Đồ án Quy trình tổng hợp phenolbarbital

Hóa học là ngành khoa học lâu đời và luôn hấp dẫn con người đi sâu nghiên cứu. Với vai trò là sinh viên ngành hóa,chúng em luôn luôn học hỏi các vấn đề liên quan để hiểu hơn về ngành cũng như chuyên ngành của mình.Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học đã đáp ứng với nhu cầu đó của chúng em , nó mang lại cơ hội tham gia, tìm hiểu một cách tổng quan về ngành kỹ thuật hóa học cũng như chuyên ngành hóa dược & hóa chất bảo vệ thực vật, giúp chúng em bước đầu tiếp xúc với cách học tập chuyên sâu hơn. Đề tài của chúng em là tìm hiểu quy trình tổng hợp phenolbarbital. Phenobarbital có đặc tính là thuốc ngủ, thuốc an thần và thôi miên rất nổi tiếng vào năm 1912, nhưng không ai biết nó cũng là một chống co giật có hiệu quả cho đến khi Alfred Hauptmann nhận ra khi sử dụng cho các bệnh nhân động kinh của mình.Do tác dụng trên vào thời đó Phenobarbital được cung cấp rộng rãi Tuy ngày nay do các tác dụng phụ ,Phenobarbital không được khuyến khích là thuốc ưu tiên sử dụng,nhưng đôi khi nó vẫn được sử dụng như một thuốc giảm đau hay thuốc ngủ ở bệnh nhân lo lắng hoặc kích động hoặc những người mẫn cảm với benzodiazepin , và các loại thuốc an thần mới hơn. Không thể không nói rằng Phenobarbital có ý nghĩa to lớn trong y học và trong ngành công nghiệp dược với vai trò là thuốc có hiệu quả rộng rãi chống co giật đầu tiên và lâu đời nhất còn được sử dụng đến ngày nay.

doc31 trang | Chia sẻ: ngatran | Lượt xem: 1856 | Lượt tải: 2download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Đồ án Quy trình tổng hợp phenolbarbital, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
MỤC LỤC Trang Mở đầu…………………………………………………………....3 Phần I: Tổng quan .4 1.1.Ngành kỹ thuật hóa học……………………………………4 1.2.Chuyên ngành hóa dược và hóa chất bảo vệ thực vật…….5 Phần II: Thiết kế quy trình tổng hợp Phenobarbital……………7 2.1. Tổng quan về phenobarbital………………………………7 2.1.1.Tên……………………………………………………….7 2.1.2.Tính chất vật lý………………………………………….8 2.1.3.Tính chất hóa học……………………………………….8 2.1.4.Tác dụng dược lý………………………………………..8 2.1.5.Tiêu chuẩn dược điển…………………………………..17 2.1.6.Ứng dụng……………………………………………….19 2.2. Những phương pháp tổng hợp Phenobarbital…………...20 2.2.1. Phương pháp 1………………………………………...20 2.2.2. Phương pháp 2………………………………………...20 2.2.3. Phương pháp 3………………………………………...20 2.2.4. Phương pháp 4………………………………………...21 2.2.5. Phương pháp 5………………………………………...22 2.2.6. Phương pháp 6………………………………………...22 2.2.7. Phương pháp 7………………………………………...23 2.2.8. Phương pháp 8………………………………………...24 2.3. Quy trình công nghệ lựa chọn…………………………….25 2.3.1. Cơ sở lý thuyết lựa chọn………………………………25 2.3.2. Đề xuất quy trình phản ứng…………………………..27 2.3.2.1.Phương trình phản ứng……………………………..27 2.3.2.2. Mô tả quy trình phản ứng…………………………27 2.3.2.3. Sơ đồ khối quy trình……………………………….28 2.3.3. Tính chất chủa một số nguyên liệu tham gia vào quá trình phản ứng……………………………………………………………....29 Kết luận…………………………………………………………32 Tài liệu tham khảo……………………………………………...33 MỞ ĐẦU Hóa học là ngành khoa học lâu đời và luôn hấp dẫn con người đi sâu nghiên cứu. Với vai trò là sinh viên ngành hóa,chúng em luôn luôn học hỏi các vấn đề liên quan để hiểu hơn về ngành cũng như chuyên ngành của mình.Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học đã đáp ứng với nhu cầu đó của chúng em , nó mang lại cơ hội tham gia, tìm hiểu một cách tổng quan về ngành kỹ thuật hóa học cũng như chuyên ngành hóa dược & hóa chất bảo vệ thực vật, giúp chúng em bước đầu tiếp xúc với cách học tập chuyên sâu hơn. Đề tài của chúng em là tìm hiểu quy trình tổng hợp phenolbarbital. Phenobarbital có đặc tính là thuốc ngủ, thuốc an thần và thôi miên rất nổi tiếng vào năm 1912, nhưng không ai biết nó cũng là một chống co giật có hiệu quả cho đến khi Alfred Hauptmann nhận ra khi sử dụng cho các bệnh nhân động kinh của mình.Do tác dụng trên vào thời đó Phenobarbital được cung cấp rộng rãi và ®îc s¶n xuÊt trªn qui m« c«ng nghiÖp. Tuy ngày nay do các tác dụng phụ ,Phenobarbital không được khuyến khích là thuốc ưu tiên sử dụng,nhưng đôi khi nó vẫn được sử dụng như một thuốc giảm đau hay thuốc ngủ ở bệnh nhân lo lắng hoặc kích động hoặc những người mẫn cảm với benzodiazepin , và các loại thuốc an thần mới hơn. Không thể không nói rằng Phenobarbital có ý nghĩa to lớn trong y học và trong ngành công nghiệp dược với vai trò là thuốc có hiệu quả rộng rãi chống co giật đầu tiên và lâu đời nhất còn được sử dụng đến ngày nay. Phần I . TỔNG QUAN : 1.1. NGÀNH KỸ THUẬT HÓA HỌC : [1][6] Hóa học là khoa học nghiên cứu về chất và phương pháp biến đổi chất. Hóa học nói về các nguyên tố, hợp chất, nguyên tử, phân tử, và các phản ứng hóa học xảy ra giữa những thành phần đó. Sẽ phải tốn rất nhiều thời gian để liệt kê tất cả các sản phẩm chịu ảnh hưởng bởi các kỹ sư hóa học, nhưng biết về những ngành công nghiệp sử dụng các kỹ sư hóa học có thể giúp bạn hiểu được phạm vi công việc của họ. Người kĩ sư công nghệ hoá có thể làm trong rất nhiều lĩnh vực khác nhau như: nghiên cứu cơ bản và ứng dụng các quá trình hoá học, phát triển sản phẩm, thiết kế, mô phỏng, hiệu chỉnh các quy trình công nghệ và thiết bị, thiết kế, mô phỏng, điều hành hoạt động của các nhà máy; công tác ở các cơ quan chính phủ, nghiên cứu và giảng dạy tại các trường Đại học, các viện nghiên cứu hoặc có thể tham gia vào các lĩnh vực thương mại như: kinh doanh, quản lý, marketing, cố vấn, bán hàng… Trong những ngành công nghiệp,kỹ sư hóa chất dựa vào kiến thức về toán học và khoa học, đặc biệt là hóa học, để vượt qua vấn đề kỹ thuật an toàn và kinh tế. Và, tất nhiên, họ biêủ diễn và áp dụng các kiến thức để giải quyết bất kỳ những thách thức kỹ thuật mà họ gặp phải. Đừng mắc phải sai lầm khi nghĩ rằng kỹ sư hóa học làm mọi việc, mặc dù chuyên môn của họ cũng được áp dụng trong lĩnh vực pháp luật,giáo dục, xuất bản, tài chính, và y học, cũng như nhiều lĩnh vực khác có yêu cầu đào tạo kỹ thuật. Ví dụ: các kỹ sư hóa học cải thiện kỹ thuật chế biến thực phẩm, và phương pháp sản xuất phân bón , để tăng số lượng và chất lượng của thực phẩm có sẵn. Họ cũng tạo nên các sợi tổng hợp làm cho quần áo của chúng ta thoải mái hơn và có khả