Đánh giá hiệu quả cầm máu của thuốc Somatostatin, Octreotide, Glypressin trong điều trị xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trên bệnh nhân xơ gan mất bù

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 28 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CẦM MÁU CỦA THUỐC SOMATOSTATIN,  OCTREOTIDE, GLYPRESSIN TRONG ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT TIÊU HÓA  DO VỠ GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN TRÊN BỆNH NHÂN XƠ GAN MẤT BÙ  Trần Văn Thạch*, Lê Thành Lý*  TÓM TẮT  Mục tiêu: Xuất huyết do vỡ tĩnh mạch thực quản giãn là một trong những biến chứng nặng do tăng áp lực  tĩnh mạch có thể gây tử vong trên bệnh nhân xơ gan mất bù. Đã có những báo cáo nghiên cứu gần đây về việc  sử dụng hiệu quả các thuốc vận mạch trong kiểm soát chảy máu ban đầu. Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm so  sánh hiệu quả của Somatostatin với Terlipressin và Octreotide trong điều trị cầm máu cấp cứu ban đầu do vỡ  tĩnh mạch thực quản giãn (TMTQ) trên bệnh nhân xơ gan mất bù.  Phương pháp nghiên cứu: 108 bệnh nhân xơ gan mất bù với tuổi > 16 và nhập vào Khoa Nội tiêu hóa, BV  Chợ Rẫy từ 07/2010 đến 07/2012 có biểu hiện xuất huyết do vỡ TMTQ và được xác định qua nội soi; được chọn  ngẫu nhiên thành 3 nhóm (n=36 cho mỗi nhóm). Các đối tượng nghiên cứu được sử dụng 1 trong 3 loại thuốc:  Somatostatin, bolus tĩnh mạch 500 microgram và tiếp tục truyền tĩnh mạch với nồng độ 500 microgram/ giờ  hoặc Terlipressin 1mg tĩnh mạch mỗi 6 giờ hoặc Octreotide bolus tĩnh mạch 50 microgram và truyền tĩnh mạch  với 50 microgram/ giờ liên tục trong 5 ngày.  Kết quả: Tất cả bệnh nhân xơ gan có thang điểm Child‐Pugh B/ C. Các kết quả cho thấy thời gian cầm máu  ban đầu đối với xuất huyết do vỡ tĩnh mạch thực quản giãn giữa 3 nhóm (somatostatin, terlipressin, octreotide)  lần lượt  là: 1,69, 1,60, 1,71 ngày không khác biệt có ý nghĩa thống kê; tương tự ở kết quả của số  lượng máu  truyền, thời gian nằm viện và tỷ  lệ tử vong. Nhưng khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự can thiệp của sonde  Blakemore trong kiểm soát tình trạng chảy máu ở trường hợp giãn tĩnh mạch thực quản độ III và có dấu đỏ 2 (+).  Kết  luận: Tác dụng cầm máu ban đầu do vỡ tĩnh mạch thực quản trên bệnh nhân xơ gan mất bù giữa 3  nhóm  thuốc nêu  trên  là không khác biệt có ý nghĩa  thống kê, giúp Bác  sĩ  chọn  lựa  thuốc  tùy nguồn  lực  địa  phương trong thực hành lâm sàng.   Từ khóa: Xuất huyết do vỡ tĩnh mạch thực quản giãn, somatostatin, octreotide, terlipressin.  ABSTRACT  COMPARISON OF TERLIPRESSIN WITH SOMATOSTATIN, OCTREOTIDE TO CONTROL  BLEEDING FROM ESOPHAGEAL VARICES IN DECOMPENSATED CIRRHOSIS PATIENTS.  Tran Van Thach, Le Thanh Ly * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 28 ‐ 32  Background/aims: Bleeding  from  esophageal  varices  is  one  of  the most  serious  complications  of  portal  hypertension.  It has  recently  been  established  that  the vaso‐active drugs  are  effective  on  the  initial  control  of  bleeding  from  esophageal  varices.  The  aim  of  this  study  was  to  compare  the  efficacy  of  somatostatin  with  terlipressin and octreotide on initial control of variceal bleeding in patients with decompensated cirrhosis.   