Độc tính gan trên bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV có hay không đồng nhiễm siêu vi viêm gan C

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 231 ĐỘC TÍNH GAN TRÊN BỆNH NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ ARV CÓ HAY KHÔNG ĐỒNG NHIỄM SIÊU VI VIÊM GAN C Lê Thị Thúy Hằng*, Cao Ngọc Nga*, Lê Bửu Châu* TÓM TẮT Mở đầu: Hiện nay đồng nhiễm HIV/HCV chiếm tỉ lệ cao ở nước ta. Điều trị ARV đặc biệt Nevirapine và Effaviren làm tăng độc tính gan cho bệnh nhân HIV/AIDS. Nhiều nghiên cứu ghi nhận độc tính gan cao tăng cao ở nhóm đồng nhiễm HIV/HCV. Mục tiêu: Xác định tỉ lệ bệnh nhân HIV/AIDS có độc tính gan trong quá trình điều trị ARV; mô tả và so sánh các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp có độc tính gan ở nhóm có hay không đồng nhiễm HCV. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: mô tả hàng loại ca. Có 79 bệnh nhân HIV/AIDS được đưa vào nghiên cứu và làm xét nghiệm chức năng gan, trong đó có 36 ca đồng nhiễm HCV. Kết quả: Tỉ lệ có độc tính gan ở bệnh nhân HIV/AIDS là 58,2%, trong đó có 4 trường hợp có biểu hiện trên lâm sàng từ mức độ nhẹ như tăng men gan đến nặng như suy gan tối cấp và tử vong. Cả 4 trường hợp này đều là các bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV. Men gan AST, ALT, GGT tăng ở nhóm đồng nhiễm so với nhóm không đồng nhiễm (p=0.01). Kết luận: Độc tính gan trên bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV cao hơn nhóm không đồng nhiễm. Từ khóa: Độc tính gan, đồng nhiễm HIV/HCV ABSTRACT HEPATOTOXICITY OF ARV IN HIV/AIDS PATIENTS WITH OR WITHOUT HIV COINFECTION Le Thi Thuy Hang, Cao Ngoc Nga, Le Buu Chau * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17-Supplement of No 1-2013: 231 - 236 Background: HIV/HCV coinfection is currently high rate in our country. ART with regimen included Nevirapin or Effaviren increases the prevalence of hepatotoxicity in HIV/AIDS patient. Several researches show that hepatotoxicity is high in HCV coinfection group. Objective: To determine the prevalence of hepatotoxicity in HIV/AIDS with ART; Describe and compare the clinical symptoms and parameters in those patients with or without coinfected HCV. Methods: This is a descriptive study that enrolled 79 HIV/AIDS patients. All patients was taken liver function and anti HCV. Results: The prevalence of liver toxicity in HIV/AIDS is 58.2%. Four of these patients show the clinical symptoms from mild as increased liver transaminase to fuminant liver failure and death. AST, ALT and GGT increase in HIV/HCV coninfection comparing to noncoinfection. Conclusion: Hepatotoxicity occurs more common and severe in HIV/HCV. Keywords: hepatotoxicity, HIV/HCV coinfection. * Bộ Môn Nhiễm - Đại Học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Lê Thị Thúy Hằng, ĐT: 0983337756 Email: thuyhangy99a@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa I 232 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay đồng nhiễm HIV/HCV chiếm tỉ lệ khá cao tại Việt Nam. HCV thúc đẩy HIV nhanh chóng chuyển sang giai đoạn AIDS hơn. Điều trị ARV trên nhóm bệnh nhân này tăng nguy cơ độc tính gan. Nhiều nghiên cứu báo cáo độc tính gan xảy ra chủ yếu trong vòng 12 tuần đầu sau khi điều trị với nhóm NNRTI gồm Nevirapine (NVP) và Efavirenz (EFV). Tăng