năng chịu nước, họ phát triển phương pháp sản xuất đại trà thuốc, làm cho chúng có giá cả phải chăng hơn, họ tăng độ an toàn và hiệu quả các của các phương pháp tinh chế sản phẩm dầu mỏ, năng lượng và các nguồn hóa chất, làm tăng sản xuất và hiệu quả chi phí hơn. Họ cũng phát triển các giải pháp cho các vấn đề môi trường, chẳng hạn như khắc phục và kiểm soát ô nhiễm,họ phát triển hóa chất, thứ thường được sử dụng để làm tất cả mọi thứ mà ta nhìn thấy xung quanh mình. Kỹ sư hóa học gặp phải những thách thức tương tự mà các chuyên gia khác phải đối mặt,và họ đáp ứng được những thách thức áp dụng kiến thức kỹ thuật, kỹ năng giao tiếp và làm việc theo nhóm,thực hành kết hợp và nhận thức các thông tin mới nhất hiện có. Lợi ích từ ngành kỹ thuật háo học bao gồm lợi ích kinh tế, sự công nhận trong ngành công việc và xã hội, và niềm vui có được từ làm việc với khoa học tự nhiên để đáp ứng nhu cầu của xã hội. Định hướng : Theo Sở Lao động Hoa Kỳ, Phòng Lao độngThống kê, kỹ sư hóa học được dự kiến sẽ có việc làm tăng trưởng 8 phần trăm trong dự đoán mười năm từ 2006 đến 2016. Đây là khá nhanh cho tất cả các nghề. Mặc dù việc làm tổng thể về ngành công nghiệp hóa học sản xuất dự kiến sẽ giảm, các công ty hóa chất sẽ tiếp tục nghiên cứu và phát triển mới hóa chất và hiệu quả quy trình để tăng sản lượng hiện có nhiều hơn nữa. Trong số các ngành công nghiệp sản xuất, dược phẩm có thể cung cấp tốt nhất cơ hội cho người tìm việc. Tuy nhiên, hầu hết tăng trưởng việc làm cho các kỹ sư hóa học là để cung cấp cho ngành như nghiên cứu khoa học, và dịch vụ kỹ thuật, đặc biệt đối với nghiên cứu về năng lượng và phát triển lĩnh vực công nghệ sinh học, công nghệ nano,năng lượng sinh học và môi trường. 1.2. CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC & HÓA CHẤT BẢO VỆ THỰC VẬT:[2] Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học. Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác định và tổng hợp các chất có tác dụng hoạt tính sinh học, nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử, xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là SAR) và mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là QSAR). Vai trò của hoá dược là nghiên cứu cấu trúc phân tử của hợp chất và cải thiện tính chất chữa bệnh của hợp chất đó. Đây là sự giao thoa của hoá học (khoa học về vật chất) và dược học (khoa học về hoạt tính của thuốc), liên kết chặt chẽ giữa tính chất dược lý và cấu trúc hóa học. Hầu hết các loại thuốc hữu cơ đều được cô lập từ thiên nhiên, một trong những nhiệm vụ quan trọng cơ bản của lĩnh vực hóa dược là làm thay đổi cấu trúc hoá học của hợp chất theo hướng mong muốn, có thể bằng tổng hợp hữu cơ. Các nghiên cứu về hóa dược bắt đầu ngay sau khi quá trình tổng hợp hữu cơ được hoàn tất : nghĩa là tiến hành xong phần tổng hợp các phân tử mong muốn, trong khi nhiệm vụ của hóa dược là khảo sát “các” hoạt tính của các phân tử này. Khi nói đến việc khảo sát các phân tử thuốc thì người ta luôn luôn dùng ở số nhiều, luôn luôn là “các hoạt tính” chứ không bao giờ dừng lại ở số ít “một hoạt tính” nào