Methods: One hundred eight patients with variceal bleeding found on endoscopic examination with over 16  year old, were hospitalized  in Gastroenterology Department, Cho Ray hospital  from 07/2010 to 07/ 2012, and  were  randomized  into  three  groups  (n=  36  for  each  group). They were  given  either  a  500 microgram  bolus  injection  of  somatostatin  followed  by  a  500 microgram per hour  infusion  or  an  injection  of  terlipressin 1mg  * Khoa Nội Tiêu Hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy, Tp Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: TS. Lê Thành Lý  ĐT: 0913857594   Email: lybvcr@gmail.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 29 followed by a 1mg intravenous every six hours or a 50microgram bolus injection of octreotide followed by a 50  microgram per hour infusion for 5 days, continuously.  Results: All patients had liver cirrhosis with Child B and C score. The results have shown that three drugs  are equivalent in controlling bleeding with octreotide, terlipressin, somatostarin  : 1.69, 1.60,1.71 average days,  respectively; number of units of packed – red – blood ‐ cell transfusion, length of stay in hospital and no difference  in  mortality  were  observed.  But  it  has  significantly  difference  in  using  balloon  tamponade  to  support  in  controlling bleeding in groups with varices grade III and positive red‐ color sign.   Conclusion: The three drugs were found to have a similar spectrum of activity in initial control of bleeding  from esophageal varices due to decompensated cirrhosis and help to choice them according to local resources.   Keywords: Esophageal varice bleeding, terlipressin, somatostatin, octreotide.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Xuất huyết do vỡ tĩnh mạch thực quản giãn  vì  tăng  áp  lực  tĩnh mạch  cửa  là  nguyên  nhân  thường gặp trên bệnh nhân xơ gan mất bù (65‐ 70% )(9). Xử trí những trường hợp này vẫn còn là  một  thách  thức  trên  lâm sàng do  tỷ  lệ  tử vong  cao. Điều trị nâng đỡ kết hợp với các thuốc, nội  soi  đã cải  thiện  sự  sống còn  trong 25 năm gần  đây(7,8).  Sự  cải  thiện này do  các  thuốc  được  sử  dụng  có  tác dụng  làm  giảm  áp  lực  tĩnh mạch  cửa, giúp tối ưu hóa nội soi điều trị, kháng sinh  phòng ngừa và X quang can thiệp như kỹ thuật  đặt shunt nối tĩnh mạch gan – cửa (transjugular  intrahepatic porto‐systemic  shunt  – TIPS). Mặc  dù kỹ thuật thắt thun các búi TMTQ giãn để cầm  máu  là  sự  lựa  chọn  ưu  tiên,  nhưng  thủ  thuật  xâm  lấn  này  không  tác  động  trực  tiếp  để  làm  giảm áp lực tĩnh mạch cửa. Do đó các thuốc vận  mạch (vasoactive drugs) có thể sử dụng ngay từ  đầu nhằm giảm độ chênh áp lực tĩnh mạch gan  và giảm độ căng thành mạch máu và lưu lượng  tuần  hoàn  qua  hệ  thống  mạch  máu  bàng  hệ.(5).Terlipressin,  somatostatin  và  octreotide  là  các thuốc vận mạch được dùng nhiều nhất trong  điều  trị xuất huyết do vỡ  tĩnh mạch  thực quản  giãn cho kết quả tốt hơn so với giả dược(1,3,6,16,18,).  