Hiệu quả của mifepristone và misoprostol trong chấm dứt thai kỳ ≤ 49 ngày vô kinh tại Bệnh viện Đa khoa Trà Vinh

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 207 HIỆU QUẢ CỦA MIFEPRISTONE VÀ MISOPROSTOL TRONG CHẤM DỨT THAI KỲ ≤ 49 NGÀY VÔ KINH TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRÀ VINH Huỳnh Thị Như Anh*, Võ Minh Tuấn** TÓM TẮT Mở đầu & Mục tiêu: Hiệu quả của phương pháp phá thai nội khoa tới 7 tuần khi áp dụng thực tế tại Trà Vinh là thế nào? Tại sao trong cùng một phác đồ mà có nhóm thành công và một nhóm thì chưa thành công sau 4 giờ ngậm Misoprostol liều thứ nhất? Phương pháp: Trong thời gian nghiên cứu 01/09/2010 đến 30/04/2011, chúng tôi tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng ở phụ nữ muốn phá thai nội khoa ≤ 49 ngày vô kinh, đến điều trị tại Bệnh viện đa khoa Trà Vinh. Với số mẫu là 554 khách hàng. Kết quả: Tỉ lệ thành công chung của nghiên cứu là 97,7%. Tác dụng phụ bao gồm: buồn nôn 48,9%, nôn 23,5%, sốt 5,2%, tiêu chảy 17,7%. Tỷ lệ thành công sau 4 giờ ngậm MIS của nhóm có khoảng thời gian từ uống MIF đến ngậm MIS lần thứ nhất > 42 giờ sẽ tăng gấp 2 lần so với nhóm có khoảng thời gian ≤ 42 giờ với P< 0,05. Kết luận: Trà Vinh có thể áp dụng hiệu quả phác đồ phá thai nội khoa theo hướng dẫn Quốc gia 2009. Từ khóa: Phá thai nội khoa; Ngậm dưới lưỡi. ABSTRACT THE EFFICACY OF MIFEPRISTONE & MISOPROSTOL FOR TERMINATING THE UNDER - 49 DAYS TERMS Huynh Thi Nhu Anh, Vo Minh Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 207 - 212 Objectives: Determining the efficacy of mifepristone & misoprostol for terminating the under - 49 days terms in Tra Vinh. Finding the factors that related to the successful rate of medical abortion after 4 hours taking sublingual misoprostol. Methods: A clinical trial without control group was carried out from Sept 2010 to April 2011 among women who had unwanted pregnancy at less than 7 weeks of gestation and came to seek the health care from Tra Vinh General Hospital. There were 554 subjects for intervention arm. Result: In general, the complete abotion rate was 97.7%. The common side effects were: nausea 48.9%, vomit 23.5%, diarrhea 17.7% and fever 5.2%. The successful rate of medical abortion after 4 hours taking sublingual misoprostol was 2 times significant higher among group taking mifepristone more than 42 hours inadvandge comparing to group that taking those of less than 42 hour (P < 0.05). Conclusion: The regimen of medical abortion from The Vietnamese National Guidline’s Reproductive Health issues (2009) could be applied well in Tra Vinh. Keywords: Medical Abortion; Sublingual. *Bộ Môn Sản – Đại học Y Dược TP. HCM ** Bệnh viện Đa khoa Trà Vinh Tác giả liên lạc: PGS. Võ Minh Tuấn ĐT: 0909727199 Email: drvo_obgyn@yahoo.com.