Đánh giá giá trị của APRI và FIB-4 trong dự đoán xơ gan

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 12 ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA APRI VÀ FIB-4 TRONG DỰ ĐOÁN XƠ GAN Trần Thị Khánh Tường* TÓM TẮT Tổng quan và mục tiêu: Sinh thiết gan được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá giai đoạn xơ hóa gan. APRI và FIB 4 là những phương tiện không xâm lấn dễ dàng có được để đánh giá xơ hóa gan đối với bệnh gan mạn. Nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá giá trị chẩn đoán của APRI và FIB 4 trong dự đoán xơ gan. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 77 bệnh nhân bị bệnh gan mạn được nghiên cứu, bao gồm 38 ca xơ gan và 39 ca không xơ gan. Tất cả các bệnh nhân này được hỏi bệnh sử chi tiết, thăm khám, thực hiện các xét nghiệm cần thiết thực hiện tại BV Nhân dân 115. Kết quả: Với ngưỡng 1,37, APRI có độ nhạy, độ chuyên, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm lần lượt là 88,4%, 84,5%, 37,6% và 98,2%. Với ngưỡng 2,29, FIB 4 có độ nhạy, độ chuyên, giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm lần lượt là 82,9%, 77,9%, 30,1% và 96,3%. APRI (AUC 0,86), có giá trị dự đoán xơ gan cao hơn FIB 4 (AUC 0,84), nhưng không có ý nghĩa. Hằng số tương quan Spearman giữa APRI với Albumin, Bilirubin toàn phần và INR lần lượt là -0,570, 0,540, 0,484 (p< 0,0001) và giữa FIB 4 với Albumin, Bilirubin toàn phần và INR lần lượt -0,5243, 0,4971, 0,4343 (p < 0,0001). Kết luận: APRI VÀ FIB 4 là những phương tiện đơn giản, rẻ tiền, không xâm lấn có độ nhạy và độ chuyên cao trong dự đoán xơ gan. Xét nghiệm này nên thực hiện thường qui cho tất cả những bệnh nhân có bệnh gan mạn để loại trừ xơ gan. Từ khóa: xơ gan, xơ hóa gan, chỉ số APRI, chỉ số FIB4 ABSTRACT ASSESSING THE VALUE OF APRI AND FIB 4 FOR PREDICTION OF CIRRHOSIS Tran Thi Khanh Tuong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 12 - 16 Background / Objectives: Liver biopsy is the recognized gold standard for liver fibrosis staging. The aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI) and FIB 4 have been proposed as a noninvasive and readily available tool for the assessment of liver fibrosis in chronic hepatic disease. This study aimed to validate the diagnostic usefulness of APRI and FIB 4 for prediction of cirrhosis. Patients and Methods: The study was carried out on 77 patients with chronic hepatic disease including 38 cases of cirrhosis and 39 cases of noncirrhosis. Detailed clinical history, physical examination and routine and relevant investigation of all patients was done at People 115 Hospital. Results: At cut-off 1.37, APRI ≥ had the value with sensibility, specificity, positive predictive value, negative predictive value respectively 88.4%, 84.5%, 37.6% and 98.2%. At cut-off 2.29, FIB 4 had the value with sensibility, specificity, positive predictive value, negative predictive value respectively 82.9%, 77.9%, 30.1% and 96.3%. For predicting cirrhosis, APRI (AUC 0.86), was nonsignificantly better than FIB 4 (AUC 0.84). The Spearman's correlation coefficient between APRI and serum Albumin, total Bilirubun and INR respectively was -0.570, 0.540, 0.484 which is highly significant (p < 0.0001)and between FIB 4 and serum Albumin, total