Tuy nhiên, vẫn  chưa  có báo  cáo kết quả  thuốc  nào  có  kỳ  vọng  nhất  trong  điều  trị. Mục  tiêu  trong  nghiên  cứu  này  nhằm  so  sánh  hiệu  quả  cầm máu ban  đầu do vỡ  tĩnh mạch  thực quản  giãn xuất huyết với việc sử dụng liên tục trong 5  ngày  giữa  3  thuốc  vận  mạch:  terlipressin,  somatostatin  và  octreotide  trên  bệnh  nhân  xơ  gan mất bù.  PHƯƠNG PHÁP ‐ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU  Nghiên  cứu  được  thực  hiện  tại  Khoa Nội  Tiêu hóa, BV Chợ Rẫy  từ 07/2010  đến 07/2012.  Đối  tượng nghiên  cứu  gồm  108  bệnh nhân  xơ  gan mất bù với  thang điểm Child‐Pugh B và C  với tuổi ≥ 16, không phân biệt giới và có kết quả  nội soi giãn tĩnh mạch thực quản.   Tiêu  chuẩn  loại  trừ gồm những bệnh nhân  có: bệnh lý thận mạn, xuất huyết do loét dạ dày  tá  tràng/  từ  phình  vị,  bệnh  lý  tim,  cao  huyết  áp(HA tâm thu ≥ 170 mmHg/ HA tâm trương ≥  100 mmHg), hen phế quản,  đã  có  tiền  sử  xuất  huyết do vỡ tĩnh mạch thực quản.  Tất cả đối tượng nghiên cứu đều được khám  lâm sàng và cho làm xét nghiệm công thức máu  toàn phần, đo điện tâm đồ. Chỉ định truyền máu  khi Hct < 16% và nâng  tối đa đến 25%. Truyền  Plasma tươi, vitamin K1 10  ‐ 20mg tiêm bắp và  phòng  ngừa  bệnh  não  gan  với  kháng  sinh  và  lactulose uống. Bệnh nhân được  lựa chọn ngẫu  nhiên  vào  1  trong  3  nhóm,  với  việc  sử  dụng  octreotide,  somatostatin  hoặc  terlipressin.  Liều  dùng cho các thuốc như sau:   Octreotide,  bolus  tĩnh mạch  50 microgram,  sau  đó  truyền  tĩnh mạch  liên  tục  với nồng  độ  50microgram/giờ   Somatostatin,  bolus  tĩnh  mạch  500  microgram, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục với  nồng độ 500 microgram/ giờ.  Terlipressin, tiêm tĩnh mạch 1mg mỗi 6 giờ.  Tất cả được duy trì liên tục trong 5 ngày.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 30 Tất cả bệnh nhân được theo dõi sát các triệu  chứng: đau ngực, đau bụng, tăng huyết áp, loạn  nhịp  tim, đau đầu, viêm phổi hít, sốt, suy  thận  và hạ Na máu. Theo dõi  tình  trạng xuất huyết  qua  sonde dạ dày  liên  tục  trong 2 ngày. Đánh  giá không xuất huyết còn dựa trên các biểu hiện:  không  ói  máu,  huyết  động  học  ổn  định,  Hb  không  giảm  dưới  2g/dL/Hct  <  6%.  Nếu  tình  trạng bệnh lý cần truyền ≥ 3 đơn vị HC lắng để  duy  trì  sự  ổn  định  huyết  động  học  được  xem  như kết quả điều trị thất bại.  Các biến  số  liên  tục  trình bày với  số  trung  bình  ±  độ  lệch  chuẩn. Các phương pháp phân  tích  thống  kê  được  sử  dụng  với  phép  kiểm  Fisher,  chi bình phương và T  student. Sự khác  biệt có ý nghĩa thống kế với giá trị p < 0,05.  KẾT QUẢ  Bảng 1: Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu giữa 3 nhóm  Chung (n=108) Octreotide (n=36) Terlipressin (n=36) Somatostatin (n=36) p Tuổi 51,96 ± 9,30 51,00 ± 8,40 54,22 ± 12,93 50,66 ± 9,30 0,281 Hb (g/dl) 80,34 ± 21,41 79,31 ± 20,63 78,08 ± 19,02 83,61 ± 24,43 0,520 Tiểu cầu (G/L) 119,89 ± 105,82 112,27 ± 73,99 118,14 ± 68,36 129,27 ± 154,71 0,790 Bilirubin TP(mg/dl) 4,66 ± 6,18 5,89 ± 7,99 4,29 ± 5,32 3,77 ± 4,65 0,342 Albumin (g/dl) 2,68 ± 0,50 2,54 ± 0,48 2,72 ± 0,56 2,75 ± 0,43 0,250 INR 2,01 ± 1,27 2,24 ± 1,94 2,01 ± 0,84 1,79 ± 0,59 0,335 Bảng 2: Các nhóm thuốc và thang điểm Child ‐ Pugh  