Giáo trình Dược lý học - Chương 2: Số phận thuốc trong cơ thể

SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi hấp thu để tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để thải trừ. Sơ đồ ( 1 ) cho thấy sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ lúc hấp thu đến khi bị thải trừ. Huyết tương Mô Tích lũy Hấp thu Thuốc - protein (uống, tiêm...) Nơi tác dụng Protein Thuốc + Thuốc Thuốc Thuốc-receptor Hoạt tính Tiêm tĩnh mạch Chuyển hóa Chất chuyển Chất chuyển hóa hóa Thải trừ Nơi khác Thận Mật Hình 1 : Sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể Trong quá trình hấp thụ, phân phối, chuyển hoá, tích luỹ và thải trừ, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới. Có ba giai đoạn chính : - Hấp thu : thuốc từ nơi tiếp nhận ( uống, tiêm dưới da, tiêm bắp... ) được chuyển vào đại tuần hoàn. - Phân phối : trong máu, thuốc kết hợp với protein - huyết tương : phần không kết hợp vào sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với receptor đặc hiệu để phát huy đặc tính. - Chuyển hoá và thải trừ : thuốc được chuyển hoá, chất chuyển hoá sẽ thải trừ qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác. Có nhiều cách để vượt qua màng sinh học. 1. VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC. 1.1. Khuếch tán thụ đông : Màng bào tương có bản chất là lipoprotein, muốn khuếch tán qua màng, thuốc cần : - Ít bị i on hoá. - Có nồng độ cao ở bề mặt màng. - Tan trong lipid, nước. Tỷ lệ tan lipid/ nước cao. Với những thuốc có bản chất là một acid yếu ( acid barbituric, Aspirin ) và những chất có bản chất là một base yếu như Strychnin, Quinin... thì sự khuếch tán qua màng phụ thuộc vào hằng số phân ly của thuốc và vào pH của môi trường theo phương trình của Henderson- Hasselbach. + Cho một acid. pKa = pH + lg nồng độ phân tử nồng độ ion lg N không ion hóa N ion hóa = pKa - pH ( màng ) N không ion hóa N ion hóa = đối log ( pKa - pH ) N không ion hóa N ion hóa tăng khi ( pKa - pH ) tăng pKa không đổi. Vậy ( pKa - pH ) tăng khi pH giảm. Vậy những thuốc có bản chất là acid yếu, hấp thu qua màng sinh học tăng, khi pH càng acid và ngược lại ( vì thuốc không ion hoá mới hấp thu qua màng ). - Vận dụng : điều trị ngộ độc thuốc ngủ, nâng pH máu bằng NaHCO3 12,5 %. +Cho một base : pKa = pH + lg nồng độ ion hóa nồng độ phân tử Ngược lại với những thuốc có bản chất là acid, những thuốc có bản chất là base yếu tăng hấp thu qua màng khi ( pKa - pH ) giảm. ( pH tăng ) - Vận dụng : Điều trị ngộ độc Morphin ( là 1 base yếu, đi từ pH cao đến pH thấp ) dù dùng đường tiêm cũng phải rửa dạ dày. Chu kỳ máu ruột : Morphin Õ máu dạ dày ruột 1.2. Lọc : Màng sinh học có những ống dẫn. Những thuốc không tan trong lipid và tan được trong nước, có phân tử lượng thấp ( < 100 - 200 ) sẽ chui qua ống dẫn bằng áp lực thuỷ tĩnh (áp lực lọc ). Đường kính của ống dẫn khác nhau tuỳ loại màng, hệ số lọc cao nhất là ở mao mạch tiểu cầu thận; ở màng mao mạch cơ thì hệ số đó thấp hơn 100 lần; ở màng tế bào, sức lọc càng kém hơn. Kết quả của lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, số lượng ống dẫn, vào các bậc thang thuỷ tĩnh, điện hoá hoặc vào thẩm thấu ở hai bên màng sinh học, những bậc thang này tạo điều kiện để thuốc di chuyển từ bên này sang bên kia màng. 1.3. Vận chuyển tích cực : Hình thức này được thực hiện nhờ chất vận chuyển ( carirer ) nằm ở màng sinh học. Chất vận chuyển