đó do hóa dược có tính đa ngành rất lớn. Bốn yếu tố quan trọng trong ngành hóa dược là dược lực học, dược động học (PK-ADME), độc tính và tính chất lý-hoá học. Hoá dược với đặc điểm liên ngành của nó đã làm cầu nối kết hợp hóa hữu cơ, hoá phân tích, hóa học phức chất, vật lý ... với sinh lý học và y học. Là một ngành khoa học có tính cơ bản rất cao trong việc phát hiện, nghiên cứu bản chất của thuốc và các nghiên cứu cơ bản đã và đang phát triển rất mạnh trong thập kỷ qua. Ngày nay với sự hợp tác của các nhà khoa học trên nhiều lĩnh vực đa và đang tiến hành nghiên cứu và tìm các loại hợp chất mới có khả năng chống ung thư, HIV-AIDS, virus,… và mở ra những hi vọng cho các bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo. -Thực trạng ngành công nghệ hoá dược : Phải thừa nhận một thực tế là xét về quy mô, ngành công nghiệp hoá dược nước ta còn tương đối nhỏ bé và nghèo nàn về chủng loại sản phẩm, chưa sản xuất được các nguyên liệu chủ yếu nhằm đáp ứng nhu cầu bào chế các loại thuốc. Theo số liệu của ngành dược và Bộ Y tế thì các công ty dược Việt Nam chủ yếu thực hiện bào chế gia công, còn hầu như các nguyên liệu hoá dược đều phải nhập khẩu từ 80-85%. Đội ngũ nghiên cứu hoá dược ngày càng mai một và bây giờ mới bắt đầu đào tạo lại.Đây thực sự là những thử thách lớn đối với ngành hoá dược Việt nam cả về nguồn nhân lực cũng như hướng nghiên cứu và phát triển, quy hoạch nguồn nguyên liệu, cơ sở vật chất kỹ thuật nhằm phục vụ cho ngành khoa học trọng điểm này. Trong khi đó, ngành hoá dược trên thế giới đã có lịch sử phát triển lâu dài,đạt được những bước tiến dài và nhiều thành tựu to lớn.Trong những năm gần đây,ngành công nghệ hóa dược đã trở thành ngành khoa học trọng điểm ở nhiều quốc gia như Mỹ,Anh,Nhật Bản và nhiều nước ở châu Âu khác,đóng góp to lớn vào nền kinh tế quốc dân và quan trọng hơn cả là ngày một nâng cao việc chăm sóc sức khỏe đời sông con người. -Định hướng phát triển: Theo quy hoạch phát triển ngành công nghiệp hoá dược nước ta, giai đoạn từ nay đến năm 2015 sẽ tập trung đầu tư những dự án điều tra tổng thể nguồn nguyên liệu tự nhiên; nhà máy sản xuất hoá dược vô cơ và tá dược thông thường; nhà máy chiết xuất hoá dược có nguồn gốc thiên nhiên và bán tổng hợp; nhà máy liên doanh tá dược cao cấp; nhà máy sản xuất thuốc kháng sinh (giai đoạn 1); nhà máy sản xuất sorbitol… Giai đoạn 2016-2025 sẽ tập trung vào các loại thuốc kháng sinh; vitamin; thuốc hạ nhiệt giảm đau; thuốc tim mạch, tiểu đường, chống lao, chống sốt rét, mất trí nhớ, điều chỉnh thể trọng; thuốc phòng dịch… Tập trung vào các dự án đầu tư như mở rộng công suất nhà máy sản xuất sorbitol lên 20.000 tấn/năm; xây dựng nhà máy sản xuất kháng sinh giai đoạn 2; đầu tư xây dựng nhà máy sản xuất một số thuốc giảm sốt, giảm đau chống viêm thông dụng như paracetamol, aspirin…; nhà máy sản xuất vitamin C công suất 1.000 tấn/năm. Phần II. THIẾT KẾ QUY TRÌNH TỔNG HỢP PHENOBARBITAL : 2.1 .Tổng quan về phenobarbital 2.1.1. Tên: -Tên chung: phenobarbital -Tên riêng: Luminal Eskabarb Solfoton Talpheno -Tên khoa học: 5-etyl-5-phenylpyrimidine-2, 