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Sức khỏe Sinh sản và Bà Mẹ - Trẻ em 208 ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ MỤC TIÊU Tổ chức y tế thế giới (WHO) cảnh báo, Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ nạo phá thai đứng hàng đầu của Châu Á và thế giới, trong đó tỷ lệ hút nạo thai không an toàn cũng là con số báo động. Trước đây, phương pháp phá thai thông dụng nhất là hút nạo thai, đây là một thủ thuật có thể gây cho bệnh nhân nhiều biến chứng nghiêm trọng như nhiễm khuẩn, thủng tử cung, thậm chí có thể ảnh hưởng đến tính mạng và các di chứng về sau như: viêm dính lòng tử cung, thai ngoài tử cung, vô sinh do tắc nghẽn ống dẫn trứng(1). Năm 2002, Bộ y tế đã chính thức đưa vào chuẩn quốc gia về chăm sóc sức khỏe ban đầu cho phép sử dụng thuốc Mifepristone và Misoprostol vào phác đồ PTNK áp dụng cho tuyến tỉnh và tuyến trung ương với tuổi thai ≤ 49 ngày trong cả nước (5). Riêng tỉnh Trà Vinh, Trung tâm chăm sóc sức khỏe sinh sản tỉnh đã thống kê trong 3 năm, tỷ lệ phá thai ngoài ý muốn đang tăng cao từ năm 2008 là 708.500, đến năm 2009 là 850.900 và năm 2010 là 1.090.900 trường hợp, hầu hết là phá thai ngoại khoa, trong đó tuổi thai từ 7 tuần trở xuống chiếm khoảng 93%. Từ các thống kê trên cho thấy tình hình nạo phá thai ở Trà Vinh ngày càng gia tăng đáng kể. Tuy có nhiều ưu điểm, đã và đang đưa vào hướng dẫn quốc gia về sức khỏe sinh sản năm 2009, nhưng hiện nay phá thai nội khoa vẫn chưa được áp dụng tại Trà Vinh. Câu hỏi nghiên cứu được đặt ra là: “Hiệu quả của phương pháp phá thai nội khoa khi áp dụng thực tế tại Trà Vinh là thế nào? Tại sao trong cùng một phác đồ mà có nhóm thành công và một nhóm thì chưa thành công sau 4 giờ ngậm Misoprostol liều thứ nhất?”. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu chính Xác định tỷ lệ thành công của phá thai nội khoa tại các thời điểm khác nhau cho tới 4 tuần, ở tuổi thai ≤ 49 ngày vô kinh bằng Mifepristone và Misoprostol tại khoa sản bệnh viện đa khoa Trà Vinh. Mục tiêu phụ Khảo sát những yếu tố liên quan đến tỷ lệ thành công và chưa thành công sau 4 giờ ngậm Misoprostol liều thứ nhất. Xác định thời gian ra thai, ra huyết trung bình với tỷ lệ biến chứng, tác dụng phụ phác đồ. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng. Đối tượng nghiên cứu Dân số mục tiêu Những phụ nữ có thai ≤ 49 ngày muốn phá thai nội khoa tại Trà Vinh. Dân số nghiên cứu Phụ nữ sống tại Trà Vinh có thai ≤ 49 ngày đến khám tại BVTV từ 01/09/2010 đến 30/04/2011, có chỉ định PTNK + đồng ý tham gia NC. Dân số chọn mẫu Lấy toàn bộ mẫu trong thời gian nghiên cứu, những bệnh nhân thoả điều kiện nhận mẫu và đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn mẫu Thai trong tử cung Tuổi thai ≤49 ngày Đồng ý tham gia nghiên cứu. Khách hàng có số điện thoại liên lạc thật. Nơi ở cách BVTV ≤60 phút Tiêu chuẩn loại trừ Thai ngưng tiến triển, thai trứng hoặc dọa sẩy thai. Nghi ngờ thai ngoài tử cung. Vết mổ trên thân tử cung. Dị ứng Mifepristone hoặc Misoprostol. Không thực hiện đủ các bước của phác đồ. Cỡ mẫu CT tìm một tỷ lệ trong quần thể Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 209     2 1 /2 2 1Z P P n d    Với: Z(1 - α/2) = 1,96; α = 0,05; d = 0,04 P- NC trước (8) Cỡ mẫu Kết quả sau 4 giờ 64,17% 