Đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân HIV/AIDS với chủng ngừa viêm gan siêu vi B

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 217 ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA BỆNH NHÂN HIV/AIDS VỚI CHỦNG NGỪA VIÊM GAN SIÊU VI B Trần Minh Thủy*, Đông Thị Hoài Tâm** TÓM TẮT Vấn đề và mục tiêu: Chủng ngừa vacxin viêm gan B ở bệnh nhân HIV được đưa ra để tránh được những tình huống đồng nhiễm VGB-HIV, cũng như tránh được những diễn tiến xấu của bệnh lý gan mạn tính. Tuy nhiên cần phải khảo sát tính đáp ứng miễn dịch của những bệnh nhân này với chủng ngừa viêm gan B. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiền cứu cắt ngang Kết quả: Từ tháng 10/2010 đến 31/08/2011 có 528 bệnh nhân HIV/AIDS tại khoa khám bệnh ngoại trú BV Bệnh Nhiệt Đới được tầm soát HBV. Qua sàng lọc có 345 bệnh nhân có HBsAg(-) và anti-HBs(-) chiếm tỷ lệ 65,35% và có 118 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn và đồng ý tham gia nghiên cứu. Các đối tượng này được chủng ngừa với Engerix B liều 20µg/liều/lần tiêm bắp theo lịch 0, 1, 2 tháng và kiểm tra anti-HBs một tháng sau mũi thứ ba. Có 81/118 (68,60%) bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch sau chủng ngừa viêm gan siêu vi B với anti-HBs ≥ 10 mIU/ml. Các yếu tố giới, BMI, đường lây truyền HIV, hiện diện của antiHCV không ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch chủng ngừa. Qua phân tích đa biến, các yếu tố đếu có ảnh hưởng lên sự tạo kháng thể anti-HBs bao gồm: yếu tố giai đoạn lâm sàng 1-2 (OR= 3,3, KTC 95%: 1,3-8,7, p=0,01), TCD4 > 200 (OR= 2,9, KTC95%: 1,3- 6,8, p= 0,01), ARV > 12 tháng (OR= 1,8, KTC 95%: 1,32-2,73, p=0,02), trong đó sự hiện diện của antiHBc mang ý nghĩa mạnh nhất (OR= 7,2, KTC 95%: 1,9-27,4, p <0,01). Riêng yếu tố tuổi chưa có ảnh hưởng rõ ràng đến đáp ứng miễn dịch chủng ngừa viêm gan siêu vi B. Kết luận: Đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân HIV/AIDS với chủng ngừa viêm gan siêu vi B thấp so với tỷ lệ đáp ứng chung của cộng đồng. Các yếu tố có ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng miễn dịch này là giai đoạn lâm sàng, TCD4, ARV và sự hiện diện antiHBc. Từ khoá: Đáp ứng miễn dịch, vắc-xin viêm gan siêu vi B, HIV/AIDS. ABSTRACT IMMUNE RESPONSE TO HEPATITIS B VACCINE IN HIV/AIDS PATIENTS Tran Minh Thuy, Dong Thi Hoai Tam * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17-Supplement of No 1-2013: 217 -222 Background: Coinfection eventuality of HIV and HBV infection has turned hepatitis B into a major health concern among HIV/AIDS patients. Hepatitis B vaccination is then requested to avoid this issue. Material and Method: Cross sectional prospective study Results: From among 345 HIV/AIDS patients screened from October 2010 to August 2011 at the Hospital For Tropical Diseases, 118 cases with negative HBsAg and antiHBs were vaccinated with Engerix B 20µg/dose at a 0,1,2 month schedule. AntiHBs Ag were measured 1 month after the third dose. The rate of achieving protective response was 68.6% (81 cases). Factors as gender, BMI, route of HIV transmission and HCV coinfection were ineffective