có ái lực cao với thuốc, tạo phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên này sang bên kia màng. Sau đó chất vận chuyển quay lại nơi cũ để tiếp tục nhiệm vụ như trên. * Đặc tính của hệ vận chuyể tích cực là : + Tính bão hoà : Vì số carrier có hạn, nên tới nồng độ cao nào đó của thuốc ở màng, không còn carrier để vận chuyển thuốc nữa. + Tính cạnh tranh : Những thuốc có cấu trúc hoá học gần nhau có thể tranh chấp với nhau ở vị trí vận chuyển. + Tính đặc hiệu : Carrier có cấu trúc đặc hiệu và chỉ tạo phức với những thuốc riêng biệt mà carrier dẫn dắt được. + Tính bị ức chế : Một số chất ức chế được carrier như Actinomycin D, Puromicin... làm cho carrier giảm khả năng chuyển vận những thuốc khác. * Có hai dạng vận chuyển tích cực : + Khuếch tán thuận lợi : nếu sự vận chuyển này đồng biến với bậc thang nồng độ và bậc thang điện hoá. Cách vận chuyển này không đòi hỏi năng lượng, ví dụ vận chuyển glucose vào tế bào. + Vận chuyển tích cực : nếu vận chuyển này đi ngược bậc thang nồng độ và bậc thang điện hoá; vận chuyển càng khó nếu nồng độ thuộc bề mặt màng bên này càng lớn. Dạng vận chuyển này đòi hỏi năng lượng do ATP thuỷ phân, ví dụ vận chuyển a-methyl-DOPA ( Aldomet ), Ca + 2 ở ruột, Penicilin, Clorothiazid, salicylat ở ống thận v.v... 2. HẤP THU THUỐC : Thuốc được hấp thu vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau. 2.1. Qua da - Thuốc dùng ngoài da có tác dụng tại chỗ : thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp, thuốc sát khuẩn, thuốc chống nấm. - Thuốc vào sâu hơn : các tinh dầu ( salicylat ), hormon : có khi đạt tác dụng toàn thân như thuốc mỡ Trinitrat glycerin xoa vào vùng tim để chống cơn đau thắt ngực... - Xoa bóp mạnh hoặc dùng thuốc giãn mạch tại chỗ gây xung huyết làm tăng To da, làm tăng hấp thu. 2.2. Niêm mạc lưỡi : Tĩnh mạch lưỡi và tĩnh mạch hàm trong cung cấp máu cho niêm mạc, thuốc thấm qua đó vào tĩnh mạch cảnh ngoài, qua tĩnh mạch chủ trên, qua tim để vào đại tuần hoàn, tránh bị chuyển hoá ở gan. 2.3. Dạ dày ( uống ) : Nói chung, thuốc ít hấp thu ở dạ dày vì niêm mạc dạ dày ít mạch máu. Thuốc là acid yếu ( pKa > 2,5 ) ở dạng không ion hoá sẽ dễ hấp thu: Bacbiturat , Phenylbutazon. Thuốc là base yếu ( Quinin, Morphin, Ephedrin... ( pKa = 4 - 11 ) dễ bị ion hoá ( phân ly ) ở dạ dày nên khó hấp thu. Thuốc nào hấp thu được, sẽ hấp thu tốt khi đói. 2.4. Ruột non : Niêm mạc ruột non có bề mặt rộng, được tưới máu nhiều, được nhu động thường xuyên... nên là nơi hấp thu thuốc tốt. 2.5. Ruột già : Khả năng hấp thu kém hơn ở ruột non nhưng nguyên tắc hấp thu thuốc giống như ruột non. Hay dùng : - Đặt thuốc đạn vào trực tràng để điều trị tại chỗ. - Trường hợp bệnh nhân không uống được. - Thuốc kích thích, mùi khó chịu. Tuy nhiên đặt trực tràng thuốc vẫn qua gan và thuốc di chuyển từ hậu môn vào trực tràng, tan ở đó, rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng trên. Sau đó vào tĩnh mạch gánh để vào gan. 2.6. Đường dưới da : Dưới da có mô liên kết lỏng lẻo, trong có chất gian bào liên kết, thuốc có thể thấm qua nó vào máu thay đổi độ nhớt quánh của acid hyaluronic thì chức phận của mô liên kết cũng thay đổi theo : VD : dùng hyaluronidase kết hợp với dung dịch muối đẳng trương tiêm dưới da trẻ sơ sinh. Có thể tạo dạng thuốc " chậm " Insulin, Heparin, hormon ( dịch treo nước, hoặc dầu, của hormon sinh dục , viên cấy chứa steroid ). Penicilin