bới các ung thư  tế bào vãy (SQC) với biệt hóa nội tiết thần kinh  (neuroendocrine)  thường  nặng  nề  hơn  nhóm  bệnh khác. Nhưng đồng thời những bệnh nhân  này nhạy với hóa trị liệu hơn(6, 7). Theo một số tác  giả  đặc  tính nội  tiết  thần  kinh  có  thể  có  ở  các  dạng mô học khác nhau của ung thư phổi do bởi  hai nhóm chính ung thư phổi tế bào nhỏ và ung  thư  phổi  không  tế  bào  nhỏ  đều  xuất  phát  từ  chung một dòng tế bào và sự khác biệt chỉ xảy ra  ở giai  đoạn  cuối  của phát  triển gen ung  thư(2).  Trong nghiên cứu của chúng tôi, diện tích AUC  của ROC của NSE  là 0,75  (95% KTC: 0,61‐0,91),  tương  tự báo cáo của  tác giả Kulpa  J 2002  (n =  200 bệnh nhân)(8) nhưng thấp hơn so với tác giả  Wieskopf B, 1995(20). Điều này có thể do sự khác  biệt về mô học bệnh lý, tỉ lệ khác nhau của bệnh  nhân ở giai đoạn sớm và muộn giữa các nghiên  cứu. Tuy nhiên độ nhạy của NSE  trong nghiên  cứu  chúng  tôi  là  72%  cao hơn nghiên  cứu  của  Kulpa  J  (39%)(8),  tuy  độ  chuyên  biệt  tương  đương  nhau  (92,5  so  với  95%).  Bệnh  nhân  có  nồng  độ NSE  >  27  μg/L  thời  gian  sống  trung  bình khoảng 7  tháng, ngắn hơn nhóm có nống  độ  thấp  hơn  (thời  gian  sống  trung  bình  là  12  tháng)(8). Có 27,8%  (5/18) bệnh nhân  trong mẫu  nghiên cứu của chúng tôi có NSE > 27 μg/L.  Phân  tích  đơn  biến  cho  thấy  các  biến  số  tuổi  ≥  60, CEA  ≥  3,0  μg/L, CYFRA  21‐1  ≥  2,0  μL, và NSE  ≥  18  μg/L  đều  có  giá  trị  ý nghĩa  thống  kê  so  sánh  giữa  nhóm  bệnh  ung  thư  phổi  không  tế  bào  nhỏ  so  với  nhóm  chứng.  Nhưng qua khảo  sát  đa biến  tuyến  tính  định  tính (multinomial logistic regression) cho thấy  chỉ có 3 biến số CEA, CYFRA 21‐1 và NSE có  giá trị độc lập trong hổ trợ chẩn đoán ung thư  phổi không phải tế bào nhỏ.  KẾT LUẬN  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 121 Các  dấu  ấn  sinh  học  về  ung  thư  phổi  không phải tế bào nhỏ như CEA, CYFRA 21‐1  và NSE có giá trị hướng dẫn  trong chẩn đoán  bệnh  lý này. Do đa số bệnh nhân trong nhóm  chứng  là  ung  thư  tế  bào  tuyến  (adenocarcinoma)  (46/49,  93,9%),  do  vậy  cần  khảo  sát  với  cỡ mẫu  lớn  hơn  để  xác  định  rõ  hơn giá trị của các dấu ấn ung thư này.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bergan  B,  Brezicka  FT,  Engstrom  CP,  et  al.  (1993).  Clinical  usefulness  of  serum  assays  of  neuron‐specific  enolase,  carcinoembryonic antigen and CA‐50 antigen in the diagnosis  of lung cancer. Eur J Cancer 29A: 198‐202.  2. Broers  JLV,  Carney  DN,  de  ley  L  et  al  (1985).  Differential  expression  of  intermediate  filament  proteins  distinguishes  classic from variants small‐cell lung cancer cell lines. Proc Nati  Acad Sci USA 82: 4409‐4413.  3. Buccheri  G,  Ferrigano  D,  Sartoris  AM  et  al  (1987).  Tumor  markers  in  bronchogenic  carcinoma.  Superiority  of  tissue  polypeptide  antigen  to  carcinoembryonic  antigen  and  carbohydrate antigenic determinant 19‐9. Cancer 60: 42‐50.  4. Ebert  W,  Dienemann  H,  Fateh‐Moghadam  A  et  al  (1994).  Cytokeratin  19  fragment  CYFRA  21‐1  compared  with  carcinoembryonic  antigen,  squamous  cell  carcinoma  antigen  and  neuron‐specific  enolase  in  lung  cancer.  Results  of  an  international multicentre  study. Eur  J Clin Chen Clin Biochem  32: 189‐199.  5. Ettinger  DS  (2004).  Overview  and  state  of  the  art  in  the  management of lung cancer. Oncology 18; 3‐9.  6. Giovanella  L,  Piantanida  R,  Ceriani  L  et  al  (1997).  Immunoassay  of  neuron‐specific  enolase  (NSE)  and  serum  fragments of cytokeratin 19 (CYFRA 21‐1) as tu