353 Kết quả sau 2 giờ 94% 86 Kết quả sau 4 tuần 97% 44 Tổng cộng có 353 trường hợp cần nghiên cứu, tỷ lệ mất dấu và không tuân thủ điều trị ước tính khoảng 25 %, nên cỡ mẫu dự trù cần thiết cho nghiên cứu khoảng 465 trường hợp. Phác đồ sử dụng Dựa vào dược động học của thuốc, tham khảo các liều dùng và tác dụng phụ của các nghiên cứu, chúng tôi chọn thống nhất chọn phát đồ sau: Lần 1: Uống 200 mcg MIF Sau 36 - 48 giờ NDL 400 mcg MIS Sau 4 giờ nếu không ra thai ngậm tiếp 400 mcg MIS Thất bại nếu sau 2 tuần còn sót thai hay sau 4 tuần còn echo hỗn hợp kèm ra huyết. Thuốc được sử dụng có tên là Misoprostol dạng viên nén có hàm lượng 200µg do Công ty liên doanh TNHH Stada – Việt Nam cung cấp. Trong thời gian nghiên cứu chỉ sử dụng một loại thuốc duy nhất. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu Thời gian Thời gian nghiên cứu bắt đầu từ tháng 09/2010 đã kết thúc vào tháng 04/2011. Cỡ mẫu thu thập được là 554 trường hợp. Địa điểm Tại BV Đa khoa tỉnh Trà Vinh Phương pháp tiến hành Nhận bệnh đưa vào Tiền sử: kinh cuối, kinh áp chót, chu kỳ kinh hoặc các siêu âm có trước đó. Bệnh sử và thăm khám phụ khoa: xác định tình trạng bệnh lý đi kèm thai kỳ. Xác định tình trạng ra huyết và độ mở CTC khi nhập viện. Siêu âm màng âm đạo để hỗ trợ xác định tuổi thai và phát hiện các bệnh lý đi kèm nếu có. Các xét nghiệm cần thực hiện: TS, TC Thai phụ được tư vấn và ký cam đoan đồng thuận Sau khi đã thỏa được tiêu chuẩn chọn mẫu, bệnh nhân sẽ được tư vấn về chấm dứt thai kỳ ngưng tiến triển. Giới thiệu cả 2 phương pháp: về điều trị ngoại khoa, nội khoa trong chấm dứt thai kỳ, các ưu và khuyết điểm của cả hai phương pháp điều trị, các bước tiến hành thực hiện để bệnh nhân chọn lựa. Bệnh nhân được quyền chọn phương pháp chấm dứt thai. Nếu chọn phương pháp chấm dứt thai nội khoa, khi đối tượng đã đồng ý tham gia nghiên cứu thì phải ký bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu. Thực hiện phác đồ điều trị và theo dõi Các dấu hiệu cần theo dõi Theo dõi tình trạng sẩy thai: mức độ đau bụng, mức độ ra huyết âm đạo, các phần thai sẩy qua âm đạo. Theo dõi lượng máu mất: được so sánh với lượng máu trong kinh nguyệt bình thường thông qua băng vệ sinh thường dùng. Trường hợp ra huyết âm đạo nhiều ảnh hưởng đến dấu hiệu sinh tồn và huyết động học phải hút cầm máu, nếu cần thì truyền máu (tại khoa). Theo dõi tình trạng đau bụng: không đau, đau ít, đau vừa, đau nhiều. Được đánh giá qua tiêu chuẩn FPS - R. Theo dõi tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, sốt, tiêu chảy. Trong quá trình uống thuốc nếu : Sốt ≥ 38,50C hoặc đau bụng nhiều thì uống paracetamol 500 mg. Nôn nhiều thì tiêm bắp 10mg primperan. Trường hợp các tác dụng phụ nhiều làm khách hàng quá lo lắng có thể gọi cho bác sĩ bất Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Sức khỏe Sinh sản và Bà Mẹ - Trẻ em 210 cứ lúc nào hoặc vào ngay bệnh viện khi cần thiết. Nghiên cứu của chúng tôi dựa theo hướng dẫn quốc gia 2009, nhưng số lần siêu âm kiểm tra nhiều hơn, vì đây là nghiên