chậm... 2.7. Qua cơ : - Tuần hoàn máu trong cơ phong phú. - Hấp thu thuốc nhanh. - Ít sợi cảm giác hơn dưới da. - Không tiêm bắp những thuốc gây hoại tử tổ chức như : calci clorid , Ouabain. -Lưu ý, có thể chọc phải tĩnh mạch, gây tắc nghẽn mạch, nhất là với dung dịch dầu, dung dịch treo. 2.8. Qua đường tĩnh mạch : - Thuốc hấp thu nhanh hoàn toàn. - Tác dụng nhanh. * Thuốc thường tiêm tĩnh mạch : calci clorid, Ouabain. Chất thay thế huyết tương : glucose ưu trương. * Không tiêm tĩnh mạch. + Dung dịch dầu, dung dịch treo gây tắc mạch. + Chất làm tan máu. 2.9. Các đường khác : - Vào vùng dưới nhện L3-4 : thuốc tê, kháng sinh, huyết thanh chống uốn ván... - Khoang ngoài cứng vùng thắt lưng cùng S2 : thuốc tê. - Màng khớp. - Niêm mạc phế quản, khí quản. - Thanh mạc. - Động mạch (X quang động mạch ) 3. PHÂN PHỐI THUỐC. Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc trong cơ thể : - Về phía cơ thể, như chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, tính chất màng mao mạch, pH môi trường. - Về phiá thuốc, như phân tử lượng, độ tan trong nước và trong Lipid, tính Acid hay base, độ ion hoá, ái lực của thuốc với Receptor v.v . 3.1. Kết hợp thuốc với Protein huyết tương. Sau khi hấp thu, thuốc qua máu để chuyển tới nơi có tác dụng, vào đến máu, thuốc chia hai dạng : dạng kết hợp với Protein huyết tương, dạng tự do. Thuốc được gắn với Albumin hoặc với các Globulin. Tại máu, Protein - huyết tương có nhiệm vụ giữ và vận chuyển thuốc. Khả năng gắn thuốc vàon Protein huyết tương mạnh hay yếu tuỳ loại thuốc. - Gắn mạnh ( 75- 98 % ), như Sulfamid " chậm " Rifampicin, Lincomycin, Quinin, Phenylbutazon, Phenytoin, Diazepam, Clorpromazin, Indometacin, Dicoumarol, Digitoxin, Furosemid, erythromycin, Clorpropamid, Glibenclamid v.v... - Gắn yếu ( 1- 8 % ) như Barbital, Sulfaguanidin, Guanethidin... - Một số ít chất không gắn được vào Protein huyết tương : đó là những phân tử nhỏ, rất tan trong nước, không có cực ưa Lipid, ví dụ : uree, Glucose, Ouabain, Liiyhium. Ý nghĩa của gắn thuốc vào Protein huyết tương : + Một khi còn đang kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính, chỉ dạng tự do mới có tác dụng và độc tính, vì lẽ có động học của thuốc chịu ảnh hưởng của gắn thuốc vào Protein huyết tương. Ví dụ nhiều Sulfamid gọi là " chậm ", một phần cũng do gắn mạnh, nên t/2 huyết tương dài ( 20 -40 giờ ). + Protein là tổng kho dự trữ thuốc : Phức hợp " thuốc-Protein " ở máu chỉ tự nhả tự do mới, chừng nào dạng tự do cũ sẵn có đã hụt dưới mức bình thường do bị chuyển hoá, do thải trừ. Phức hợp "thuốc - Protein " kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu, phức hợp này không giáng hoá, không khuếch tán qua màng sinh học, không thải ; chính phức đó là nguồn cung cấp đặc biệt và thường xuyên thuốc dạng tự do. Ví dụ : Clorpropamid gắn rất chắc vào Protein huyết tương, khó chuyển hoá, gây hạ đường huyết lâu bền. + Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở Protein huyết tương, chúng sẽ đối kháng cạnh tranh, đẩy nhau ra khỏi những vị trí đó.. Phần của thuốc tự do bị đẩy tăng lên, tác dụng và độc tính của nó tăng theo. Trong điều trị, khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này. đã thấy người bệnh dùng Tolbutanid với Phenylbutazon ( ở đây Tolbutamid bị đẩy ), dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột. + Trong quá trình chữa bệnh, những liều đầu