4,6 (1 H, 3 H, 5 H)-trione hay: 5-Ethyl-5-phenyl-2, 4,6 (1 H ,3 H ,5 H )-pyrimidinetrione (1 H, 3 H, 5 H)-pyrimidinetrione  -Công thức: Công thức phân tử: C12H12N2O3 Phân tử khối: 232,24 2.1.2.tính chất vật lý: -Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng , không mùi .Vị hơi đắng. -Độ tan: Rất kho tan trong nước,xấp xỉ 1 g phenobarbital hòa tan trong 1l nước, hơi tan trong cloroform, tan trong ether, tan trong ethanol 96%, tạo thành hợp chất tan trong nước và hydroxyd , carbonat kiềm và amoniac. -Điểm nóng chảy: 175-179c -pH: 5,0-6,0 (bão hòa dung dịch) -Nhập P: 1,47 (thực nghiệm xác định giá trị) 1,36 (tính toán giá trị) -ion hóa liên tục pK a: 7.4 -Điểm sôi: 138-140 (12 torr) 138-140 (12 Torr) -Mật độ : 1.352 g/cm3 1,352 g/cm3 2.1.3.Tính chất hóa học: Phenobarbital tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan 2.1.4.Tác dụng dược lý:[2] Dược lý và cơ chế tác dụng: Phenobarbital là thuốc chống co giật thuộc nhóm các barbiturat. Phenobarbital và các barbiturat khác có tác dụng tăng cường và/ hoặc bắt chước tác dụng ức chế synap của acid gama aminobutyric (GABA) ở não; điều này cho thấy chúng có những điểm tương đồng với các benzodiazepin. Tuy nhiên, các barbiturat khác với các benzodiazepin ở tính chọn lọc kém hơn; với các barbiturat, ngoài tác dụng ức chế chọn lọc lên synap, chỉ cần tăng liều nhẹ cũng gây ức chế không chọn lọc. Phenobarbital và các barbiturat khác làm giảm sử dụng oxygen ở não trong lúc gây mê, có lẽ chủ yếu thông qua việc ức chế hoạt động của neuron. Các tác dụng này là cơ sở của việc sử dụng các barbiturat để đề phòng nhồi máu não khi não bị thiếu máu cục bộ và khi tổn thương sọ não. Các barbiturat ức chế có hồi phục hoạt động của tất cả các mô. Tuy vậy, với cùng một nồng độ trong huyết tương hay với các liều tương đương, không phải tất cả các mô đều bị ảnh hưởng như nhau. Hệ thần kinh trung ương nhạy cảm với các barbiturat hơn rất nhiều; liều thuốc gây ngủ và an thần chỉ có tác dụng không đáng kể lên cơ xương, cơ tim và cơ trơn. Phenobarbital ức chế hệ thần kinh trung ương ở mọi mức độ, từ an thần đến gây mê. Thuốc chỉ ức chế tạm thời các đáp ứng đơn synap ở hệ thần kinh trung ương, nhưng sự hồi phục của synap bị chậm lại và có sự giảm trở kháng sau synap ở một số synap, các đáp ứng đa synap bị ảnh hưởng nhiều hơn; điều này giải thích vì sao tác dụng chống co giật và tác dụng ức chế của thuốc lại kéo dài. Phenobarbital chủ yếu được dùng để chống co giật, tuy vậy thuốc vẫn còn phần nào được dùng để điều trị hội chứng cai rượu. Tác dụng chống co giật của thuốc tương đối không chọn lọc; thuốc hạn chế cơn động kinh lan tỏa và làm tăng ngưỡng động kinh. Thuốc chủ yếu được chỉ định trong cơn động kinh toàn bộ (cơn lớn), và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm giác). Phenobarbital làm giảm nồng độ bilirubin huyết thanh ở trẻ sơ sinh, ở người bệnh tăng bilirubin huyết không liên hợp, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật trong gan, có thể do cảm ứng glucuronyl transferase, một enzym liên hợp bilirubin. Thuốc uống được hấp thu chậm ở ống tiêu hóa (80%), thuốc gắn vào protein huyết tương (ở trẻ nhỏ 60%, ở người lớn 50%) và được phân bố khắp các mô, nhất là ở não, do thuốc dễ tan trong mỡ. Thể tích phân bố là 0,5 - 1 lít/kg. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống 8 - 12 giờ ở người lớn, sau 4 giờ ở trẻ em và nồng độ đỉnh trong não đạt sau 10 - 15 giờ. Nửa đời của thuốc trong huyết tương dài (2 - 6 ngày) và thay đổi theo tuổi: Trẻ em từ 1 đến 10 tuổi đào thải phenobarbital nhanh hơn nhiều so với người lớn (40 - 50 giờ ở trẻ em; 84 - 160 giờ ở người lớn) còn ở người bệnh bị suy gan hoặc suy thận thì dài hơn rất nhiều. Phải sau 15 - 21 ngày mới đạt trạng thái cân bằng động của thuốc. Thuốc đặt hậu môn hầu như được hấp thu hoàn toàn ở ruột già. Nếu tiêm tĩnh mạch, tác dụng của thuốc xuất hiện trong vòng 5 phút và đạt mức tối đa trong vòng 30 phút. Tiêm bắp thịt, tác dụng xuất hiện chậm hơn một chút. Dùng theo đường tiêm, phenobarbital có tác dụng kéo dài từ 4 đến 6 giờ. Phenobarbital được hydroxyl hóa và liên hợp hóa ở gan. Thuốc đào thải chủ yếu theo nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính (70%) và dạng thuốc nguyên vẹn (30%); một phần nhỏ vào mật và đào thải theo phân. Phenobarbital là chất cảm ứng cytochrom P450 mạnh nên có ảnh hưởng đến chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa ở gan thông qua cytochrom P450. Tác dụng: Chống co giật và an thần, gây ngủ. Dạng thuốc và hàm lượng Viên nén 15 mg, 50 mg, 100 mg; dung dịch tiêm 200 mg/1 ml; dung dịch uống 15 mg/5 ml; viên đạn. Chỉ định Ðộng kinh (trừ động kinh cơn nhỏ): Ðộng kinh cơn lớn, động kinh giật cơ, động kinh cục bộ. Phòng co giật do sốt cao tái phát ở trẻ nhỏ. Vàng da sơ sinh, và người bệnh mắc chứng tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật mạn tính trong gan. Chống chỉ định Người bệnh quá mẫn với phenobarbital. Người bệnh suy hô hấp nặng, có khó thở hoặc tắc nghẽn. Người bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin. Suy gan nặng. Thận trọng Người bệnh có tiền sử nghiện ma túy, nghiện rượu. Người bệnh suy thận. Người bệnh cao tuổi. Không được ngừng thuốc đột ngột ở người bệnh mắc động kinh. Dùng phenobarbital lâu ngày có thể gây lệ thuộc thuốc. Người mang thai và người cho con bú (xem phần dưới). Người bệnh bị trầm cảm. -Thời kỳ mang thai Phenobarbital qua nhau thai. Các bà mẹ được điều trị bằng phenobarbital có nguy cơ đẻ con bị dị tật bẩm sinh cao gấp 2 - 3 lần so với bình thường. Dùng phenobarbital ở người mang thai để điều trị động kinh có nguy cơ gây nhiều dị tật bẩm sinh cho thai nhi (xuất huyết lúc ra đời, phụ thuộc thuốc). Nguy cơ dị tật bẩm sinh càng cao, nếu thuốc vẫn được dùng mà không cắt được động kinh. Trong trường hợp này, cân nhắc giữa lợi và hại, vẫn phải cho tiếp tục dùng thuốc nhưng với liều thấp nhất đến mức có thể để kiểm soát các cơn động kinh. Nếu người mẹ không bị động kinh, nhưng có dùng phenobarbital trong thời kỳ mang thai, nguy cơ về dị tật ít thấy, nhưng tai biến xuất huyết và lệ thuộc thuốc ở trẻ sơ sinh còn là vấn đề đáng lo ngại. Chảy máu ở trẻ sơ sinh cũng giống