men gan thường gặp khi sử dụng hai thuốc này, hầu hết ở mức độ nhẹ đến trung bình và không có triệu chứng.Tỉ lệ cũng như mức độ độc tính giữa hai nhóm này không có sự khác biệt(1). Hiện chưa có nghiên cứu nào tại nước ta đánh giá mức độ độc tính gan trên nhóm bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV. Trong nghiên cứu này chúng tôi xác định tỉ lệ và so sánh độc tính gan trên bệnh nhân HIV/AIDS có hay không đồng nhiễm HCV. Mục tiêu nghiên cứu Xác định tỉ lệ bệnh nhân HIV/AIDS có độc tính gan trong quá trình điều trị ARV. Mô tả các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp bệnh nhân có độc tính gan. Mô tả thay đổi về lâm sàng và chức năng gan trên các bệnh nhân đồng nhiễm HCV. So sánh độc tính gan giữa nhóm đồng nhiễm và không đồng nhiễm HCV. ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hàng loạt trường hợp. Thời gian và nơi thực hiện Số liệu thu thập từ 4/2008 đến tháng 10/2008 tại khoa nhiễm E và phòng khám HIV ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân người lớn (> 15 tuổi) nhiễm HIV/AIDS được điều trị ARV. Tiêu chuẩn chọn mẫu Chúng tôi chọn vào mẫu nghiên cứu khi bệnh nhân đạt những tiêu chuẩn sau: - Bệnh nhân người lớn (> 15 tuổi) bị nhiễm HIV, dủ tiu chuẩn điều trị HAART. - Chưa được điều trị ARV trước đó. - Bệnh nhân trong nghiên cứu được điều trị HAART bằng một trong hai phác đồ: + 1a: Stavudine + Lamivudine + Nevirapine + 1b: Stavudine + Lamivudine + Efavirenz - Bệnh nhân tuân thủ tốt điều trị trong vòng 3 tháng. Tiêu chuẩn loại trừ Không tuân thủ điều trị và không tái khám theo quy định. Các tiêu chuẩn chẩn đoán có độc tính gan Tăng men gan không triệu chứng: men gan tăng trên 1.25 lần giá trị giới hạn trên bình thường (> 37.5 U/L) (trị số bình thường ở nam ≤ 30 U/L, nữ ≤ 19 U/L) và không có triệu chứng trên lâm sàng theo. Viêm gan: vàng da vàng mắt, tiểu sậm, men gan tăng, bilirubin tăng (Bảng 1). Suy gan tối cấp: có sự xuất hiện bệnh não gan như một biến chứng của tổn thương gan nghiêm trọng trong vòng 8 tuần từ khi có triệu chứng đầu tiên trên cơ địa không có bệnh gan trước đó(4). Viêm gan tối cấp: có rối loạn tri giác với nhiều mức độ khác nhau, gan teo nhỏ, thời gian prothrombine kéo dài, xuất huyết nhiều nơi(3). Bệnh gan mất bù: phù chân, báng bụng, xuất huyết tiêu hóa, bầm dưới da, protein máu giảm, albumin giảm, prothrombine time kéo dài, bilirubin tăng, gan to thô và lách to trên siêu âm bụng. Bảng 1. Phân loại mức độ tăng men gan (Theo AIDS Clinical Trials Group 1996) Trị số Số lần tăng so với bình thường Men gan (U/L) Độ 0 < 1,25 < 37,5 Độ 1 1,25- 2,5 37,5-75 Độ 2 2,6- 5 75-150 Độ 3 5- 10 150- 300 Độ 4 > 10 > 300 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 233 Phương pháp tiến hành Bước 1: Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu sẽ được thu thập về các yếu tố dân số và dịch tễ như: tuổi, giới, địa chỉ, yếu tố nguy cơ lây nhiễm HIV, những bệnh lý liên quan đến HIV và tiền căn điều trị dựa vào hồ sơ ngoại trú, giấy xuất viện hoặc phiếu điều trị lao. Bước 2: Thực hiện các xét nghiệm khi bắt đầu điều trị gồm: Số lượng lympho TCD4 HBsAg, AntiHCV. Men gan: AST, ALT, GGT, Bilirubin : toàn phần, trực tiếp, gián tiếp. Prothrombine time(PT), Albumin/máu, Siêu âm bụng. Điều trị ARV và tái khám sau ½ tháng, 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng để đánh giá lại lâm sàng, xét nghiệm AST, ALT, GGT. Làm thêm xét nghiệm đánh giá chức năng gan khác nếu xét nghiệm hay lâm sàng có nghi ngờ tổn thương gan. Lập lại tất cả các xét nghiệm như trước khi điều trị ở lần tái khám tháng thứ 3. Đánh giá sự tuân thủ thuốc của bệnh nhân, các biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc như nổi mẫn đỏ ngứa, các triệu chứng nghi có độc tính gan như bầm dưới da, xuất huyết, phù. Những bệnh nhân độc tính gan nặng như vàng da vàng mắt nhiều, men gan tăng quá cao, suy tế bào gan sẽ được nhập viện và điều trị tại khoa nhiễm E. Khi bệnh nhân ổn tiếp tục tái khám tại phòng khám ngoại trú. KẾT QUẢ Biểu hiện trên bệnh nhân có độc tính gan Bảng 1: Diễn tiến men AST/ALT trong quá trình điều trị AST hay ALT (ULN) T0 T1/2 T1 T2 T3 79 ca 64 ca 69 ca 43 ca 78 ca n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) ≤1,5 48 (60,8) 55 (85,9) 50 (72,5) 28 (65,1) 55 (70,5) >1,5 31 (39,2) 9 (14,1) 19 (27,5) 15 (34,9) 23 (29,5) Độ 1 13 5 17 9 15 Độ 2 12 3 1 3 4 Độ 3 4 1 0 2 3 Độ 4 2 0 1 1 1 Bảng 2: Diễn tiến men GGT trong quá trình điều trị GGT (ULN) T0 T1/2 T1 T2 T3 75 ca 62 ca 61 ca 38 ca 70 ca n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) ≤1 33 (44) 20 (32,3) 16 (26,2) 9 (23,7) 11 (15,7) >1 42 (56) 42 (67,7) 45 (73,8) 31 (76,3) 59 (84,3) 1,25- 2,5 17 16 10 7 13 2,5- 5 17 15 18 7 20 5-10 3 6 13 7 14 > 10 5 5 4 10 12 Trong 79 ca theo dõi quá trình điều trị suốt 3 tháng có 46 (58.2%) trường hợp có độc tính gan trên xét nghiệm. Tỉ lệ độc tính gan theo thời gian có thay đổi theo bảng 1. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân có độc tính gan: Bảng 3: Biểu hiện của 4 trường hợp có độc tính gan trên lâm sàng. Ca lâm sàng 1 2 3 4 Thời gian xuất hiện Tháng 1 Tháng 1 Tháng 1 Tháng 3 Mẩn đỏ da - - - - Vàng da + +++ +++ + Phù - + - - Sốt - - - + Gan to + + + AST/ALT 84/47 726/238 338/100 427/248 GGT 313 810 Bili tp 190 370 209 157 PT 14,8% 71% Albumin 23,7 41,6 36 HCV + + + + Diễn tiến Ngưng ARV Ngưng NVP vào tuần thứ 2, tử vong sau 1 tháng Ngưng ARV Ngưng NVP Trong 4/46 trường hợp có biểu hiện độc tính gan trên lâm sàng. Có một trường hợp tử vong sau khi uống ARV một tháng. Trước khi biểu hiện triệu chứng suy gan cấp cách đó 14 ngày, bệnh nhân có biểu hiện dị ứng NVP với sẩn đỏ da không triệu chứng khác. Các kết quả xét nghiệm trong giới hạn bình thường, men gan và bilirubine không tăng. Mặc dù ngưng tất cả các thuốc ARV, nhưng men gan không cải thiện mà ngày càng nặng dần. Bệnh tử vong trong bệnh cảnh suy gan cấp và hôn mê gan sau nữa tháng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa I 234 ngưng thuốc. Qua 4 trường hợp trên, nhận thấy độc tính gan có biểu hiện trên lâm sàng không nhiều 4/79 trường hợp, nhưng bệnh cảnh đa dạng từ viêm gan nhẹ phải ngưng một thuốc đến viêm gan nặng hơn phải ngưng tất cả các thuốc ARV và nặng hơn nữa là suy gan cấp tử vong sau đó. So sánh độc tính gan giữa hai nhóm đồng nhiễm và không đổng nhiễm HCV Hình 1: Diễn tiến AST, ALT và GGT của hai nhóm đồng nhiễm và không đồng nhiễm HCV BÀN LUẬN Trong tổng số 79 bệnh nhân tham gia nghiên cứu và theo dõi trong thời gian 3 tháng bắt đầu điều trị ARV, có 4 bệnh nhân (5%) có biểu hiện độc tính gan trên lâm sàng. Tất cả 4 trường hợp đều bị nhiễm HIV qua đường