Bilirubin and INR respectively was -0.5243, 0.4971, 0.4343 (p < 0.0001). * Bộ môn Nội Tổng quát - Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: ThS. BS. Trần Thị Khánh Tường ĐT: 0903164690 Email: drkhanhtuong@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 13 Conclusions: APRI and FIB 4 are simple, inexpensive, invasive and highly sensitive and specific methods for prediction of cirrhosis. They should be employed routinely in the workup of all patients with chronic hepatic disease to exclude the presence of cirrhosis. Keyword: cirrhosis, APRI index, FIB4 index. ĐẶT VẤN ĐỀ Biến chứng của xơ gan là nguyên nhân tử vong chủ yếu liên quan đến bệnh gan mạn. Xơ hóa gan tiến triển dẫn đến xơ gan là một biểu hiện chính trong hầu hết các bệnh gan mạn. Vì vậy, giai đoạn xơ hóa gan là một yếu tố dự đoán tử vong liên quan đến biến chứng gan rất có ý nghĩa. Xơ hóa gan là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan biểu hiện bởi sự tích tụ các thành phần chất đệm ngoài tế bào (Extracellular matrix), xảy ra cho hầu hết các loại bệnh lý gan mạn bất chấp nguyên nhân(1). Sự tích tụ các thành phần chất đệm ngoài tế bào ảnh hưởng đến cấu trúc gan do sự tạo thành những sẹo xơ hóa và sau đó là thành lập những nốt tái tạo tế bào gan đưa đến xơ gan. Xơ gan làm rối loạn chức năng tế bào gan và cản trở dòng máu trong gan gây suy tế bào gan và tăng áp tĩnh mạch cửa. Nguyên nhân chính của xơ hóa gan hiện nay là viêm gan vi rút mạn, nghiện rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu(1). Chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh gan mạn tính phần lớn phụ thuộc vào mức độ xơ hóa gan. Xác định sự hiện diện xơ gan cũng rất quan trọng trong điều trị, tiên lượng và tầm soát các biến chứng. Sinh thiết gan được xem là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán mức độ xơ hóa gan. Tuy nhiên, sinh thiết gan có 3 hạn chế chính. (1) Đây là một phương pháp xâm lấn có biến chứng như đau, xuất huyết nội (khoảng 0,3%(7)) do đó cả bệnh nhân và thầy thuốc đều e ngại thực hiện. (2) Sai sót về mẫu mô gan như kích thước, vị trí lấy mẫu làm ảnh hưởng đến kết quả mô học. (3) Kết quả phụ thuộc nhiều vào các nhà giải phẫu bệnh(9). Đối với xơ gan tỷ lệ chẩn đoán sai có thể lên đến 33%(5).. Từ những hạn chế trên, tính chính xác và khách quan của sinh thiết gan vẫn còn tranh cãi, vì thế ngày càng xuất hiện nhiều các phương pháp chẩn đoán mức độ xơ hóa gan không xâm lấn, khách quan để hạn chế sinh thiết gan. Các phương tiện chẩn đoán mức độ xơ hóa không xâm lấn hiện đang được áp dụng gồm đo độ đàn hồi gan thoáng qua bằng FibroScan® (hãng Echosens, Pháp chế tạo), các dấu ấn sinh hóa huyết thanh như chỉ số tỷ lệ AST và tiểu cầu (APRI), FIB-4, chỉ số PGA (trong gan rượu), FibroIndex, Fibrometer, Fibrotest và Fibrosure, Hepascore, ActiTest, Proteomics và Glycomics. Đo độ đàn hồi gan là phương pháp không xâm lấn đang được quan tâm và có nhiều hứa hẹn. Các dấu ấn sinh hóa kể trên trong một nghiên cứu gộp thực hiện 2011 gồm các nghiên cứu từ 2006 cho thấy kết quả tương đối chính xác trong chẩn đoán xơ hóa, nhưng đòi hỏi nhiều chỉ số sinh hóa chuyên biệt, cách tính toán phức tạp ngoại trừ APRI và FIB-4. APRI và FIB-4 là 2 phương pháp đánh giá mức độ xơ hóa đã áp dụng từ lâu, đây là những phương pháp đơn giản, rẻ tiền, nhanh chóng và bất kỳ cơ sở y tế nào cũng có thể thực hiện. Cho đến nay, mặc dù đã có nhiều phương tiện hiện đại hơn, APRI và FIB-4 vẫn có giá trị sử dụng không những ở những nước có điều kiện kinh tế khó khăn như nước ta mà cả những nước tiên tiến có điều kiện kinh tế hơn. Trên thế giới các nghiên cứu về giá trị của 2 phương tiện này vẫn tiếp tục tiến hành cho đến nay(2,4,6). Tại Việt Nam rất hiếm nghiên cứu về APRI và FIB-4, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu này để đánh giá giá trị của 2 chỉ số này trong dự đoán xơ gan. Mục tiêu nghiên cứu Xác định độ nhạy, độ chuyên và các giá trị tiên đoán dương, tiên đoán âm APRI và FIB 4 trong dự đoán xơ gan. So sánh độ chính xác của FIB 4 với APRI trong dự đoán xơ gan. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 14 Xác định sự tương quan giữa điểm APRI và FIB 4 với một số biểu hiện cận lâm sàng (INR, albumin, độ giãn tĩnh mạch thực quản, Bilirubin...) trên bệnh nhân xơ gan. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh gan mạn dựa vào: Kết quả xét nghiệm men gan (AST, ALT) tăng hoặc các dấu ấn nhiễm vi rút viêm gan B, C (HBsAg hay anti HCV) dương tính từ trên 6 tháng và hoặc siêu âm bụng 2 chiều mới thực hiện phát hiện có bệnh lý chủ mô gan mạn. Thiết kế nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu cắt ngang tiền cứu. Dân số nghiên cứu Dân số đích: bệnh nhân trên 18 tuổi có bệnh gan mạn ở Việt Nam Dân số nghiên cứu: bệnh nhân bệnh nhân trên 18 tuổi có bệnh gan mạn được khám và điều trị tại khoa nội Tiêu hóa BV Nhân Dân 115. Các bước tiến hành Các bệnh thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh được đưa vào nghiên cứu. Các bệnh nhân đều được hỏi kỹ về bệnh sử, khám lâm sàng và làm các xét nghiệm theo phiếu ghi nhận thông tin bệnh nhân (phụ lục 1): Bệnh nhân được điều tra một số yếu tố dịch tễ học: tuổi, giới, nghề nghiệp, tiền sử bệnh lý nội và ngoại khoa, nhiễm vi rút B và C, nghiện rượu, béo phì Đặc điểm lâm sàng: vàng da, vàng mắt, phù, lòng bàn tay son, sao mạch, lách to, tuần hoàn bàng hệ Đặc điểm cận lâm sàng: công thức máu, đông máu toàn bộ, BUN, creatinin máu, đường máu, transaminase, bilirubin, gammaglutamyl transferase (GGT), ALP, Albumin, alphafetoprotein (AFP). Tính giá trị FIB-4 và APRI theo 2 công thức sau: *ULN = Upper Level of Normal (giới hạn trên bình thường). Lấy ULN của AST là 30 ở nam và 19 ở nữ(8). Các dấu ấn huyết thanh của vi rút viêm gan B, C (nếu chưa được làm trước đó) như HBsAg, anti HCV, HCV RNA nếu anti HCV dương. Nội soi thực quản dạ dày tá tràng phát hiện dãn tĩnh mạch thực quản-tâm phình vị. Siêu âm bụng 2 chiều thông thường khảo sát cấu trúc nhu mô gan, bờ gan và kích thước lách. Xơ gan được chẩn đoán xác định khi thỏa 2 tiêu chuẩn sau: Có 1 triệu chứng của tăng áp cửa (giãn tĩnh mạch thực quản, tuần hoàn bàng hệ, lách to, tiểu cầu giảm, siêu âm có tăng áp tĩnh mạch cửa) và 1 triệu chứng của hội chứng suy tế bào gan (vàng da, sao mạch, lòng bàn tay son, nữ hóa tuyến vú, phù, albumin giảm, INR tăng...) và siêu âm hay CT scan cho thấy bệnh lý chủ mô gan mạn. Fibroscan cho kết quả F4 Xử lý và phân tích số liệu Tính độ nhạy, độ chuyên, giá trị tiên đoán dương và âm theo từng giá trị điểm cắt (cut-off) của APRI và FIB-4 chọn ra giá trị điểm cắt tốt nhất. Xác định độ chính xác của APRI và IFB 4 trong dự đoán xơ gan bằng phân tích đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) gồm diện tích dưới đường cong (AUC: Area Under de ROC Curve), khoảng tin cậy (KTC. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 15 Đánh giá mối tương quan giữa các 2 biến số bằng tương quan thứ bậc Spearman (Spearman’s rank correlation), tính hệ số tương quan r và p. r = 1 - 6 Σ dj2 / (n (n2 - 1)) d: là sự khác biệt về thứ bậc thống kê giữa các biến số tương ứng. Kết quả có ý nghĩa khi p < 0,05. KẾT QUẢ Trong thời gian từ tháng 2/ 2010- 2/2011, chúng tôi thu thập được 77 ca đủ tiêu chuẩn chẩn đoán. Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu Đặc điểm Không xơ gan (n=39) Xơ gan (n=38) p Tuổi 44.3 ± 12.2 55.3 ± 11.5 < 0.01 Giới (nam/nữ) 21/18 23/15 AST (IU/L) 54.6 ± 16.2 36.4 ± 9.8 < 0.01 Gĩan TMTQ độ I II III 0 0 0 13 8 2 Tiểu cầu (109/L) 234±98 127± 65 < 0.01 Albumin g/dl 39 ± 15 29 ± 13 < 0.01 Bilirubin toàn phần (mg/dl) 0.9 ± 0.5 2.18 ±1.32 < 0.01 INR 0.9 ± 0.45 1.89 ± 1.02 < 0.01 Bảng 2: APRI và FIB-4 trong dự đoán xơ gan Điểm cắt (cut- off) AUC 95% CI p Độ nhạy Độ chuyên PPV NPV APRI 1.37 0.86 0.79– 0.93 <0.00 1 88.4 84.5 37.6 98.2 FIB-4 2.29 0.84 0.77- 0.91 <0.00 1 82.9 77.9 30.1 96.3 Bảng 3: Mối tương quan giữa APRI, FIB 4 với một số biểu hiện cận lâm sàng trên BN xơ gan r 95%CI p FIB4 APRI FIB4 APRI Albumin g/dl - 0.5243 - 0.570 (-0.6732)- (-0.4436) (-0.6726) - (-0.4483) <0.000 1 Bilirubin TP (mg/dl) 0.4971 0.540 0.3707- 0.5446 0.4118- 0.6473 <0.000 1 INR 0.4343 0.4843 0.3164- 0.4025 0.3466- 0.6016 <0.000 1 BÀN LUẬN Đặc điểm dân số nghiên cứu Tỷ lệ bệnh nhân nam trong nhóm nghiên cứu là 58,6%, tỷ lệ này cao hơn không đáng kể trong nhóm bị xơ gan 60,5%. AST trung bình của cả 2 nhóm xơ gan và không xơ gan đều tăng nhẹ, trong đó AST của nhóm không xơ gan cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm xơ gan. Đặc điểm này phù hợp với y văn. Men gan thường tăng nhẹ dưới 300UI/l đối với bệnh gan mạn. Tiểu cầu, albumin máu giảm trong nhóm xơ gan và khác biệt có ý nghĩa so với nhóm không xơ gan. Ngược lại, Bilirubin toàn phần và INR tăng trong nhóm xơ gan. Giá trị của APRI với FIB-4 Sinh thiết gan vẫn là một tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xơ gan. Tuy nhiên, nhất là ở nước ta, sinh thiết gan vẫn chưa được làm trong hầu hết các bệnh viện. Bên cạnh đó, việc phân tích kết quả sinh thiết gan vẫn còn nhiều vấn đề. Vì thế, ngay cả ở các nước phát triển, nhiều tác giả vẫn triển khai nhiều nghiên cứu nhằm tìm ra biện pháp chẩn đoán tình trạng xơ gan không xâm lấn như APRI và FIB 4. Với giá trị điểm cắt của APRI là 1,37 có độ nhạy và độ chuyên trong chẩn đoán xơ gan đều trên 80% (88,4 % và 84,5%). Trong khi đó FIB 4 với giá trị điểm cắt 2,29 cho độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 82,9% và 77,9 %. AUC của APRI lớn hơn của FIB 4 cho thấy APRI có giá trị dự đoán xơ gan tốt hơn FIB4, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Nghiên cứu của Roxana Şirli(11) thực hiện 2010 trên 150 bệnh nhân viêm gan C mạn cho thấy với điểm APRI= 1,38 có độ nhạy độ chuyên trong chẩn đoán xơ gan lần lượt là 99,3% và 83%; với điểm FIB 4 = 2,3122 có