như chảy máu do bị thiếu hụt vitamin K và điều trị khỏi bằng vitamin K. Ðể đề phòng chảy máu liên quan đến thiếu hụt vitamin K, cần bổ sung vitamin K cho mẹ (tiêm 10 - 20 mg/ngày) trong tháng cuối cùng của thai kỳ và cho trẻ sơ sinh (tiêm 1 - 4 mg/ngày trong 1 tuần). Ở trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng barbiturat trong suốt ba tháng cuối thai kỳ có thể có triệu chứng cai thuốc. Cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu suy hô hấp ở trẻ sơ sinh mà mẹ dùng phenobarbital lúc chuyển dạ và nếu cần thì phải điều trị ngay ngộ độc thuốc phenobacbital quá liều. Trẻ đẻ thiếu tháng rất nhạy cảm với tác dụng ức chế của phenobarbital, nên phải rất thận trọng khi dùng thuốc trong trường hợp dự báo đẻ non. -Thời kỳ cho con bú Phenobarbital được bài tiết vào sữa mẹ. Do sự đào thải thuốc ở trẻ bú mẹ chậm hơn, nên thuốc có thể tích tụ đến mức nồng độ thuốc trong máu trẻ có thể cao hơn ở người mẹ và gây an thần cho trẻ. Phải thật thận trọng khi bắt buộc phải dùng phenobarbital cho người cho con bú. Phải dặn các bà mẹ cho con bú mà uống phenobarbital, nhất là với liều cao, chú ý theo dõi con mình xem có bị tác dụng ức chế của thuốc hay không. Cũng nên theo dõi nồng độ phenobarbital ở trẻ để tránh mức gây độc. Tác dụng không mong muốn (ADR) Thường gặp, ADR >1/100 Toàn thân: Buồn ngủ. Máu: Có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi. Thần kinh: Rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, lo hãi, bị kích thích, lú lẫn (ở người bệnh cao tuổi). Da: Nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở người bệnh trẻ tuổi). Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Cơ - xương: Còi xương, nhuyễn xương, loạn dưỡng đau cơ (gặp ở trẻ em khoảng 1 năm sau khi điều trị), đau khớp. Chuyển hóa: Rối loạn chuyển hóa porphyrin. Da: Hội chứng Lyell (có thể tử vong). Hiếm gặp, ADR <1/1000 Máu: Thiếu máu hồng cầu khổng lồ do thiếu hụt acid folic. Hướng dẫn cách xử trí ADR Phải giảm liều phenobarbital ở người bệnh cao tuổi, người bệnh có tiền sử bệnh gan hay bệnh thận. Nếu tiêm phenobarbital vào tĩnh mạch thì phải tiêm thật chậm (dưới 60 mg/phút). Tiêm quá nhanh có thể gây ức chế hô hấp. Cần dành đường tiêm tĩnh mạch cho cấp cứu trạng thái động kinh cấp, chỉ nên tiến hành tại bệnh viện và theo dõi thật chặt chẽ. Khi có bất cứ tác dụng phụ nào phải ngừng dùng phenobarbital ngay. Do tác dụng cảm ứng của phenobarbital lên cytochrom P450, nồng độ trong huyết tương của vitamin D2 và D3 (và cả calci), ở người bệnh được điều trị chống co giật liều cao, dài ngày, có thể bị giảm thấp. Người bệnh điều trị bằng phenobarbital phải được bổ sung vitamin D (ở trẻ em 1200 - 2000 đvqt mỗi ngày) và acid folic để phòng bệnh còi xương và nhuyễn xương do dùng thuốc chống co giật. Liều lượng và cách dùng Cách dùng Phenobarbital có thể uống, tiêm dưới da, tiêm bắp sâu và tiêm tĩnh mạch chậm. Ðường tiêm dưới da gây kích ứng mô tại chỗ, không được khuyến cáo. Tiêm tĩnh mạch được dành cho điều trị cấp cứu các trạng thái co giật cấp, tuy vậy tác dụng của thuốc cũng bị hạn chế trong các trường hợ