in the immune response to HBV vaccine. In a multivariate regression analysis, clinical stage 1-2, CD4>200, having HAART > 12 months and the presence of antiHBc were significantly associated with a better response to vaccination. * Trung tâm Y tế dự phòng Quận 10 ** Bộ Môn Nhiễm Trường Đại Học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: BS Trần Minh Thủy ĐT: 0908315435 Email: tranminhthuy68@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa 218 Conclusions: The immune response to hepatitis B vaccine in an HIV patient was lower than the response in community. Factors affecting this response were the clinical stage, the CD4 count, having ARV and the presence of anti HBc Keywords: Immune response, Hepatitis B vaccine, HIV/AIDS ĐẶT VẤN ĐỀ Với hai loại siêu vi HIV và viêm gan siêu vi B, đường lây truyền và các yếu tố nguy cơ tương tự nhau, nên đã có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đồng nhiễm hai loại siêu vi này(14, 16). Trên phạm vi toàn cầu, số người đồng nhiễm này vào khoảng 4 triệu người(11) Nhiễm HIV làm giảm khả năng thải trừ siêu vi HBV, làm tăng nguy cơ diễn tiến sang mạn tính sau đợt cấp, dễ dẫn đến xơ gan, ung thư gan ở người trẻ tuổi hoặc dẫn đến tử vong do bệnh gan(11). Tử vong vì bệnh gan ở những đối tượng đồng nhiễm này gia tăng gấp 13 lần nhiều hơn, đặc biệt tử vong cao hơn đối với bệnh nhân có số lương tế bào TCD4< 200/mm3. Nguy cơ độc tính gan do ARVs cũng gia tăng ở bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV so với bệnh nhân chỉ nhiễm HIV đơn thuần(11). Bệnh viêm gan siêu vi B đã có thuốc phòng ngừa hiệu quả và có thể phòng ngừa chủ động bằng vắc-xin. Ngoài chương trình tiêm chủng mở rộng dành cho trẻ dưới 12 tháng, TCYTTG còn khuyến cáo chủng ngừa cho một số đối tượng khác có nguy cơ bị lây nhiễm cao, trong đó có người tiêm chích ma túy, mại dâm, đàn ông đồng phái luyến ái, người có nhiều bạn tình,Tuy nhiên đáp ứng với vắc-xin VG B như thế nào ở người đang có miễn dịch bị suy giảm miễn dịch? Tỷ lệ đáp ứng có cao không? Có những yếu tố nào ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch này? Đó là những câu hỏi mà nghiên cứu mong muốn được trả lời. Mục tiêu nghiên cứu Xác định tỷ lệ bệnh nhân có HBsAg (-) và anti-HBs(-) ở những người nhiễm HIV/AIDS. Xác định tỷ lệ đáp ứng miễn dịch sau chủng ngừa viêm gan siêu vi B ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS. Tìm hiểu mối liên quan của các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng miễn dịch chủng ngừa viêm gan siêu vi B ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu và tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân người lớn (> 15 tuổi) đã được chẩn đoán nhiễm HIV theo tiêu chuẩn của Bộ Y Tế(1) đến đăng ký và theo dõi chăm sóc điều trị tại phòng khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Có dấu ấn huyết thanh: HBsAg(-) và anti- HBs(-). Đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Nhiễm trùng cơ hội đang tiến triển. ALT tăng cao > 80U/l (cao > 2 lần bình thường). Bệnh nhân đã có chủng ngừa viêm gan siêu vi B. Các biến số trong nghiên cứu Biến số liên quan đến dân số học: giới