Child B (n=51) Child C (n=57) P (χ2) Octreotide, n (%) 13 (12,0%) 23 (21,3%) P=0,235 Terlipressin, n (%) 18 (16,7%) 18 (16,7%) Somatostatin, n (%) 20 (18,5%) 16 (14,8%) Chung, n (%) 51 (47,2%) 57 (52,8%) Bảng 3: Sự phân bố mức độ giãn tĩnh mạch thực  quản giữa 3 nhóm  Độ 1 Độ 2 Độ 3 P (χ2) Octreotide, n(%) 2 (1,9%) 14 (12,4%) 20 (19,0%) P = 0,686 Terlipressin, n (%) 4 (3,8%) 16 (14,3%) 15 (14,3%) Somatostatin, n (%) 4 (3,8%) 18 (16,2%) 15 (14,3%) Bảng 4: Thời điểm cầm máu giữa 3 nhóm  1 ngày 2 ngày 3 ngày 4 ngày 5 ngày P (χ2) Octreotide, n=29 18 6 2 2 1 P = 0,623 Terlipressin, n=30 15 13 1 1 0 Somatostati n, n =34 19 9 4 1 1 Bảng 5: Thời điểm cầm máu trung bình giữa các  nhóm.   Trung bình(ngày) p Octreotide 1,69 ± 1,105 P=0,896 Terlipressin 1,60± 0,724 Somatostatin 1,71 ± 1,001 Bảng 6: Kết quả thời gian nằm viện của 3 nhóm.  Trung bình (ngày ) Độ lệch chuẩn Tối thiểu Tối đa P (T test) Octreotide 7,47 3,37 1,00 16,00 P = 0,239Terlipressin 8,97 7,89 2,00 46,00 Somatostatin 6,97 2,63 2,00 14,00 Bảng 7: Số lượng máu truyền so sánh giữa 3 nhóm  Trung bình Độ lệch chuẩn Tối thiểu Tối đa P (T test) Octreotide 2,02 2,11 0,00 10,00 p=0,860 Terlipressin 2,30 1,63 0,00 6,00 Somatostatin 2,20 2,64 0,00 9,00 Bảng 8: Tỷ lệ sử dụng sonde Blakemore để cầm máu  giữa 3 nhóm  Sond Blakemore P (χ2) Có không Octreotide 6 (5,6%) 30 (27,8%) p=0,033 terlipressin 6 (5,6%) 30 (27,8%) Somatostatin 0 (0%) 36 (33,3%) Bảng 9: Tỷ lệ tử vong giữa 3 nhóm  Tử vong P (χ2) Có không Octreotide 7 (4,6%) 31 (28,7%) p=0,793 Terlipressin 6 (5,6%) 30 (27,8%) Somatostatin 2 (3,7%) 32 (29,6%) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 31 BÀN LUẬN  Trong nghiên cứu này, chúng tôi có kết quả  cầm máu giữa các nhóm Octreotide, Terlipressin  và  somatostatin  trong  24  giờ  lần  lượt  là  50%,  41,66%,  52,77 %;  trong  48  giờ  đầu  lần  lượt  là  66%, 83%, 83%; trong 5 ngày lần lượt là 80,55%,  89 %,  94,44 %. Thời gian  cầm máu  trung bình  không  khác  biệt  giữa  các  nhóm.  Các  tiêu  chí  khác  như:  thời  gian  nằm  viện,  số  lượng máu  truyền và tỷ lệ tử vong liên quan đến xuất huyết  cũng không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa  các nhóm.  Mục  đích  của  việc  sử  dụng  các  thuốc  vận  mạch  là  làm giảm áp  lực  tĩnh mạch cửa sẽ kéo  theo việc giảm nhanh áp lực trong các tĩnh mạch  thực  quản  giãn.  Terlipressin  được  so  sánh  với  somatostatin qua 3 nghiên cứu (11,21,22) và kết quả  không khác biệt về hiệu quả cầm máu trong xuất  huyết  do  vỡ  tĩnh  mạch  thực  quản  giãn.  Tuy  nhiên,  terlipressin  là  thuốc  vận  mạch  có  khả  năng làm giảm tỷ lệ tử vong; có hiệu quả tăng sự  tưới máu cho thận giúp hạn chế biến chứng như  HC gan  thận,  đặc biệt  trong xuất huyết do vỡ  tĩnh mạch thực quản trên bệnh nhân xơ gan mất  bù  (14). Tác dụng phụ của terlipressin có thể gây  nhối máu cơ tim, nhồi máu ruột(10).  Somatostatin có hiệu quả  làm giảm áp  lực  tĩnh  mạch  cửa  khoảng  17%  mà  không  ảnh  hưởng  đến  tình  huyết  động  hệ  thống  toàn  thân(17).  Sử  dụng  somatostatin  liều  500  microgram  có  tác dụng  cầm máu  tốt  hơn  do  làm  giảm  giảm  nhanh  áp  lực  tĩnh mạch  cửa,  nhưng  không  giảm  tỷ  lệ  sống  còn  cửa  bệnh  nhân(15)  Octreotide  có  làm  giảm  áp  lực  cửa  trong 24 giờ nhưng sau đó thuốc không còn tác  dụng  dù  có  tăng  liều(4).  