cứu PTNK đầu tiên thực hiện tại tỉnh Trà Vinh, do chúng tôi chưa có kinh nghiệm nên phải theo dõi sát hơn. Số lần khám được ghi rõ trong bảng đồng thuận nghiên cứu. Tư vấn về các dấu hiệu bệnh nhân cần biết để báo động với nhân viên y tế trong thời gian thực hiện nghiên cứu trực tiếp với nhân viên tại bệnh viện khi điều trị nội trú và ngoại trú thông qua cấp phiếu theo dõi tại nhà, điện thoại liên hệ giữa nhóm nghiên cứu và bệnh nhân cho những bệnh được theo dõi khi xuất viện: Ra huyết ướt đẫm 2 băng vệ sinh trong vòng một giờ, rất nhiều so với kinh. Đau bụng nhiều không bớt sau khi dùng thuốc giảm đau. Sốt 38,5˚C kéo dài trên 6 giờ, có dịch âm đạo hôi hoặc dịch mủ. Tiêu chuẩn thành công, tiêu chuẩn thất bại, thời gian đánh giá nghiên cứu Tiêu chuẩn thành công Thai sẩy trọn hoàn toàn, kết thúc nghiên cứu không có can thiệp thủ thuật ngoại khoa. Tiêu chuẩn thất bại. Ra huyết nhiều ảnh hưởng đến tổng trạng và huyết động học. Sau 2 tuần: sót thai hoặc echo hỗn hợp + đau bụng. Sau 4 tuần: echo hỗn hợp. Do khách hàng yêu cầu hút thai. KẾT QUẢ & BÀN LUẬN Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Cỡ mẫu ban đầu dự tính 465 trường hợp, trong thời gian nghiên cứu thu thập được 554 trường hợp có đủ tiêu chuẩn chọn mẫu và đồng ý tham gia. Do có sự hỗ trợ của Sở Y Tế, tất cả trường hợp phá thai dưới 7 tuần được các huyện gởi về bệnh viện tỉnh. Nghiên cứu của chúng tôi không có trường hợp nào mất dấu. Bảng 1: Đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu Đặc điểm Tổng Tỷ lệ% Nhóm tuổi ≤ 20 tuổi 28 5,1 21 - 30 tuổi 308 55,6 31 - 40 tuổi 175 31,6 > 40 tuổi 43 7,8 Nghề nghiệp Nội trợ 188 33,9 CNV 130 23,5 Buôn bán 122 22,0 Nông dân 59 10,6 Khác 55 9,9 Trình độ học vấn Mù chữ - Cấp 1 92 16,6 Cấp 2 199 35,9 Cấp 3 157 28,4 CĐ - ĐH 106 19,1 Địa chỉ Trung tâm TP 183 33,0 Thị trấn 154 27,8 Vùng sâu 217 39,2 Tôn giáo Phật 330 59,6 Công giáo 38 6,8 Không tôn giáo 186 33,6 Dân tộc Kinh 492 88,8 Khmer 62 11,2 Nhận xét: Tuổi của khách hàng trung bình là 29,70. Nhiều nhất là từ 21 - 30 tuổi với tỷ lệ 55,6%, nhóm < 20 tuổi có 18 trường hợp chiếm 5,1%, nhóm > 40 tuổi 43 trường hợp chiếm 7,8%. Tuổi thấp nhất là 18 có 6 trường hợp chiếm tỷ lệ 1,1% và cao nhất là 50 tuổi chiếm 0,4%. Bảng 2: Đánh giá các yếu tố chung của nghiên cứu. Yếu tố Số lượng % Đánh giá hiệu quả Thành công 541 97,7 Thất bại 13 2,3 ≤ 4 giờ 299 54,0 4 - ≤ 48 giờ 217 39,2 ≥ 48 giờ 12 2,2 Liều sử dụng Liều 1 509 91,9 Liều 2 45 8,1 Mức độ đau bụng Không đau 72 13,0 Ít 88 15,9 Vừa 241 43,5 Nhiều 153 27,6 Mức độ ra huyết Ít 5 0,9 Vừa 16 2,9 Tác dụng phụ Buồn nôn, nôn 401 72,4 Sốt 29 5,2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 211 Yếu tố Số lượng % Tiêu chảy 98 17,7 BÀN LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi dựa theo kết quả siêu âm để đánh giá tỷ lệ thành công hay chưa thành công: Thành công trước khi ngậm MIS, chiếm tỷ lệ 3,2%. Sau ngậm MIS 4 giờ thành công 300 trường hợp, chiếm 54,2%. Sau 2 tuần tỷ lệ thành công tăng lên 97,1%. Sau 4 tuần tỷ lệ thành công đạt 