tính, tuổi, chỉ số BMI. Biến số liên quan đến bệnh lý HIV: đường lây truyền, giai đoạn lâm sàng, số lượng TCD4, có hoặc chưa điều trị ARV, thời gian đã dùng ARV. Biến số liên quan đến siêu vi viêm gan B,C: Hiện diện hoặc không của antiHBc và antiHCV. Biến số phụ thuộc: nồng độ anti-HBs sau chủng ngừa 3 mũi: ≥ 10mIU/ml: được xem là có đáp ứng. Phương pháp tiến hành nghiên cứu Sau khi sàng lọc, các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn sẽ được tiến hành chủng ngừa viêm gan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 219 B với vắc-xin Engerix-B 20μg/liều/lần tiêm bắp thịt vùng cơ delta với lịch chủng 0.1.2 tháng tại phòng chủng ngừa của BV Bệnh Nhiệt Đới và thực hiện định lượng anti-HBs một tháng sau khi kết thúc mũi tiêm chủng thứ 3. Phân tích số liệu Số liệu được phân tích và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0. Tần suất các biến số định tính được tính theo tỷ lệ phần trăm (%). Các biến số định lượng được tính theo trung bình, trung vị (± SD). Sử dụng phép kiểm chi bình phương (χ2) cho các biến định tính. Giá trị p < 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ tháng 10/2010 đến 31/08/2011, chúng tôi đã tầm soát nhiễm HBV cho 528 bệnh nhân HIV/AIDS. Qua sàng lọc có 345 bệnh nhân có HBsAg(-) và anti-HBs(-) chiếm tỷ lệ 65,35% và số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào mẫu và đổng ý tham gia nghiên cứu là 118. Đặc điểm dân số nghiên cứu 118 bệnh nhân tham gia nghiên cứu bao gồm: 62 nam (52,5%), tuổi nhỏ nhất là 21 và lớn nhất là 50, tuổi trung bình là 31,49 ± 6,04. Nhóm BMI từ 18-25 chiếm tỷ lệ cao nhất 76,30%, BMI trung bình là 20,62 ± 2,59. Đường lây truyền chủ yếu là quan hệ tình dục không an toàn chiếm 81,40%, tiêm chích ma túy chiếm 18,6%. Giai đoạn lâm sàng 1-2 chiếm 67,80%. TCD4 ≥ 200 chiếm 64,40%, TCD4 < 200 chiếm 35,60% và trong nhóm TCD4 < 200 có 15, và 27 bệnh nhân tương ứng với các giai đoạn lâm sàng 1-2, và 3-4. Bệnh nhân không dùng ARV chiếm 46,60%, trong nhóm dùng ARV có 31,40% đã sử dụng ARV≥ 12 tháng. Tất cả đều là phác đồ bậc 1. Thời gian trung bình ARV là 9,28 ± 14,39 tháng. Có 44 ca (37,30%) có antiHBc (+), và 38 ca (32,20%) có antiHCV(+). Tỷ lệ đáp ứng miễn dịch sau chủng ngừa VGSV B Biểu đồ 1: Tỷ lệ đáp ứng anti-HBs sau chủng ngừa VGSVB Có anti-HBs ≥ 10 mIU/ml là 81/118 người (68,60%). Nồng độ anti-HBs phân bố từ 10,43 đến > 1000 mIU/ml. Mối liên quan với các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch Bảng 1: Tỷ lệ đáp ứng anti-HBs với các yếu tố dịch tễ Nội dung anti-HBs < 10mIU/ml n(%) anti-HBs ≥10mIU/ml n(%) p Giới (nam) 22 (35,5) 40(64,5) 0,31 Tuổi (<40) 36(34,3) 69(65,7) 0,05 BMI (TB) 20,61 ± 2,68 20,62 ± 2,56 0,98 Đường lây truyền: quan hệ tình dục 31(32,2) 65(67,7) 0,8 Bảng 2: Tỷ lệ đáp ứng anti HBs với các yếu tố liên quan đến bệnh lý HIV anti-HBs <10mIU/ml n (%) anti-HBs ≥10mIU/ml n (%) OR KTC 95% p GĐLS 1-2 17 (21,2) 63 (78,8) 4,13 3,59- 4,82 0,001 3-4 20 (52,6) 18 (47,4) TCD4: >200 18(23,7) 58 (76,3) 2,66 1,19- 5,96 0,02 < 200 19(45,2) 23 (54,8) Thời gian ARV ≥12 th 7(18,9) 30 (81,1) 2,52 1,53- 4,14 0,04 <12 th 30(37,0) 51 (63,0) Bảng 3 Tỷ lệ đáp ứng