Tác  dụng  phụ  của  somatostatin  và  octreotide  ít  hơn  so  với  terlipressin(2). Trong nghiên  cứu  của  Siegfried  Walker và cộng  sự  trên 33 bệnh nhân xơ gan  mất bù  có biến  chứng  xuất huyết do  vỡ  tĩnh  mạch  thực quản được sử dụng  terlipressin và  somatostatin  có  kết  quả  cầm máu  lần  lượt  là  88% và 76%; tỷ lệ tử vong là 16% và 24%; và số  lượng máu truyền cũng không khác biệt(20).  Kết quả tương tự trong nghiên cứu của Feu  và cộng sự(12).  Gần  đây nhiều nghiên  cứu  đã  báo  cáo  kết  quả cầm máu và giảm tỷ lệ chãy máu tái phát tốt  hơn trong điều trị phối thuốc vận mạch với thắt  thun tĩnh mạch thực quản(13,19,).  KẾT LUẬN  Trong  nghiên  cứu  này,  ba  loại  thuốc:  octreotide,  terlipressin  và  Somatostatin  được  dùng điều trị ở bệnh nhân chảy máu tiêu hóa do  vỡ TMTQ giãn  trên bệnh nhân xơ gan mất bù  (thang điểm Child B và C), cho kết quả thời gian  kiểm  soát  chảy máu ban  đầu với hiệu quả  cao  nhất  trong 2 ngày  đầu,  thời gian nằm viện,  số  lượng máu cần  truyền, và  tỷ  lệ  tử vong không  khác  biệt  có  ý  nghĩa  thống  kê  giữa  3  nhóm.  Nghiên cứu này có thể góp phần chọn lựa thuốc  theo nguồn lực sẵn có tại địa phương.   TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Avgerinos  A.(1998).  Approach  to  the  management  of  bleeding esophageal varices: role of somatostatin. Digestion;  59: 1‐22.   2. Baik SK, Jeong PH, JiSW, Yoo BS,KimHS, Lee DK, et al.(2005).  Acute hemodynamic effects of octreotide and  terlipressin  in  patients  with  cirrhosis:  a  randomized  comparison.  Am  J  Gastroenterol 2005;100:631 – 5.  3. Bosch J, Garcia‐Pagan JC.(2000). Complication of cirrhosis.  I.  Portal hypertension. J Hepatol; 32: 141‐56.   4. Bosch J, Kravetz D, Rodes J. (1981). Effects of somatostatin on  hepatic  and  systemic  hemodynamics  in  patients  with  cirrhosis  of  the  liver:  comparison  with  vasopressin.  Gastroenterology; 80:518–25.  5. Bosch  J.  (1985).  Effect  of  pharmacological  agents  on  portal  hypertension:  a hemodynamic  appraisal. Clin Gastroenterol  1985;14: 169‐83.   6. Burroughs AK, McCormick  PA, Hughes MD,  et  al.  (1990).  Randomised,  double‐blind,  placebo  ‐  controlled  trial  of  somatostatin  for  variceal  bleeding.  Emergency  control  and  prevention of early variceal rebleeding. Gastroenterology; 99:  1388‐95.   7. Carbonell N,  Pauwels A,  Serfaty  L,  Fourdan O,  Levy VG,  Poupon R.  (2004).  Improved survival after variceal bleeding  in  patients  with  cirrhosis  over  the  past  two  decades.  Hepatology;40:652–9.  8. Chalasani N, Kahi C, Francois F, Pinto A, Marathe A, Bini EJ,  et  al.(2003)  Improved  patient  survival  after  acute  variceal  bleeding:  a multicenter,  cohort  study.  Am  J  Gastroenterol;  98:653–9.  9. D’Amico G, de Franchis R.  (2003). Upper digestive bleeding  in  cirrhosis.  Post‐therapeutic  outcome  and  prognostic  indicators. Hepatology; 38: 599–612.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 32 10. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. (2006). Meta‐analysis: terlipressin  therapy  for  the  hepatorenal  syndrome. Aliment  Pharmacol  Ther 2006; 24:935 – 44.  11. Feu  F,  Ruiz  del AL,  Banares  R,  Planas  R,  Bosch  J,  (1996).  Variceal Bleeding Study Group. Double  ‐ blind randomized  controlled  trial  comparing  terlipressin  and  somatostatin  for  acute variceal hemorrhage. Gastroenterology; 111:1291–9.  12. Feu F, Ruiz del Arbol L, Banares R, Planas R, Bosch J. (1996).  Double‐blind  randomized  controlled  trial  comparing  terlipressin and somatostatin  for acute variceal hemorrhage.  Variceal  Bleeding  Study  Group.  Gastroenterology  Volume  111, Issue 5, November, Pages 1291–1299  13. Gonzalez  R,  Zamora  J,  Gomez‐Camarero  J, Molinero  LM,  Banares  R,  Albillos  A.(2006).  Meta  ‐analysis:  combination  endoscopic and drug  therapy  to prevent variceal rebleeding  in cirrhosis. Ann Intern Med. 2008; 149:109‐22.  14. Krag A, Moller S, Henriksen JH, Holstein‐Rathlou N, Larsen  F, Bendtsen F. (2007). Terlipressin improves renal function in  patients  with  cirrhosis  and  ascites  without  hepatorenal  syndrome. Hepatology;46:1863 – 71.  15. Moitinho  E,  Planas  R,  Bañares  R,  A  Albillos  (2001),  Multicenter randomized controlled  trial comparing different  schedules of  somatostatin  in  the  treatment of acute variceal  bleeding  Journal  of  Hepatology  Volume  35,  Issue  6,  December 2001, Pages 712 – 718.  16. Romero G, Kravetz D, Argonz J, et al.  (2000). Terlipressin  is  more  effective  in  decreasing  variceal  pressure  than  portal  pressure in cirrhotic patients. J Hepatol; 32: 419‐25.   17. Villanueva C, Ortiz J, Minana J, Soriano G, Sabat M, Boadas J,  et al.(2001) Somatostatin  treatment and  risk  stratification by  continuous portal pressure monitoring during acute variceal  bleeding. Gastroenterology;121:110 – 7  18. Villanueva  C,  Ortiz  J,  Sabat M,  et  al.  (1999).  Somatostatin  alone  or  combined  with  emergency  sclerotherapy  in  the  treatment of acute esophageal variceal bleeding: a prospective  randomized trial. Hepatology 1999; 30: 384‐9.   19. Villanueva  C,  Piqueras  M,  Aracil  C,  Gómez  C,  López‐ Balaguer  JM,  Gonzalez  B,  et  al.(2006)  A  randomized  controlled  trial  comparing  ligation  and  sclerotherapy  as  emergency  endoscopic  treatment  added  to  somatostatin  in  acute variceal bleeding. J Hepatol; 45: 560 ‐ 7.  20. Walker  S,  Heinz‐Peter  Kreichgauer,J.  Christian  Bode  Terlipressin vs Somatostatin  in bleeding esophageal varices:  A  controlled,  double‐blind  study  Hepatology  Volume  15,  Issue 6, pages 1023–1030, June 1992  21. Walker S, Kreichgauer HP, Bode  JC.  (1992). Terlipressin vs.  somatostatin  in  bleeding  esophageal  varices:  a  controlled,  double‐blind study. Hepatology 1992; 15: 1023–30.  22. Walker  S,  Kreichgauer  HP,  Bode  JC.  (1996).  Terlipressin  (glypressin) versus somatostatin in the treatment of bleeding  esophageal  varices —  final  report  of  a  placebo‐controlled,  double‐blind study. Z Gastroenterol; 34:692–8.  Ngày nhận bài báo: 10/04/2013  Ngày phản biện đánh giá bài báo: 7/05/2013  Ngày bài báo được đăng: 27/05/2013