độ nhạy, độ chuyên lần lượt là 80% và 77,8%. Giá trị dự đoán xơ gan của APRI (AUC = 0,909) tốt hơn so với FIB 4 (AUC=0,842). Một nghiên cứu gộm 2007(10) cho thấy với giá trị điểm cắt là 1, APRI cho độ nhạy, độ chuyên trong dự đoán xơ gan là 76% và 71%. Do tiêu chuẩn chẩn đóan xơ gan khác nhau, đặc điểm dân số nghiên cứu khác nhau, nên việc so sánh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 16 kết quả giữa các nghiên cứu là khập khễnh. Tuy vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đương so với kết quả của các nghiên cứu nước ngoài và cho thấy APRI và FIB 4 thực sự có giá trị trong dự đoán xơ gan, có thể áp dụng trong thực hành lâm sàng, đặc biệt có giá trị tốt trong chẩn đoán loại trừ xơ gan do có giá trị tiên đoán âm cao đều trên 95%. Mối tương quan giữa một số dấu hiệu cận lâm sàng với APRI và FIB4 Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy APRI và FIB 4 có mối tương quan nghịch với Albumin máu (r = - 0,570 và - 0,5243), có mối tương quan thuận với Bilirubin toàn phần (r = 0,540 và 0,4971) và với INR (r = 0,4843 và 0,4343). Albumin, INR và Bilirubin toàn phần là các chỉ số giúp đánh giá mức độ suy gan trong bảng điểm Child-Pugh. Kết quả trên cho thấy điểm APRI hay FIB 4 càng cao Albumin càng thấp trong khi đó Bilirubin toàn phần và INR càng cao, có nghĩa là suy gan càng nặng. KẾT LUẬN Các chỉ số APRI, FIB4 có giá trị khá tốt trong dự đoán xơ gan, đặc biệt giúp loại trừ xơ gan. Do các thông số này tính toán khá đơn giản, không xâm lấn, rẻ tiền nên chúng ta có thể áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng nhất là ở những nơi không có điều kiện làm sinh thiết hay đo độ đàn hồi gan. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bataller R et al. (2005) Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005 February 1; 115(2): 209–218. 2. Bourliere M, Penaranda G, Renou C. (2006) Validation and comparison of indexes for fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis C patients: proposal for a pragmatic approach classification without liver biopsies. J Viral Hepat. 2006 Oct;13(10):659-70. 3. Friedman SL. (2003) Liver fibrosis - from bench to bedside. J. Hepatol.;38(Suppl. 1):S38–S53 4. Lin ZH, Xin YN, Dong QJ. (2011) Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology. 2011 Mar;53(3):726-36 5. Mona H.I and Pinzani M. (2009) Reversal of Liver Fibrosis. Saudi J Gastroenterol > v.15(1); Jan 2009 6. Okuda M, Li K, Beard MR, Showalter LA, Scholle F, Lemon SM, et al. (2002) Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein. Gastroenterology;122:366–75. 7. Poynard T., Ratziu V., Bedosa P. (2000), “Appropriateness of liver biopsy”, Gastroenterol; 14, pp. 543-548. 8. Prati D, et al. (2002) Updated Limits for Determining Normal ALT. Ann Intern Med;137:1-10. 9. Regev A, et al. (2002) Sampling error and intra-observer variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am. J. Gastroenterol.;97:2614–2618. 10. Shaheen AA, Myers RP. (2007) Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related fbrosis: a systematic review. Hepatology;46(3):912-21. 11. Şirli R, Sporea I, Bota. S (2010) A Comparative Study of Non- Invasive Methods for Fibrosis Assessment in Chronic HCV Infection. Hepatitis Monthly; 10(2): 88-94.