97,7% (541/554 trường hợp). Nhóm ra huyết ít hơn kinh bình thường của chúng tôi 0,9%, thấp hơn của Hoàng Thị Thu Ngân 4,17%(2) và Nguyễn Kim Hoa là 13,4%(6). Thời gian ra huyết kéo dài từ 7- 14 ngày là nhiều nhất chiếm 49,6%, nhóm < 7 ngày 37,5%, từ 14 - 21 ngày chiếm 11,9% và nhóm tỷ lệ thấp nhất là kéo dài > 21 ngày. Mức độ đau bụng vừa của nhóm nghiên cứu chúng tôi 43,5%, thấp hơn của Nguyễn Kim Hoa có tỷ lệ đau bụng vừa 67,2%, nhưng cao hơn của Lê Thị Giáng Châu 25,9%. Nhóm không đau bụng của chúng tôi chiếm 13%, thấp hơn Hoàng Thị Thu Ngân có tỷ lệ không đau bụng là 41,67% và của Lê Thị Giáng Châu là 31,8%. Bảng 3: Thời gian ra thai trung bình của phác đồ sử dụng thuốc Misoprostol Tối thiểu Tối đa Trung bình Thời gian ra thai sau khi uống MIF 15 giờ 98 giờ 50,35±11,43 giờ. Bàn luận: Theo Nguyễn Thị Ba (2009) có tỷ lệ ra thai sau 24 giờ là 90,2% và thời gian ra thai trung bình sau uống MIF là 27,67 ± 3,8 giờ, thời gian này ngắn hơn nghiên cứu của chúng tôi, mặc dù cùng 1 phác đồ nhưng NC của N.B.Tuyết có cỡ mẫu 153 trường hợp nhỏ hơn chúng tôi nên có thể đây là nguyên nhân gây nên sự chênh lệch về kết quả(4). Nghiên cứu của Tang OS(9), thực hiện trên 100 thai phụ có tuổi thai dưới 49 ngày vô kinh và cũng dùng MIS ngậm dưới lưỡi, có thời gian tống xuất thai trung bình là 5,6  4,54 giờ, khác biệt nhiều so với NC của chúng tôi, có thể do mẫu nghiên cứu quá nhỏ làm ảnh hưởng đến sự chênh lệch của kết quả nghiên cứu. Bảng 4: Yếu tố liên quan giữa khoảng thời gian từ khi uống MIF tới ngậm MIS với tỷ lệ thành công sau 4 giờ. Thời gian Chưa thành công Thành công OR 95% CI P ≤ 42 giờ 103 (57,9%) 75 (42,1%) Ref > 42 giờ 151 (40,2%) 225 (59,8%) 0,49 0,34- 0,72 0,01 Tổng 254 (45,8%) 300 (54,2%) () Logistic Regression Theo kết quả phân tích trên, những người phá thai nội khoa sau 4 giờ ngậm MIS, có khoảng thời gian từ uống MIF đến ngậm MIS > 42 giờ, có tỷ lệ thành công gấp 2 lần (1/0,49) so với những người có khoảng thời gian từ uống MIF đến ngậm MIS ≤ 42 giờ khác biệt này có ý nghĩa thống kê, với P < 0,05. Bảng 5: So sánh tỷ lệ thành công sau 4 giờ ngậm Misoprostol Tác giả Liều MIS Đường sử dụng Tỷ lệ thành công Peyron.R và cs (1993) 400g Uống 60,9% Nguyễn Bạch Tuyết 2006) 400g Uống 70,70% Nguyễn Kim Hoa (2008) 400g NDL 75,3% HoàngThị Thu Ngân(2009) 400g NDL 4,17% Lê Thị Giáng Châu (2010) 400g Uống 60,9% NC chúng tôi 400g NDL 54,2% Tỷ lệ thành công của chúng tôi thấp hơn các nghiên cứu khác có thể do định nghĩa tiêu chuẩn thành công khác nhau như: kết quả chúng tôi dựa theo kết quả siêu âm, trong khi các nghiên cứu khác tính theo giờ sẩy thai qua quan sát, nên bỏ qua các trường hợp sẩy thai nhưng siêu âm cón khối echo hỗn hợp chúng tôi xếp vào nhóm chưa thành công. KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ Tỷ lệ thành công: Sau uống MIF: 3,2% Sau MIS 4 giờ: 54,2% Sau MIS 2 tuần: 97,1% Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Sức khỏe Sinh sản và Bà Mẹ - Trẻ em 212 Sau MIS 4 tuần: 97,7% Thời gian ra thai từ khi uống MIF Thời gian ra