anti-HBs với các yếu tố liên quan đến nhiễm HBV, HCV anti-HBs <10mIU/m l n (%) anti-HBs ≥10mIU/ml n (%) OR KTC 95% p antiHBc(+) 4 (9,1) 40 (90,9) 8,04 3,82- 17,76 < 0,0 antiHCV(+) 14(36,8) 24(63,2) 0,4 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa 220 Bảng 4: Phân tích đa biến hồi quy các yếu tố liên quan đến đáp ứng anti-HBs NỘI DUNG OR KTC 95% p Tuổi < 40 7,2 2,86-60,53 0,05 GDLS 1-2 3,3 1,30-8,79 0,01 CD4 > 200 2,9 1,30-6,88 0,01 ARV > 12 tháng 1,8 1,32-2,73 0,02 Anti HBc(+) 7,2 1,90-27,4 <0,00 BÀN LUẬN Sau 3 mũi vắc xin, có 81/118 bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch anti-HBs ≥ 10mIU/ml chiếm 68,60%. Theo tác giả W. S. Robinson tỷ lệ đáp ứng miễn dịch chủng ngừa VGSV B giảm xuống còn 50-70% ở các đối tượng suy thận, HIV/AIDS, suy giảm miễn dịch(12). Tác giả Kamiar Alaei (2003), tỷ lệ đáp ứng ở người HIV/AIDS được gọi là nghèo nàn, chỉ khoảng 29,1%(7). Tác giả A. Janbakhsh (2006) tỷ lệ đáp ứng cao hơn 52,7%(6). Tất cả các khảo sát đều cho thấy rằng đáp ứng miễn dịch là thấp khi so sánh với cộng đồng dân số chung là 90-97%. Ảnh hưởng của tuổi đến đáp ứng miễn dịch chủng ngừa Tuổi càng lớn đáp ứng miễn dịch đối với vắc-xin càng kém. Lứa tuổi 2-19 có khả năng sinh kháng thể cao nhất, đạt 99%, và tỷ lệ này giảm dần, đến 60 tuổi trở lên thì tỷ lệ có kháng thể chỉ còn 50-70%(2,5),10,12). Tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi dường như mâu thuẩn với nhận định trên. Tỷ lệ đáp ứng miễn dịch chủng ngừa vắc- xin tuổi ≥ 40 là 92,30% (12/13) so với tuổi < 40 là 65,70% (69/105) (bảng 1). Điều này có thể lý giải do nhóm tuổi ≥ 40 với số lượng mẫu nhỏ có thể chưa làm thay đổi đặc tính chung, cũng như tình trạng miễn dịch của nhóm tuổi> 40 trong nghiên cứu này còn tốt (giai đoạn lâm sàng 1-2, TCD4 trung bình 228 tế bào/mm3, thời gian sử dụng ARV trung bình 16,17 tháng) nên chăng đã tạo ra đáp ứng miễn dịch cao? Ảnh hưởng của giai đoạn lâm sàng đến đáp ứng miễn dịch chủng ngừa Đáp ứng miễn dịch của giai đoạn lâm sàng 1- 2 cao hơn giai đoạn lâm sàng 3-4 (bảng 2), khác biệt có ý nghĩa thống kê. Vì vậy có thể thực hiện chủng ngừa viêm gan siêu vi B ở những giai đoạn lâm sàng sớm, khi cơ thể còn có khả năng tạo đáp ứng miễn dịch mạnh. Ảnh hưởng của TCD4 đến đáp ứng miễn dịch chủng ngừa Khi TCD4 > 200 tế bào/mm3, tỷ lệ có đáp ứng anti-HBs ≥ 10mIU/ml đạt được 76,30%, cao gấp 2,6 lần hơn nhóm TCD4 < 200 tế bào/mm3 (KTC 1,19-5,96, p=0,02) (bảng 3). Điều này phù hợp với nhận định của các tác giả Kamiar Alaei(7) (p<0,05), A. Janbakhsh(6) (p= 0,039). Theo tác giả M.O.Fonseca(3) khi thực hiện so sánh giữa liều 20μg với liều gấp đôi 40μg ghi nhận với TCD4 ≥ 350 tế bào/mm3 (p=0,008) và tải lượng HIV< 10.000 copies/ml (p=0,01) có khác biệt thống kê. Tác giả Prayut Ugulkraiwit(15), H Nina Kim(8), tác giả Ellen M. Tedaldi (2004)(13) cho rằng với TCD4 cao > 200 tế bào/mm3 sẽ có giá trị tiên đoán đáp ứng miễn dịch thành công với vắc-xin viêm gan B. Ảnh hưởng của ARV đến đáp ứng miễn dịch chủng ngừa Thời gian sử dụng ARV giữa nhóm đáp ứng anti-HBs ≥ 10mIU/ml là 11,05 ± 1,81 so với nhóm không đáp ứng antiHBs < 10mIU/ml là 5,41 ± 1,22, khác biệt