tiên của loại thuốc gắn mạnh vào Protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao ( liều tấn công ) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục ( liều duy trì ) có thể đật hiệu lực... Khi dự trữ Protein giảm trong huyết tương ( những bệnh cấp, có thai, sơ gan, chấn thương,bỏng, suy kiệt, nhiễm xạ, hội chứng hư thận, trẻ sơ sinh thiếu tháng, người quá già... ), thì dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo. 3.2. Receptor : - Thuốc không thể phản ứng với mọi phân tử sinh học trong cơ thể, thường chỉ gắn đặc hiệu với một loại phân tử hoặc một nơi của phân tử mà thôi. Nơi đó là Receptor. - Thuốc cần kết hợp với Receptor để phát huy hoạt tính của nó chất chủ vân hoặc kìm hâm hoạt tính của thuốc khác chất đối kháng. 3.3. Hàng rào thần kinh trung ương : Não và dịch não tuỷ được bảo vệ bởi một hệ hàng rào, những hàng rào này cần không cho nhiều thuốc thấm vào não. Não và dịch quanh nào là hệ có ba khoang : - Huyết tương. - Dịch não tuỷ. - Não. Ngăn cách bởi ba hàng rào. + Hàng rào máu, não, ngăn cách máu với não. + Hàng rào máu- dịch não tuỷ vào ngăn cách máu với dịch não tuỷ. + Hàng rào dịch não tuỷ - não, ngăn cách dịch não tuỷ vào não. Như vậy, ở hàng rào thần kinh trung ương, những chướng ngại vật là thể liên kếtở các khoảng gian bào, cộng thêm những tế bào sau. Thuốc vào chậm, khó qua. Thuốc vào não phụ thuộc vào đặc điểm về dược lý của thuốc, phụ thuộc vào lứa tuổi, hoặc trạng thái bệnh lý... 3.4. Phân phối qua nhau thai : Phân phối thuốc ở thai thường có tính chọn lọc do tính tan không đặc hiệu trong Lipid. Trong 12 tháng đầu ( quí I ) của thời kỳ có thai không lên dùng thuốc vì dễ độc vào thai và ức chế sự phát triển của trứng, hoặc gây quái thai... Thời kỳ sau không nên dùng thuốc để độc vào thai, ( Mfin, Benlodialepin, Coumarin, Tetracyclin, Rifampicin. ) 4. Chuyển hoá thuốc : Có thể thuốc vào cơ thể rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hoá, như Bromid, Lithium, Saccharin, một số kháng sinh loại Aminoglycosid..., có thuốc khi uống, bị trung hoà ngay bởi dịch vị, như Natribicarbonat. Nhưng nhiều thuốc, sau khi hấp thu, phải được chuyển hoá rồi mới thải. Những chất vừa được chuyển hoá ( Metabolit ) sẽ có tính phân cực ( Polarity ) cao, ít tan trong lipid hơn chất mẹ, dễ thải hơn. Do đó thông thường thì qua chuyển hoá, thuốc mất tác dụng, mất độc tính. Có một số ít phải kinh qua chuyển hoá mới bắt đầu có tác dụng hoặc có độc tính, ví dụ. Chất ban đầu chưa có hoạt tính Chất chuyển hoá có hoạt tính Tác dụng a- methyl- DOPA a-methyl-noradrenalin Chữa cao huyết áp DOPA Dopamin Chống Parkinson Cyclophosphamid Aldophosphamid Chống ung thư Vitamin D3 1,25 (OH )2 calciferol Làm tăng hấp thu calci ở ruột Carbonteraclorid CCl3 ., CL. Gây hoại tử gan Parathion Paraoxon Diệt côn trùng Có chất, khi qua chuyển hoá thì chất chuyển hóa vẫn giữ nguyên tác dụng của chất mẹ, như : Chất ban đầu có tác dụng Chất chuyển hoá vẫn còn tác dụng Tác dụng Imipramin Demethylimipramin Chống trầm cảm Phenylbutazon oxyphenylbutazon Chống viêm Clralhydrat Triclorethanol Thuốc ngủ Gan gữi vai trò quan trọng nhất trong chuyển hoá thuốc. Ngoài ra, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi cũng có vai trò nhất định. Nhiều enym xúc tác cho chuyển hoá thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt của tế bào ( Smooth- surfaecd- Endoplámic- Reticulum, SER ), một