thai kể từ khi uống Mifepristone của nghiên cứu chúng tôi ngắn nhất là 15 giờ, dài nhất là 98 giờ và thời gian trung bình là 50,35 ± 11,43 giờ. Thời gian ra huyết của nghiên cứu Thời gian ra huyết trung bình của nhóm là 9,55± 4,03 ngày, ra huyết kéo dài nhất là 30 ngày và tối thiểu là 3 ngày. Tác dụng phụ Buồn nôn 48,9%, nôn 23,5%, sốt 5,2%, tiêu chảy 17,7%. Khảo sát sau 4 giờ ngậm MIS Theo kết quả nghiên cứu, tỷ lệ thành công của nhóm có khoảng thời gian từ uống MIF đến ngậm MIS lần thứ nhất > 42 giờ sẽ tăng gấp 2 lần so với nhóm có khoảng thời gian ≤ 42 giờ. Sự khác biệt này được kiểm định có ý nghĩa thống kê, với P< 0,05. Tỷ lệ thất bại 2,3%. Trong đó băng huyết 1 trường hợp, echo hỗn hợp 4 trường hợp và sót thai 8 trường hợp. Kiến nghị Tiếp tục được đánh giá và áp dụng về hiệu quả phá thai nội khoa với Mifepristone và Misoprostol ở tuổi thai lớn hơn đến 56 ngày. Nghiên cứu thêm hiệu quả của các đường dùng Misoprostol trong phá thai nội khoa tại Trà Vinh. Có thể nghiên cứu thêm về sự hài lòng của khách hàng trong phá thai nội khoa so sánh với phương pháp phá thai ngoại khoa. TÀI LIỆU THAM KHẢO. 1. Aronsson A, Fiala C et al (2007). “ Pharmacokinetic profiles up to 12h after administration of vaginal, sublingual and slow- release oral misoprostol”, Human Reproduction Vol.22, No.7 pp. 1912-1918,. 2. Hoàng Thị Thu Ngân (2009). “Khảo sát hiệu quả của phá thai nội khoa cho thai kỳ dưới 49 ngày vô kinh tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương”. Luận văn thạc sĩ y học. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Trang 37- 51. 3. Lê Thị Thanh Nguyên, Nguyễn Thị Kim Huê và cộng sự (2005). “Đánh giá hiệu quả sử dụng Misoprostol trong điều trị thai ngừng tiến triển”, thực hiện tại Bệnh Viện Đa Khoa Tỉnh Bình Dương. 4. Nguyễn Thị Ba (2009). “Hiệu quả của Misoprostol trong chấm dứt thai ngừng tiến triển ≤ 12 tuần tại khoa sản Bệnh viện đa khoa Sa Đéc, Tỉnh Đồng Tháp”, Luận án tốt nghiệp chuyên khoa 2, Trường Đại học Y Dược TP.HCM,. 5. Nguyễn Thị Như Ngọc, Trần Thiện Vĩnh Quân (2004). Misoprostol trong điều trị thai lưu, Tạp chí sản phụ khoa số 1, chuyên đề Sản Phụ khoa; tr: 73 – 77,. 6. Nguyễn Kim Hoa (2008), “Hiệu quả của thuốc Misoprostol uống hoặc ngậm dưới lưỡi sau khi uống Mifepristone trong chấm dứt thai kỳ dưới 49 ngày vô kinh”, Luận án chuyên khoa II. Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Tr 43- 56. 7. Phạm Thị Ngọc Thủy và cộng sự (2007). “Hiệu quả Misoprostol trong đình chỉ thai lưu ở tam cá nguyệt thứ nhất”, thực hiện tại Trung Tâm Chăm Sóc Sức Khỏe Sinh Sản Bình Dương,. 8. Sifakis S, Angelakis E, Vardaki E, Fragouli Y, Koutamtakis E (2005). High-dose misoprostol used in outpatient management of first trimester spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet, 272:183-6. 9. Tang OS, Lau WNT, Ng EHY, Lee SWH, Ho PC (2003). A prospective randomized study to compare the use of repeated doses of vaginal with sublingual misoprostol in the management of first silent miscarriages. Hum Reprod, 18: 176-81.