với p=0,01. Phân tích giữa 2 nhóm ARV< 12 tháng và ARV≥ 12 tháng, tỷ lệ đáp ứng ở nhóm ARV< 12 tháng là 63% so với ARV≥ 12 tháng là 81,10%, khác biệt với p=0,04 (bảng 2) Với thời gian dùng ARV≥ 12 tháng, tỷ lệ đáp ứng miễn dịch thành công gấp 2,5 lần so với ARV< 12 tháng (KTC95%:1,53-4,14). Theo Michael L. Landrum(9) thực hiện nghiên cứu tìm hiểu ảnh hưởng cùa HAART lên đáp ứng chủng ngừa viêm gan B đã ghi nhận chỉ có 49% người dùng HAART có đáp ứng miễn dịch với vắc-xin, trong đó 62% người dùng HAART, có TCD4 ≥350 tế bào/mm3 và HIV RNA< 400 copies/ml thì có đáp ứng. Khi so sánh giữa có HAART kèm với TCD4 ≥350 tế bào/mm3 so với không có HAART kèm TCD4 ≥ 350 tế bào/mm3, thì có giảm đáng kể đáp ứng miễn dịch vắc-xin Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 221 (OR=0,47, KTC95%: 0,30-0,70). Ảnh hưởng của antiHBc đến đáp ứng miễn dịch chủng ngừa Bệnh nhân có antiHBc (+) chiếm tỷ lệ 37,30%. Khi so sánh tỷ lệ đáp ứng miễn dịch giữa nhóm có antiHBc (+) 90,90% và antiHBc (-) 55,40%, khác biệt với p< 0,00 và sự hiện diện antiHBc(+) có đáp ứng miễn dịch thành công gấp 8 lần so với antiHBc(-) (KTC 95%:3,82-17,76) (bảng 4). Điều này gợi ý rằng antiHBc(+) có giá trị tiên đoán cho thành công đáp ứng miễn dịch chủng ngừa. Theo Gandhi RT(4) không tìm thấy sự khác biệt của đáp ứng miễn dịch chủng ngừa viêm gan siêu vi B giữa hai nhóm có hay không sự hiện diện của antiHBc, tuy nhiên tác giả đã khảo sát thêm sự hiện diện của antiHBe trong nhóm antiHBc (+) và đưa ra nhận xét rằng nhóm antiHBc(+) kèm antiHBe(+) có tỷ lệ đáp ứng miễn dịch với vắc-xin viêm gan B là 43% cao hơn đối với nhóm antiHBc (+) nhưng antiHBe (-) là 7% với p=0,035. Phân tích đa biến (bảng 4) Nhiều yếu tố đều có ảnh hưởng lên sự tạo ra kháng thể anti-HBs, trong đó sự hiện diện của antHBc mang ý nghĩa mạnh nhất (p<0,00). Yếu tố giai đoạn lâm sàng 1-2 (OR=3,3, KTC95%: 1,30- 8,79,p=0,01), TCD4> 200 (OR= 2,9, KTC95%:1,30- 6,88, p=0,01), ARV> 12 tháng (OR=1,8, KTC95%: 1,32-2,73, p=0,02). Riêng đối với yếu tố tuổi, phân tích đa biến cho thấy tuổi < 40 sẽ dễ tạo kháng thể hơn người > 40 tuổi. Tuy ý nghĩa thống kê cho thấy p=0,05, nhưng khoảng tin cậy quá lớn 2,86-60,53. điều này được giải thích rằng cở mẫu phân tầng nhỏ chưa đủ để đại diện nhóm dân số này (chỉ có 13 bệnh nhân > 40 tuổi). Phân tích đa biến đã giúp cho thấy một khái quát chung là: khi bệnh nhân HIV còn ở trong một tình trạng miễn dịch tốt, hoặc khi đã sử dụng ARV kéo dài trên 12 tháng, thì xác suất tạo ra được kháng thể cao hơn nhiều. KẾT LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 65,35% người nhiễm HIV/AIDS chưa nhiễm hoặc chưa có miễn dịch với viêm gan siêu vi B. Đây là các đối tượng cần được tiêm chủng. Tỷ lệ có đáp ứng miễn dịch sau chủng ngừa (antiHBs≥ 10mIU/ml) là 68,60%. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch: giai đoạn lâm sàng 1-2, TCD4≥ 200 tế bào/mm3, ARV≥ 12 tháng và sự hiện diện của antiHBc. Riêng yếu tố tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi chưa làm thay đổi nhận định chung được. Lời cám ơn: Xin chân thành các bác sỹ, nhân viên điều dưỡng của phòng khám ngoại trú HIV/AIDS của Bệnh Viện Bệnh Nhiệt Đới đã giúp đỡ trong thu thập số liệu cho đề tài. Thầy cô giảng viên của Bộ môn Nhiễm đã hướng dẫn đề tài. Cám ơn tổ chức Linka Shin Fund/Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Oxford đã hổ trợ kinh phí cho đề tài. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y Tế. (2009). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS người lớn. 2. CDC. (2002). Hepatitis B. 3. Fonseca MO et al (2005). Randomized trial of recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected aldult patients comparing a standard dose to a double dose. Vaccine 23(2005): 2902-2908. 4. Gandhi RT, Wurcel A, Lee H, et al (2005). Response to Hepatitis B Vaccine in HIV-1–Positive Subjects Who Test Positive for Isolated Antibody to Hepatitis B Core Antigen: Implications for Hepatitis B Vaccine Strategies. The Journal of Infectious Diseases 2005; 191:1435–41. 5. Hillerman MR (1993). Plasma- derived hepatitis B vaccine: A breakthrough in preventive medicine. Hepatitis B Vaccine in Clinical Practice, Marcel Dekker, I.Inc, pp. 18-41. 6. Janbakhsh A, Vaziri S, Sayad B, Afsharian M, Rezaei M, Montazeripour H. (2006). Immune Response to Standard Dose of Hepatitis B Vaccine in HIV Positive Clients of Kermanshah Behavioral Diseases Counseling Center. Hepatitis Monthly 2006; 6(2): 71-74. 7. Kamiar A, Mansoori D, Alaei A (2003). The response to hepatitis B virus vaccine in HIV-infected patients. Archives of Iranian Medicine 2003; Vol 6 (4): 269– 272. 8. Kim HN, Harrington RD, Van Rompaey SE, et al (2008). Independent clinical predictors of impaired response to hepatitis B vaccination in HIV-infected persons. Int J STD AIDS 2008 September; 19(9): 600–604. doi:10.1258/ijsa.2007.007197. 9. LandrumML, Hullsiek KH, GanesanA , et al (2009). Hepatitis B Vaccine Responses in a Large U.S. Military Cohort of HIV- Infected Individuals: Another Benefit of HAART in Those with Preserved CD4 Count. Vaccine 2009 July 23; 27(34): 4731–4738. doi:10.1016/j.vaccine .2009.04.016. 10. Nguyễn Hữu Chí. (1999).Chủng ngừa viêm gan siêu vi B, nhà xuất bản TP Hồ Chí Minh. 11. Nguyễn Hữu Chí. (2009). Điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính. Nhà xuất bản Y học 2009, trang 230-231. 12. Robison WS (2000), Hepatitis B virus and hepatitis D virus, Mandell- Douglas- Bennet’s. Principles and Practice of infectious diseases, Churchill Livingstone, pp. 1652-85. 13. Tedaldi EM, Baker RK, Moorman AC, Wood KC, Fuhrer J, McCabe RE, Holmberg SD, and the HIV Outpatient Study Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa 222 (HOPS) Investigators (2004). Hepatitis A and B vaccination practices for ambulatory patients infected with HIV. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1478–84. 14. UNAIDS (2008). Report on the global AIDS epidemic: HIV and AIDS estimates and data 2001 and 2007. 15. Ungulkraiwit P, Yongyuth J, Kalayanee A, et al (2007). Factors for predicting successful immune response to hepatitis b vaccination in hiv-1 infected patients. Southeast Asian J Trop Med Public Health, Vol 38 no. 4 July 2007:680-685. 16. WHO Hepatitis B Fact sheet No. 204 Aug 2008.