tiêm chích ma túy và có anti HCV (+). Số tế bào TCD4 thấp (< 100tế bào/mm3) và phác đồ ARV là 1a. Qua thăm khám trước khi điều trị ARV ghi nhận chỉ một trường hợp vàng mắt trên lâm sàng, 3 trường hợp còn lại không ghi nhận bất thường.Các xét nghiệm cho thấy cả 4 trường hợp đều tăng men gan ngay từ đầu, một trường hợp tăng trên 5 lần giá trị bình thường. Thời gian bắt đầu xuất hiện triệu chứng là sau 1 tháng điều trị (3 trường hợp), một trường hợp xuất hiện triệu chứng sau 3 tháng. Cả 4 trường hợp đều có biểu hiện vàng da vàng mắt là triệu chứng đầu tiên, xét nghiệm men gan tăng cao gấp 3 đến 4 lần giới hạn trên bình thường, bilirubine khá cao. Một trường hợp trong 4 bệnh nhân này có biểu hiện vàng da nhiều và phù toàn thân, các xét nghiệm đánh giá chức năng gan như albumine (23.7g/l) và prothrombine time (14.8%) đều giảm nặng, biểu hiện của suy gan cấp và tử vong sau đó. Ba trường hợp còn lại triệu chứng cải thiện sau khi ngưng ARV. Điều gây ngạc nhiên là ở trường hợp men gan khá cao và có biểu hiện vàng mắt ngay từ đầu với tăng bilirubine và PT giảm nặng (41%), sau khi ngưng điều trị ARV, chức năng gan và men gan trở về gần bình thường. Một điều đáng lưu ý nữa là tất cả 4 trường hợp đều đồng nhiễm HCV và đều điều trị ARV với phác đồ có NVP. Câu hỏi đặt ra có phải số liệu trong nghiên cứu quá nhỏ vì vậy các trường hợp có độc tính gan trên lâm sàng đều thuộc nhóm đồng nhiễm HCV và có sử dụng NVP. Theo nghiên cứu của Servin-Abad, tác giả chỉ thực hiện trên nhóm bệnh nhân có đồng nhiễm HCV, không có biểu hiện độc tính gan trên lâm sàng trước khi điều trị ARV, mặc dù có tổn thương gan nặng trên xét nghiệm(5). Theo tác giả Bruck thực hiện nghiên cứu về độc tính gan khi bệnh nhận được nhận liệu pháp kháng retrovirus có NVP và EFV, cũng không có trường hợp độc tính gan biểu hiện trên lâm sàng(1). Trong quá trình theo dõi 3 tháng, tỉ lệ độc ALT GGT AS T Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 235 tính gan không thay đổi nhiều so với lúc bắt đầu điều trị ARV. Tuy nhiên mức độc tăng men gan có thay đổi theo thời gian. Sau ba tháng điều trị số ca độc tính gan nặng tăng cao, 5 ca có men gan tăng trên 5 lần và 1 ca có men gan tăng trên 10 lần.Hầu hết men gan điều trở về bình thường sau đó khi ngưng điều trị, duy chỉ một trường hợp chức năng gan ngày càng nặng dần đến suy gan không hồi phục. Qua đó nhận thấy liệu mức độ cũng như tỉ lệ độc tính vẫn tăng nếu tiếp tục theo dõi với thời gian lâu hơn. Theo tác giả Law thực hiện nghiên cứu tại Thái Lan nhận thấy, thời gian trung bình xảy ra độc tính gan nghiêm trọng là 28 ngày trong nhóm có sử dụng NVP hay EFV (28-84 ngày).và ông cũng nhận thấy thời gian trung bình xảy ra độc tính gan không khác biệt giữa ba nhóm gồm 2 NRITs-1 NNRTI, 2 NRTIs và 2 NRTIs- 1PI.So sánh giữa nhóm đồng nhiễm HBV, nhiễm HCV và nhóm chi nhiễm HIV, thời gian xuất hiện độc tính gan nặng không khác biệt nhau trung bình là 56 ngày(2). Tác giả Servin-Abad chỉ thực hiện trên nhóm bệnh nhân có đồng nhiễm với HCV ghi nhận thời gian trung bình có biểu hiện độc tính gan nghiêm trọng là 146 ngày và chiếm tỉ lệ là 10.6%(5). Sau thời gian theo dõi 3 tháng tỉ lệ bệnh nhân có tăng GGT cao dần theo thời gian và đến tháng thứ 3 tỉ lệ này là 84.3%. Đồng thời mức độ độc tính cũng tăng dần theo thời gian. Mặc dù