số enzym còn ở ty thể và bào tương. Ở các hệ enzym của dịch cơ thể cũng có một số enzym chuyển hoá thuốc, như huyết tương có esterase giúp thuỷ phân ester ( Procain, Cocain, Acetylcholin, Suxamethonium... ) * Những phản ứng giáng hoá. Đó là những phản ứng oxy hoá, khử hoặc thuỷ phân ( gọi là chung phản ứng pha I ). * Phản ứng oxy hoá : - oxy hoá thuốc qua enzym lưới nội bào không hạt của tế bào gan. Các yếu tố có hoạt tính enzym oxy hoá thuốc gọi là " micrôsôm ". Cytoqeom P450 ( cyt P450 ) hoạt động như enzym oxy hoá thuốc, chuyển được hai Electron, do đó hoạt động hoá được phân tử oxy khác thì oxy hoá thuốc X có thể tóm tắt theo phản ứng sau: X.H + NADPH + H + O2 Õ X.OH + NADP + H2O P450 - Có những chất gây cảm ứng enzym, hoặc làm tăng sinh enzym oxy hoá thuốc, giúp cho thuốc chuyển hoá được nhanh hơn, mất tác dụng nhanh ( Baebeturat, Dialepam, Diphenylhy, dantoin )... - Ngược lại, có những chất ức chế được Mioeoson, kìm hãm sự oxy hoá thuốc, làm tăng tác dụng, độc tính. Quinin , Rimifen, Cloramphenical. Triacetyeoleandomycin ( TAO ). Cimetidin... 4.1. Phản ứng khử. -Phản ứng thuỷ phân. Các thuốc có bản chất là ester hoặc Amicd bị thuỷ phân nhờ esterase và Amilase tan trong huyết tương, gan, ruột hoặc các mô khác ví dụ : acetylchalin bị thuỷ phân do cholinesterase. 4.2. Những phản ứng liên hợp ở pha II Sau khi giáng hoá chất chuyển hoá vừa được tạo thành có thể liên hợp vào acid acetic, acid sulfuric, a. glucuronic.... trong cơ thể để cho chất liên hợp ít tan trong lipid, phân cực mạnh dễ thải ra ngoài, qua thận, mật và hết độc. 5. Thải trừ thuốc : 5.1. Qua thận các thuốc tan trong nước, nói chung được thải trừ qua đường này. - pH nước tiểu có liên quan đến thải trừ thuốc. - Chức năng thận ảnh hưởng đến khả năng thải trừ thuốc. 5.2. Qua bộ máy tiêu hoá: - Qua tuyến nước bọt. Tetracyclin, Digoxin, Sulfamid, Paracetamol, muối kim loại nặng như Hg... - Qua dạ dày ( Morphin, Quinin... ) - Qua mật. Chu kỳ " gan- ruột " tuần hoàn gan ruột, là sự tái hấp thu một chất sau khi chuyể hoá ở gan, thải qua mật vào ruột non, qua tĩnh mạch gánh để trở lại gan. Chu kỳ này diễn đi diễn lại nhiều lần, kéo dài t/2 ở huyết tương. Đây là cơ chế bảo tồn và tái sử dụng thuốc, nhiều chất lúc ở gan đi dưới dạng liên hợp, đến ruột, dạng liên hợp bị ( bẻ gẫy ) bởi Hydroxylase, trở thành chất mẹ tan được trong lipid, khuếch tan qua ruột và cho chu kỳ trên, như Morphin, Quinin, Strychnin, Digoxin, Ccc hormon sinh dục, sulfamid chậm, muối mật. 5.3. Qua sữa. 5.4. Qua phổi. 5.5. Qua các đường khác. + Qua da, sừng, lông tóc : hợp chất AS,F. + Qua niêm mạc. Các cách tác dụng thuốc. 1.1. Tác dụng tại chỗ và toàn thân. - Tác dụng tại chỗ : thuốc sát khuẩn bôi trên vết thương thuốc làm săn da, thuốc tê, thuốc bọc niêm mạc. - Tác dụng toàn thân : dưới da Morphin Õ máu Õ giảm đau. 1.2.Tác dụng, phụ: Aspirin. Phenylbutazon, Indomethacin, corticoid... dùng trong thấp khớp ( tác dụng chính ), có tác dụng phụ chung là gây tổn thương niêm mạc dạ dày tá tràng. Trong điiêù trị cần tìm giữ tác dụng chính ( là điều mong muốn ) và tác dụng phụ là điều cố tránh, bằng cách phối hợp thuốc, thay đổi đường dùng ( thụt hậu môn ). 1.3. Tác dụng hồi phục và không hồi phục . 