hiện nay chưa có nghiên cứu nào đề cập đến vai trò của GGT trên bệnh gan những bệnh nhân HIV/AIDS có điều trị ARV, thiết nghĩ nên có nhiều nghiên cứu về mối liên quan của GGT và ảnh hưởng trên gan. Suốt quá trình theo dõi, men gan AST và ALT cao hơn ở nhóm đồng nhiễm trong suốt quá trình nghiên cứu, GGT cao hơn rõ rệt ở nhóm đồng nhiễm. Độc tính gan xuất hiện trong suốt quá trình điều trị, tuy nhiên số lượng cũng như mức độ độc tính cao hơn ở nhóm đồng nhiễm. Tuy nhiên số lượng bệnh nhân không nhiều không đại diện cho dân số. Vì vậy chưa thể kết luận nhóm đồng nhiễm không ảnh hưởng chức năng gan như nhóm không đồng nhiễm. Theo tác giả Servin-Abad, có 85 bệnh nhân đồng nhiễm HCV thời gian theo dõi ít nhất 1 năm trung bình là 1037 ngày ghi nhận có 2.5% phát triển độc tính gan độ 4, 8.1% phát triễn độc tính gan độ 3, 23.5% độ 2 và 36% độ 1(5). Khi khảo sát các yếu tố khác ảnh hưởng độc tính gan nhận thấy độc tính cao hơn ở nhóm có yếu tố mắc bệnh qua đường tình dục, có sử dụng thuốc kháng lao và số CD4 < 50 tế bào/mm3. Theo tác giả Sulkowski, trong quá trình điều trị men AST và ALT tăng đáng kể trong tất cả các nhóm (nhóm có PI và nhóm có nucleoside analog), ngoại trừ nhóm không đồng nhiễm HCV chứa nucleoside analog.Tác giả cũng ghi nhận độc tính gan (bất kì mức độ nào) ở nhóm đồng nhiễm là 54%, trong khi đó nhóm không đồng nhiễm tỉ lệ này là 39%(6). Trong nghiên cứu tại Thái Lan của Law, ghi nhận tỉ lệ mới mắc độc tính gan nghiêm trọng (độ 3 và 4) cao hơn rõ rệt trong nhóm HBV là 15.3/100 người năm, nhóm có HCV là 13.3/100 người năm, so với nhóm chỉ nhiễm HIV là 4.5/100 người năm. Tuy nhiên trong nghiên cứu của Law, tỉ lệ đồng nhiễm siêu vi khác nhiều với các nghiên cứu khác HBV 8.7%, HCV 7.2%. Có lẻ do nguy cơ lây nhiễm HIV chủ yếu qua đường quan hệ tình dục.Thời gian trung bình xuất hiện độc tính gan nặng cả 3 nhóm là 56 ngày (28- 252)(2). KẾT LUẬN Tỉ lệ mới xuất hiện độc tính gan trong ba tháng đầu điều trị ARV ở mức độ khá cao (58.2%). Có 4 trường hợp có biểu hiện trên lâm sàng chiếm 5.1%, trong đó có một trường hợp tử vong do suy gan cấp (1.26%).Độc tính gan trên xét nghiệm có nhiều mức độ, chiếm tỉ lệ 53.1%. GGT tăng trước khi điều trị (56%) và tiếp tục tăng cao trong quá trình điều trị (84.3%). Ở nhóm đồng nhiễm HIV/HCV độc tính gan biểu hiện trên xét nghiệm và trên lâm sàng cao hơn so với nhóm không đồng nhiễm HCV với p < 0.05. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bruck SS, Witte J, Brust D et al (2008). Hepatotoxicity in patients prescribed efavirenz or nevirapine. Eur J Med Res Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa I 236 13:343-8. 2. Law WP, Dore GJ, Duncombe CJ et al (2003). Risk of severe hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in the HIV-NAT Cohort, Thailand, 1996-2001. Aids 17:2191-9. 3. Nguyễn Hữu Chí. (2006). Viêm gan siêu vi cấp. Bệnh truyền nhiễm. Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh: 326- 347. 4. Schiff R, Eugene SFM, Maddrey CW (2007). Diseases of the Liver. 1:601- 603. 5. Servin-Abad L, Molina E, Baracco G et al (2005). Liver enzymes elevation after HAART in HIV-HCV co-infection. J Viral Hepat 12:429-34. 6. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD (2000). Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. Jama 283:74-80.