1.4. Tác dụng chọn lọc. 1.5. Tác dụng đốc kháng. - Có cạnh tranh : chất chủ vận ( Agonist ) và chất đối kháng ( Antagonist ) cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của receptor : (Pilocarpin- Atropin (RpM ) Histamin- Cimetidin (RpH2 ). - Không cạnh tranh. Chất đối kháng có thể tác động lên receptor ở vị trí khác với chất chủ vận, làm cho receptor dị dạng, chất chủ vận giảm ái lực với receptor giảm tác dụng ( curare- Strychnin ). - Độc kháng chức phận. - Độc kháng hoá học. - Độc kháng do ảnh hưởng tác dược động học. + Cản trở hấp thu qua ống tiêu hoá. + Cảm ứng enzym chuẩn hoá thuốc ở gan. + Cản trở tái hấp thu qua ống thận. + Ngăn cản tái hấp thu vào túi thuốc dự trữ ở hậu hạch giao cảm ( Reserpin, Cocain ) 1.6. Tác dụng hiệp đồng. - Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n, gọi là hiệp đồng nếu khi kết hợp a với B, tác dụng cuối cùng có thể là: - = m + n là hiệp đồng cộng - > m + n là hiệp đồng vượt mức. Ví dụ : acid folic là coenzym giúp tạo nên các base purin, thiamin ? và các acid amin cần cho tổng hợp DNA, RNA và protein là những nguyên liệu cần cho vi khuẩn phát triển. Sulfamid cùng với trimethoprim ( hoặc Pyrimethamin ) ức chế hai loại enzym khác nhau ở hai khâu khác nhau, nhưng trong cùng một quá trình tổng hợp acid tetrahydrofplic. Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ hiệp đồng vượt mức ( chứ không phải một phép cộng thông thường ! ), mạnh hơn hẳn khi dùng đơn độc từng loại. Đó là nguyên tắc tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét có hiệu lực cao, như Bactrim ( Biseptol; Cotrimoxazol; tức là sulfamethoxazol, trimethoprim ) Fansidar ( sulfadoxin + pyrimethamin ). Những yếu tố quyết định tác dụng của thuốc. 1- LÝ HOÁ TÍNH. 1.1. Tan trong nước : + Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu. 1.2. Tan trong lipid : Là cơ sở gây tiếp nhận và phân phối những phân tử lớn trong cơ thể theo cách khuếch tán thụ động. Độ tan trong nước nghịch biến với tan trong lipid : tính phân cực càng mạnh thì tuốc càng tan trong nước và càng khó tan trong lipid ( ví dụ : thuốc tê ). Thuốc nào tan trong lipid và ít ion hoá sẽ thải chậm qua thận ( thiopenfal ). Thuốc nào chỉ tan trong lipid thì không vượt nổi qua màng Ví dụ : uống dầu parapin nhuận tràng chỉ nằm ở ống tiêu hoá. 2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng : Thay đổi nhỏ trong cấu trúc có thể ảnh hưởng tới hoạt tính của thuốc. Trong cấu trúc của thuốc có những nhóm qui định tác dụng . Ví dụ : Thuốc chống sốt rét nhóm 4. aminoquinolein (như cloroquinin ) co chuỗi thắng gắn vào vị trí 4 của nhân trong hồng cầu. Chuyển chuỗi thẳng đó sang vị trí 8 của nhân quinalein, được nhóm 8 amino- quinolein, " ung " giao tử ở muỗi anophen... ( vẽ công thức ). 3. Dạng thuốc : Dạng thuốc, cách thức bào chế, điều kiện bảo quản đã ảnh hưởng sâu sắc tới hoạt tính sinh học của thuốc. - Độ tan nhỏ : thuốc càng mịn, càng dễ hấp thu. - Tá dược : không chỉ là chất " cho thêm " vào mà có khi ảnh hưởng đến sâu sa đến hiệu lực của thuốc chính. 4. Đặc điểm của người bệnh : 4.1 TUỔI : 4.1.1. Trẻ em không phải người lớn thu nhỏ lại. - Thuốc hấp thu qua đường trực tràng rất tốt ( dialepam qua đường trực tràng ngang vào tác dụng khi tiêm tĩnh mạch ). - Hàng rào thần kinh trung ương : tỷ lệ não / thể trọng ở trẻ sơ sinh cao hơn người lớn, thành phần myelin thấp tế bào thần kinh trung ương chưa liệt hoá . Lưu lượng máu não ở trẻ phát triển hơn người lớn vì lẽ đó thuốc vào thần kinh trung ương nhanh hơn, nhiều hơn người lớn tác dụng và độc tính tăng. - Chuyển hoá phản ứng oxy